第十七章 作用于5-羟色胺能神经系统药物

5-HT3受体拮抗剂分子结构特点
• 一个芳香母核，取代苯环，苯并杂环，如吲哚 等，这种结构与5-羟色胺有相似性；
• 一个羰基官能团连接链，如酯、酰胺基或酮， 该部分结构以环或通过氢键形成环状构象活性 较高；
• 再连一个含碱性氮原子的侧链，具有离子化作 用，如脂肪或芳香族的含氮杂环。
本章要求
• 5-羟色胺的合成及代谢途径 • 5-羟色胺受体激动剂的类型 • 5-HT1 和5-HT4受体激动剂的结构及作用 • 5-羟色胺重摄取抑制剂抗抑郁作用及代表药物
膜去极化。
放。
激活时 抑制神经递质释 平滑肌收缩，促进 使交感末梢去极化，引起NE 神经递质释
的生理 放，介导血管扩 肠道蠕动，血小板 释放，导致心跳加快；副交感 放，促进肠
效应 张，降低血压、 聚集，体温升高、神未梢去极化，引起ACh释放， 道蠕动、平
降低体温、降低 经元兴奋、各种神经使膀胱收缩等；参与痛觉反应 滑肌松弛等。
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第三节 抗5-羟色胺药物
• 5-羟色胺引起的中枢及外周神经性疾病和血管 性疾病。
• 药物浓度和作用部位的不同，既可是激动剂， 也可是拮抗剂。
一、5-HT2受体拮抗剂
• 5-HT2受体激动可引起平滑肌收缩，血小板 聚集和神经元兴奋，还能使体内其他收缩 平滑肌物质释放增多，作用增强。
• 中枢系统一些神经通路的5-HT2A受体激动 可使多巴胺释放增加，诱发幻觉等精神分 裂症样症状。
第十七章 作用于5-羟色胺能 神经系统的药物
5-羟色胺能神经系统的药物
• 第一节 生理生化特征 • 第二节 拟5-羟色胺药物 • 第三节 抗5-羟色胺药物
5-羟色胺能神经系统的药物
• 亚型最多 • 药物治疗疾病的范围广泛，包括中枢神经
系统、心血管系统和消化系统等。 • 专一性不高，副作用多，应用受到限制。
氟西汀、帕罗西汀、舍曲林等药物的结构 • 5-HT3拮抗剂的结构特点，昂丹司琼的结构
抗抑郁药
• 去甲肾上腺素重摄取抑制剂 • 丙咪嗪
• 5-HT重摄取抑制剂 • 氟西汀
• 单胺氧化酶抑制剂 • 异烟肼
抗精神病药
• 多巴胺受体阻断剂 • 吩噻嗪类：氯丙嗪，氟奋乃静 • 硫杂蒽类：氯普噻吨 • 二苯二氮卓类：氯氮平，奥氮平 • 丁酰苯类：氟哌啶醇 • 取代苯甲酰胺类：舒必利
食欲。
递质释放。
和呕吐反应。
一、5-羟色胺能神经递质的生物合成
HO
COOH
L-色氨酸羟化酶
NH2 N H
COOH
NH2 N H
L-氨基酸脱羧酶
L-色氨酸
5-羟基色氨酸
HO NH2
N H
5-羟色氨
二、5-羟色胺能神经递质的重摄取 和代谢
H3CO N H
HO NH2
吲哚氧位甲基转移酶
HO NH2
单胺氧化酶
可导致精神失常。当功能亢进时，表现为狂躁症； 功能低下时，表现为抑郁症。
• 5-羟色胺重摄取抑制剂——抗抑郁药
四、5-羟色胺重摄取抑制剂
F3C
O CH CH2CH2NHR
R ＝ CH3 氟西汀 Fluoxetine R ＝ H 去甲氟西汀 Demethyl fluoxetine
X
C (CH2)4OCH3
5-HT3受体拮抗剂分子结构特点
吲哚N上有甲基取代亲 脂性增强，与受体亲 和力增强
NH起连接作用，可以被O-，-CH2-取代
碱性中心为氮原子，多 为叔胺，可质子化形成 阳离子 与受体结合
A环为芳环，是活 性必需的，与受体 疏水区结合
B A
羰基与芳环共平面
C
C环可以是托品、咪唑 等含氮杂环
B环不是结合所必需，起空 间分割作用，可以是吡咯、 咪唑或吡唑
止吐及促胃动力药物
• 5-HT3受体抑制剂（止吐） • 昂丹司琼 • D2受体拮抗剂（促胃动力） • 甲氧氯普胺，多潘立酮 • 5-HT4受体激动剂（促胃动力） • 西沙必利
