重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗

重度脓毒症和脓毒症休克 抗生素治疗的PK/PD
第二炮兵总医院呼吸及重症医学科 张睢扬
目录
重度脓毒症和脓毒症休克的概念 抗生素理化性质、PK和P影
响 抗生素的最初优化剂量和最佳维持剂量的选择 执行经验型抗生素治疗的最佳时间 经验型抗生素治疗的选择
重要器官目标靶点出现抗生素的亚治疗浓度：在重要器官感染
的开始阶段期间，重要器官的低灌注使抗生素的释放减少，目标位点出 现抗生素的亚治疗浓度（例如，呼吸道感染）
药物的CL增加，T1/2明显减少：在器官功能未衰竭的情况下，肾
动脉扩张，肾血流量增加，水溶性抗生素的分泌和排除明显增加，脂溶 性抗生素中等量的分泌和排除增加，药物的T1/2明显减少；
重度脓毒症和脓毒症休克的病理生理
1、组织低灌注 2、器官功能不全
组织低灌注
脓毒性休克(暖休克)的第一阶段 重要器官发生低灌注：动脉血管扩张，末梢动脉的阻力降低，心输
出量正常或反射性增加，重要器官发生低灌注（如，脑或肺），而由于 末梢动脉的扩张和增加了心脏做功，末梢组织和非重要器官仍然接受较 高的血流量；
诊断不需要阳性的血培养结果
全身炎症反应综合症(SIRS):
体温> 38 ℃或< 36 ℃; 心率> 90 次/min ; 呼吸频率> 20 次/ min 或PaCO2 < 32 mm Hg 或机械通气; 白细胞计数> 12 ×109 / L 或< 4 ×109 / L ,或不成熟
白细胞> 10%。
脂溶性抗生素
能够通过脂质细胞膜，分布细胞内和进入脂肪组织 脂溶性抗生素Vd依赖于脂肪组织的量，脂肪组织的量通常与总体重成比
例
Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 – 1220 Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324
抗生素PD显著改变的原因
休克使血液动力学发生改变-Vd的变化 肝脏和肾脏发生功能障碍的频率增加 较高的未被认识到的免疫功能失调的流行病学 有MDR病原菌感染的倾向 如果快速开始有效的抗生素治疗失败，副作用的发生频率又
显著增加
Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 – 1220 Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324
药物动力学的相关参数
Cmax：单一剂量后达到的峰浓度（peak concentration achieved after a single dose ，Cmax)
Vd：液体的表观容积（Vd: the apparent volume of fluid），含有给 予的全部药物剂量，如在血浆中相同浓度的全部药物剂量
抗生素按照理化溶解特性分类及特性
PK 和 PD 的概念
药代动力学（Pharmacokinetics ，PK) 是指机体对药物的 作用.包括吸收、分布、代谢和排泄
药效学（Pharmacodynamics ，PD) 描述药物对机体的生化 和生理作用及其作用机制.即药物对机体的作用（或抗生素 对细菌）
低白蛋白血症对药物PK/PD的影响：低白蛋白血症，与蛋白结合
的药物减少，血浆中游离抗生素增加，抗生素的分泌和排除增加
脓毒性休克的第二阶段：
药物释放到末梢组织的量减少：心输出量减少和BP的降低，末梢
组织的血流量减少，发生低灌注；血流量改变减少了药物释放到末梢组 织的量；
末梢靶位点药物浓度降低：复苏引起的液体改变、血管渗透性增
Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 – 1220 Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324
Therapeutic drug monitoring of betalactams in critically ill patients: proof of concept
多器官功能障碍
重度脓毒症和脓毒症休克的概念
脓毒症定义：脓毒症是病原体与宿主免疫系统、炎症反应、 凝血反应之间相互作用，造成机体器官功能损害的复杂临床 综合症。
Sepsis =感染+SIRS Severe sepsis=Sepsis+急性器官功能不全 Septic shock=Severe sepsis+液体复苏难以纠正的低血压 MODS=超过一个器官的机能障碍
严重肝功能不全，使用RRT和吸附柱对水溶性抗生素的清除
增加。
Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 – 1220 Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324
