92187-分子生物学-第八章学习与记忆的分子机制-1

本世纪初，哥伦比亚大学心理系Thorndike发 现并研究了这一类型的联合型学习。在操 作条件反射中，动物学会将一个动作反应 与一个有意义的刺激（如食物或躲避伤害） 相联系。
联合型学习的意义
在条件反射中，动物学会了一种预示关系。 在操作条件反射中，动机起了很重要的作
用（只有饥饿的动物才会为了食物而按杠 杆），因此操作条件反射对于动物学会生 存具有非常重要的意义。
储存的部位：海马、内侧颞叶、间脑以及 它们之间 形成的神经网络。
Non-declarative memory
非陈述性记忆又称为反射性记忆，主要包 括感知觉和运动技巧、程序和规则的学习 信息的记忆。
可分为四种类型，即程序记忆、初始化效 应、联合型学习、非联合型学习。
1.程序性记忆（procedural memory）：日常生 活中不断学习一些技巧，形成一些固定的行为 习惯，如骑自行车等。
以后，只要该细胞集合中的部分神经元被激活，由于 神经元间的强有力的相互联系将使整个细胞集合全部 被激活，对刺激的回忆就被实现。
（三）Hebb的细胞集合学说：
（三） Hebb的细胞集合学说：
1.记忆印迹广泛分布于细胞集合的神经突触 联系中。
2.细胞集合可由那些参与感觉和感知的同一 群神经元组成。
3.Hebb提出突触传递改变理论：他设想在学习过 程中有关的突触发生了某种变化，导致突触连接 的增强和传递效能的提高；重复持续的活动可导 致神经细胞间连接的长时程变化，并可以固定下 来。
4.近年来认为，学习和记忆是突触发生形态和功 能改变的结果。
学习和记忆的分类
1.种族记忆（memory of species）： 长期进化过程中积累的信息构成出生时脑 所具有的基本构筑和连接，以及先天具有 的感觉和运动功能。
层的中枢与行为的关系。
（四）陈述性记忆的新皮层定位 1）猴的颞叶皮质与视觉分辨力关系实验观察：
（四）陈述性记忆的新皮层定位
1）猴的颞叶皮质与视觉分辨力实验： 实验结论： A. .猴子可以执行视觉分辨任务操作（分辨
猴的脸谱）。 B. 执行视觉分辨任务的中枢位于颞下回。 C.猴的颞下回既是高级的视觉中枢区，又
2.个体记忆（individual memory）： 在个体的生命过程中积累的信息的保存和 读出功能。
个体学习和记忆（individual memory and learning ）
非联合型学习 （Non-associative learning）
在刺激和反应之间不形成某种明确的联系形 式称为非联合型学习。包括习惯化和敏感化两类。
1.猴的颞叶皮质与视觉分辨力关系实验观察： 2.人类颞叶电刺激实验 3.人颞叶大面积切除病例的行为观察 （五）间脑和陈述性记忆 ：
（二）Lashley的大鼠迷宫实验
（二） Lashley的大鼠迷宫实验
1.损伤大脑皮质干扰了大鼠的学习能力。
2.大脑皮质的损毁破坏了大鼠对迷宫路线的记 忆能力。
3.损伤大脑皮质的面积越大，大鼠的学习和记 忆能力就越差。大脑的所有皮质区域对学习和 记忆都同样重要，这就是他的著名的同等能力 原理（principle of equipotentiality）。
LTD形成的机制： 平行纤维末梢释放谷氨酸，浦肯野氏细胞膜
上存在NMPA(使君子酸)受体失敏，使钠内流减 少，EPSP时程变短。
攀登纤维末梢释放谷氨酸，与此末梢形成的 突触后膜上具有的NMDA受体激活，钙离子内流， 浦肯野氏细胞内钙离子含量增高。
