现代药学学科发展浙江大学

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第七讲 现代药学学科的发展 第二节 药理学
二、药理学发展成就之一
—— 受体（receptor）研究
• 100年前设想：药物是与体内细胞上的“受体”相结合 发挥作用。受体的存在一再得到证实。
• 受体学说成为20世纪药理学的核心理论 • 受体种类的发现、受体与细胞之间的效应和传递、 • 受体与疾病之间的关系、受体激动剂和拮抗剂的研究
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第七讲 现代药学学科的发展 第一节 药物化学
三、研究思路的发展过程 —— 随机筛选
原理： • 发现一个有希望的化合物（先导化合物） • 结构改造，合成出一系列衍生物 • 研究化学分子与机体的相互作用，寻找作用受体
，最后发现若干个可供临床试验的化合物。 局限 • 如抗肿瘤药物，共筛选了80万个化合物，仅有40
• 主要任务 • 发现、设计和鉴定新药，确定药物的化学结构， • 研究药物化学结构与理化性质的关系， • 研究药物的化学合成原理、合成路线和生产工艺， • 研究药物的化学结构与生物活性之间的关系
—来自百度文库构效关系（structure-acitivity relaction, SAR ）
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第七讲 现代药学学科的发展 第二节 药理学
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第七讲 现代药学学科的发展 第二节 药理学
• 一、药理学（pharmacology）定义
•
—— 研究药物与机体相互作用规律和原理
• 药理学的任务
•
阐明药物对机体的作用以及防治疾病作用机制
•
阐明药物与受体，包括酶、核酸等的相互作用
个用于临床。其命中率为二万分之一。
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第七讲 现代药学学科的发展 第一节 药物化学
三、研究思路的发展过程 —— 定向/合理分子药物设计
原理： • 分子生物学、医学、遗传学及酶学等生命科学和
医学的研究，揭示出酶、受体、离子通道、核酸 、遗传物质等功能物质的结构和作用原理。 • 参照内源性配体或天然底物的结构特征来定向设 计分子结构，从而发现选择性作用于以上这些“ 靶”位的新药。 优势——大大减少了盲目性，命中率非常高。
1965年 • 发现心绞痛发作与心脏的-肾上腺素活性过
高相关，合成出与异丙肾上腺素结构类似的 衍生物——普萘洛尔，准确地找到了一类肾上腺素阻滞剂新药。目前全世界研制的该 类阻滞剂多达30余种。
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第七讲 现代药学学科的发展 第一节 药物化学
• 1975年 • 研制成功H2-受体拮抗剂 • 西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁 • 几代抗胃溃疡新药的发展
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第七讲 现代药学学科的发展 第二节 药理学
• 受体作用机理
•
少数激素类受体在细胞浆内
•
大多数受体嵌在细胞膜上
• 它可以识别能与之结合的底物，一旦与底物结合 后，就会启动细胞功能性的变化，如开启细胞膜
•
——全合成方法和半合成方法
• 全合成方法是指已知药物化学结构，利用小分子物质， 在各种物理化学条件下，一步一步将药物“拼装”而成 。
• 20世纪大部分人工合成的药物均用全合成的方法制得
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第七讲 现代药学学科的发展 第一节 药物化学
• 1910～1928年
28种局麻药；
• 1935年以后的10年间 上百种磺胺药
•
研究药物在体内发挥药效、体内代谢的过程
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第七讲 现代药学学科的发展 第二节 药理学
• 药理学在研究开发新药中作用 ——
• 所有被研究的活性成分都需
•
药效试验、毒理试验
•
体内药动学试验
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第七讲 现代药学学科的发展 第二节 药理学
• 药理学研究的方法 • 在严格的控制条件下， • 在生物体的整体、器官、组织 • 细胞和分子水平上观察研究
第七讲 现代药学学科的发展 第一节 药物化学
研究目的 • 发现和创制新的、安全有效的药物 • 目前各世界大约有近2000种化学原料（活性
成份），制成几千种药物制剂供临床使用。
• 100多年艰苦努力的结果
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第七讲 现代药学学科的发展 第一节 药物化学
• 二、药物化学的合成方法发展
药物半合成方法取得的成就
• 甾体激素的合成 从植物中提取出皂甙元作为甾体母核，在此基础上用1～2 个简单的化学合成步骤就将其转化为激素
• 第二代、第三代抗生素的合成 羟氨苄青霉素、苯唑青霉素、头孢唑啉、头孢甘氨酸等药 物均为先发酵生产，得到母体结构再进行2~3步化学合成 等结构改造过程，得到目的化合物。
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第七讲 现代药学学科的发展 第一节 药物化学
实例 • 1953年生物化学研究发现核酸合成抑制剂 • —— 6-疏基嘌呤 • 从肿瘤的分裂代谢机理出发，发现一大批干扰
核酸DNA生物合成、阻止癌细胞分裂的药物： 甲氨喋呤、5-氟尿嘧啶等。
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第七讲 现代药学学科的发展 第一节 药物化学
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第七讲 现代药学学科的发展
第一节 第二节 第三节 第四节 第五节 第六节 第七节
药物化学 药理学 药剂学 药物分析学 天然药物化学、药用植物学与生药学 临床药学 药物经济学
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第七讲 现代药学学科的发展 第一节 药物化学
• 一、药物化学定义
• pharmaceutical chemistry/Medicinal chemistry 设计、合成药用活性成分的一门科学
• 1930年代 维生素B1、维生素A、甾体的母核 • 40年代～50年代
•
香木鳖碱、青霉素、利血平
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第七讲 现代药学学科的发展 第一节 药物化学
• 1965年美国著名化学家伍德沃德（ R.B.Woodward）
• 带领研究人员用11年时间， • 合成异常复杂的具有螯合结构的维生素B12 • 60年代 胰岛素实现了人工全合成
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第七讲 现代药学学科的发展 第一节 药物化学
• 全合成方法到达顶峰 • 尽管许多药物原料不需要合成生产 • 但表示——药物化学的成熟水平
“任意拼装一个已知化学结构的药物”
• 局限 生物大分子的立体结构难以合成
•
步骤多
方法复杂
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第七讲 现代药学学科的发展 第一节 药物化学