• 5-HT1A激动剂作用于突触前端上的5-HT1A，会抑制5羟色胺的生物合成和释放，作用于突触后膜上的5HT1A则会抑制海马锥体神经元的超极化，促进5-羟色 胺合成和释放。
• 位于突触前端的受体要比后膜上的受体敏感，因此低 剂量药物会优先与突触前端的受体结合，剂量增大或 持续给药则使突触前端的受体脱敏而与后膜上的受体 结合。
• 胃肠道中的5-HT4受体能介导其他神经递质的释放，是 影响肠道运动、分泌和调节肠道敏感性的重要受体。
• 5-HT4受体激动剂作用于胃肠道胆碱能中间神经元及肠 肌间神经丛的5-HT4受体，增加乙酰胆碱的释放，从而 诱导或加强了生理运动，可增强食道、胃、十二指肠 以及小肠的协调运动，促进消化系统的排空。
三、5-HT4受体激动剂
F
O
N
O
Cl
N
H
O
H2N
O
CH3
CH3
西沙必利
止吐作用弱，较强的胃 动力作用； 可致心律失常 1998年我国上市
O
Cl
N
N
HO
H2N
O
CH3
莫沙必利
无心律失常作用；
刺激胃肠道产生促动力
作用；
F
副作用小，耐受性好
四、5-羟色胺重摄取抑制剂
• 5-羟色胺及去甲肾上腺素类的神经介质的重摄取 • 当缺乏正常的5-羟色胺和去甲肾上腺素的含量时，
5-HT4
中枢，胃肠道、血管、中枢及外周神经系统，肠道的 中枢及外周
气管等平滑肌，血小 外在感觉神经元。
神经系统。
板。
激活时 抑制腺苷酸环化 激活磷脂酶，引起肌Na+通道开放，膜快速去极化。激活腺苷酸
的生化 酶，Ca2+通道关 醇磷酸酯代谢、引起
环化酶，
效应 闭。
K+、Ca2+通道开放，
Ca2+通道开
二、5-HT3受体拮抗剂
• 嗜铬细胞制造和储存5-羟色胺，在肠腔刺激的 作用下分泌5-羟色胺，激活肠反射通路，并刺 激外在感觉神经向大脑传递信息。
• 5-HT3受体除调节中枢和外周性呕吐反射外， 也参与内脏敏感性的调节，激活可促使副交感 神经末梢释放Ach增多, 从而增强胃肠道动力和 体液分泌并产生痛觉。
第一节 生理生化特征
• 中枢和外周神经的5-羟色胺分属两个功能不同 的独立系统
• 外周5-羟色胺能神经系统调控胃肠道、血管平 滑肌收缩，血小板聚集等
• 中枢5-羟色胺能神经系统可能参与认知和情感、 体温调节、痛觉和睡眠等生理功能的调节
5-羟色胺能受体分类
分布
5-HT1 中枢神经元。
5-HT2
5-HT3
NOCH2CH2NH2
X = Cl 氯伏沙明 Clovoxamine X = CF3 氟伏沙明 Fluvoxamine
作用与机制
• 选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI）
– 提高5-羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善 病人的情绪
• 用于抗抑郁，选择性强 • 与三环类抗抑郁药相比
– 疗效相当 – 较少抗M受体的副作用和较少心脏毒性
N
N
H
H
乙酰化酶
乙酰化酶
H3CO
O HO
NHCCH3
吲哚氧位甲基转移酶
N H
N H
褪黑色素
O NHCCH3
CHO 醛脱氢酶
HO N H
COOH
第二节 拟5-羟色胺药物
• 一、5-HT1A受体激动剂 • 二、5-HT1B/1D受体激动剂 • 三、5-HT4受体激动剂 • 四、5-羟色胺重摄取抑制剂
一、5-HT1A受体激动剂
二、5-HT1B/1D受体wk.baidu.com动剂
• 5-HT1B/1D受体激动剂是治疗偏头痛的有效药
物，作用于大脑血管壁神经突触后膜的5-HT1B 受体，引起血管收缩，同时激动神经末梢突触 前的5-HT1D受体，抑制神经肽释放及血浆蛋白 外渗，从而抑制神经炎。
二、5-HT1B/1D受体激动剂
三、5-HT4受体激动剂