浦肯野氏细胞膜上存在谷氨酸代谢型G-磷脂 酶C偶联受体，磷脂酶C激活第二信使二脂酰甘油 酯（DAG），DAG活化蛋白激酶C。
B.颞叶与久远的长期记忆无关，与非陈述性记 忆的形成无关。
C.颞叶对记忆的形成，新近陈述性记忆的储存 非常重要。
D.短期记忆与长期记忆，非陈述性记忆和陈述 性记忆的解剖学结构、神经机制不同。
（五）间脑和陈述性记忆 ：
1.间脑中与记忆有关的结构： 丘脑前核、丘脑背内侧核、乳头体
2.人类间脑损伤病例研究：
陈述性记忆和非陈述性记忆 （declarative memory and non-
declarative memory ）
记忆
短期记忆
长期记忆
陈述性记忆
非陈述性记忆
联合型学习
联合型学习
非联合性学习
Declarative memory
陈述性记忆(Declarative memory)：是对事 实、事件以及他们之间的相互关系的记忆； 可以用语言来描述被记忆的内容，这种记 忆被称为陈述性记忆。如北京是中国的首 都。昨天我听了一个令人振奋的讲座等等。
3.Korsakoff综合症：
1.间脑中与记忆有关的结构：
2.人类间脑损伤病例研究：
1）基本情况：N.A. 男性， 21岁，被花剑刺伤 右侧鼻孔，并深入左脑，CT扫描发现左侧丘 脑背内侧核被损坏。
2）康复后，N.A.的认知能力正常，短时记忆 正常，但长期记忆力遭到破坏（严重的顺行 性遗忘和部分的逆行性遗忘）。
（三）Hebb的细胞集合学说：
有机体对刺激的反应是由被这一刺激激活的所有细胞 来实现的；
同时被激活的神经元称为细胞集合； 细胞集合内的神经元彼此交互联系；
刺激出现时，细胞集合内的神经元被激活并通过联系 相互应答；
这一刺激就以短时记忆被储存下来；
如果细胞集合内的神经元活动持续时间足够长，就会 使神经元之间的联系增强，对刺激的记忆就得以巩固， 记忆痕迹就会长期地被保存下来。
经典条件反射（classical conditioning）：19世纪 末, Pavlov将条件刺激（铃声）与非条件刺激（肉） 配对，经过多次配对后，狗学会了将铃声与肉给 予联系，当听到铃声时就分泌唾液，这种对条件 刺激的习得性反应称为条件反射。
操作条件反射
（Operant conditioning）:
学习和记忆的概念
学习： 是指人和动物获得关于外界信息
的过程。 记忆： 记忆是将获得的信息进行储存和
读出的过程。
关于学习和记忆的研究简史
1.巴甫洛夫的条件反射为学习和记忆的研究纳入 了实验神经科学的范畴。
2.Cajal认为学习过程可能产生持续性的神经细胞 间连接的形态学变化，这种变化可能是记忆的神 经基础。
通过磷酸化使AMPA受体的效能增高； 通过突触前修饰使Schaffer侧支的末梢释放更多递质。
LTP/LTD与记忆
1.英国爱丁堡大学心理学家Morris的水迷宫实验 （将NMDA受体拮抗剂注入海马，在海马处记录 不到LTP，同时小鼠记不住水迷宫中隐藏的平台 位置）。
2.海马和新皮质的突触可塑性
2.海马和新皮质的突触可塑性
2.海马和新皮质的突触可塑性
长时程增强（long-term potentiation, LTP）
在海马的脑片上给Schaffer侧支单个的脉冲刺 激，在CA1神经元上可记录到兴奋性突触后 电位；然后给Schaffer侧支强直刺激（50100个100HZ的电脉冲），在用单个脉冲刺 激时，引起的兴奋性突触后电位比强直刺 激前大的多。这种增强现象可持续数小时 或几天。这种增强的现象称为长时程增强 （long-term potentiation, LTP）.