重度脓毒症和脓毒症休克 对药物PK和PD的影响
ICU患者脓毒症时不同β-内酰胺抗生素 Vd的不均一性变化
空心圈：健康自愿者的Vd；实心方块：57项研究的Vd平均值；实线：57 项研究Vd的平均值分布范围。
Joao Goncalves-Pereira ,et al.Critical Care 2011, 15:R206
重度脓毒症和脓毒症休克对抗生素PK的影响
肝功能不全
感染相关的胆汁阻塞和肝细胞损害为常见原因，与细菌毒素 反应和自身毒素的损害有关；次为器官的低灌注、溶血或肝 毒性药物的使用；
评估肝功能不全的程度：黄疸、肝酶、胆红素、血氨和肝合 成的白蛋白和a 1酸糖蛋白减少；
损伤新陈代谢，肝脏代谢的脂溶性抗生素清除降低；白蛋白 减低影响高度蛋白结合抗生素的 PK，导致Vd增大；
加使毛细血管渗漏和水肿，增加了血浆和溶质（例如，亲水性抗生素） 运转到血管外细胞外液，但由于稀释的影响，靶位点得药物浓度明显减 少；
末梢靶组织出现抗生素的亚治疗浓度：末梢组织经常是感染的
源头，低灌注导致感染部位不能够达到有效的抗生素治疗浓度，严重影 响抗感染疗效。
肾功能不全
一些因子能够促进危重症患者的急性肾损伤 （acute kidney injury ，AKI）：AKI的早期识别和肾功能的正确评估对于
引言
重度脓毒症和脓毒症休克患者抗生素治疗的PK/PD是一个特 别受关注的问题
重度脓毒症和脓毒症休克各种病理生理的状态可能已经改变 了药物的PK运行状况.
重要的是为调控目的规定药物剂量的药代学研究来自于健康 志愿者
ICU患者和临床稳定患者间在一些抗生素的剂量使用上可能 也会出现显著性的不同
Sepsis Syndrome
对抗生素PK/PD的影响因素
抗生素的肾清除率增加： 烧伤 高的血液动力学 使用了血液动力学活性的药物 药物滥用
Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 – 1220 Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324
CL：清除（clearance ，CL)，药物通过代谢和分泌从机体中不可逆丧 失的定量
Ct：靶目标浓度 清除半衰期（elimination half-life）：血浆浓度降低到一半的时间 蛋白结合（protein binding）：药物结合到血浆蛋白的部分 AUC 0-24： 24小时曲线下面积（AUC 0-24 ）：0-24小时在浓度曲线
Insufficient β-lactam concentrations in the early phase of severe sepsis and
septic shock
β内酰胺类抗生素在严重脓毒症和 感染性休克早期有效浓度不足
Taccone et al. Critical Care 2010, 14:R126
右图：ICU患者中呈现PK的改变，可能改变了抗生素中细菌的暴露； 中图：普遍出现抗生素的Vd增大和较低的抗生素浓度； 左图：Cl的增加同AUC, T1/2 和 T>MIC的减少相联系。
Joao Goncalves-Pereira,et al. Critical Care 2011, 15:R206
β-内酰胺抗生素在治疗重症患者时的药物 浓度检测：概念的证明
Roberts JA ,et al. Int J Antimicrob Agents . 2010 ; 36: 332 - 339
Therapeutic drug monitoring of beta-lactams in critically ill patients: proof of concept
在脓毒症的开始阶段，Vd和CL通常增加，抗生素剂量必须 调整
通过对危重患者，包括MODS的b –lactam抗生素的治疗监 控(TDM)发现：
在治疗的开始阶段，70%的患者没有达到适当的抗生素治疗 浓度， 50.4%的患者需要增加剂量， 23.7%需要减少
Roberts JA ,et al. Int J Antimicrob Agents . 2010 ; 36: 332 - 339
Bacteremia (fungemia)
菌血症
Severe sepsis 严重脓毒症
Systemic inflammatory response Syndrome(SIRS) 系统性炎症反应综合征
Sepsis 脓毒症
Septic shock 脓毒性休克
Multiple organ dysfunction syndrome（MODS）
β内酰胺类抗生素在严重脓毒症和感染性休克早期有效浓度不足
β内酰胺类药物推荐剂量在ICU严重感染人群 是否足量？
ICU重症感染人群(严重脓毒症和感染性休克)体内状态与普通患 者不同，可能造成抗生素药代动力学的变化