第八章 学习与记忆的 分子基础
国际上曾把20世纪90年代的十年称为 “脑的十年”，现在又把21世纪开始的时代 称为脑科学时代。脑作为一个特别复杂的 超巨系统，正在吸引整个自然科学界越来 越大的关注。伴随着脑科学以空前的广度 和深度发展的趋势，新思想、新概念、新 技术不断引入本学科的研究中，使神经科 学成为生命科学中的一个发展高峰。
3.细胞集合中的部分神经元被损坏并不能消 除记忆。
（四）陈述性记忆的新皮层定位
1）猴的颞叶皮质与视觉分辨力关系实验观察：
A.训练猴子执行视觉分辨任务操作（分辨猴的脸谱）。 B.记录猴在执行视觉分辨任务时大脑皮层（颞下回）的
电活动。 C.刺激执行视觉分辨任务的中枢，观察猴的行为。 D.损毁视觉分辨中枢，观察猴的行为反应，从而了解皮
习惯化（habituation）：一个不具有伤害性的刺激 重复作用时，神经系统对该刺激的反应逐渐减弱 的现象。
敏感化（sensitization）：一个强刺激存在时，神经 系统对一个弱刺激的反应可能变大的现象。
联合型学习 （associative learning）
联合型学习（associative learning）：个体能够在 事件与事件之间建立起某种形式的联系，这种学 习称为联合型学习。包括经典条件反射和操作条 件反射。
顺行性遗忘症（anterograde amnesia） ：是指对 脑损伤后发生的事情不能形成新的记忆。
三.记忆的脑组织：记忆的印迹
(一)概念：记忆的物质代表或记忆所在的部位称为记 忆印迹（memory trace,or engram）。 （二）Lashley的大鼠迷宫实验： （三）Hebb的细胞集合学说： （四）陈述性学习的新皮质定位：
2.初始化效应（priming）：如果你曾经在某一 场合无意识接受过一种刺激信息，当这一信息 再次出现时，辨认的速度就会加快。
3.联合型学习形成的情绪反应和骨骼肌系统反 应：
4.非联合型学习形成的反射：
非陈述性记忆
程序性记忆 初始化效应 联合型学习
非联合型学习
（技巧、习惯） （感知觉） （条件反射） （习惯和敏感化）
LTP形成的机制
Schaffer侧支的末梢释放谷氨酸，CA1细胞的突触后膜上 具有AMPA和NMDA受体 。
单个脉冲刺激释放的递质只能激活AMPA受体，产生较 小的EPSP；
强直刺激时， Schaffer侧支末梢释放较多的递质，即可 激活AMPA，又可激活NMDA受体；
NMDA受体激活后钙离子大量流入CA1 内，钙离子激活 PKC和钙-钙调素依赖性的蛋白激酶II；
脊椎动物学习和记忆的突触机制
1.大鼠小脑皮质的突触可塑性
长时程抑制（long-term depression, LTD）
东京大学的Ito给予平行纤维单个脉冲刺激 或平行纤维和攀登纤维配对刺激时发现，当给 予配对刺激后，再给予平行纤维施加单脉冲刺 激时，引起浦肯野氏细胞的兴奋性突触后电位 减小，这种变化可持续1小时以上。配对刺激 之后，单脉冲刺激平行纤维在浦肯野氏细胞的 兴奋性突触后电位减小的现象称为LTD。
情绪反应 肌肉反应
纹状体 运动皮质 小脑
新皮质
杏仁核 海马
小脑 海马
反射通路
工作记忆（working memory）
近年来，研究工作者提出工作记忆的概念，它是 指临时性的“在线”信息感知、调运、整合、储 存的一个常用术语。如骑在自行车上，要回家 （现在身处何处？走哪条路线？需要多长时 间？）。
是一个记忆的存储区。
2）人类颞叶电刺激实验：
A.刺激躯体感觉区，患者有皮肤针刺样感觉； 刺激运动皮质引起肌肉的抽搐；刺激颞叶产 生幻觉或过去经历的回忆。
B.切除颞叶后，原先刺激着一部位所唤起的记 忆，可以被刺激其他部位所唤起。
3）大面积切除人类颞叶病历的行为观察： A.颞叶切除术：27岁，男性，切除双侧的内侧颞叶（包括
内侧颞叶、杏仁体、海马的前2/3），癫痫发作被手术 成功的缓解。
B.术后患者的智力、知觉、个性都没有受影响。
C.记忆力出现障碍。表现为部分逆行性陈述性记忆遗忘， 严重的顺行性陈述性记忆遗忘，但是非陈述性记忆（程 序性记忆）不受损伤。
D.短期记忆正常。
3）大面积切除人类颞叶病历的行为观察结论：
A.颞叶与个体的智力、知觉、个性无关。
特点：临时性的信息储存可以在大脑多个部位同 时进行，可以是新获取的，也可以是原来储存在 大脑中的长期记忆信息。
遗忘症（amnesia）
由于某些疾病和脑组织损伤可以造成记忆的 严重丧失，这种情形称为遗忘症。
逆行性遗忘症（retrograde amnesia）：是指对脑 损伤前发生的事情的记忆丧失。
3）结论：间脑损伤与颞叶切除出现的遗忘症 状类似，提示间脑与颞叶的陈述性记忆中枢 有密切的关系，是形成陈述性记忆的重要结 构。
3.Korsakoff综合症：
Korsakoff综合症：是由于慢性酒精中毒造成的 硫胺素缺乏，常见丘脑背内侧核和乳头体受损， 其特点之一是严重的记忆障碍（顺行性遗忘和 部分逆行性遗忘）Hale Waihona Puke Baidu此外，还伴有异常的眼动， 协调性丧失及震颤。