肿瘤相关的临床研究
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西妥昔单抗 （Cetuximab）
阿达木单抗 （Adalimumab）
贝伐珠单抗 （Bevacizumab）
赫赛汀 （Herceptin）
罗氏
爱必妥（Erbitux） 默克－雪兰诺
修美乐（Humira） 雅培
阿瓦斯汀 （Avastin）
罗氏
经典靶点
➢ 单克隆抗体的制备
➢ 抗体的人源化
嵌合抗体：应用DNA 重组技 术将小鼠抗体基因上的可变区与人抗体基 因的恒定区重组, 再将重组后的基因导入 骨髓瘤细胞中表达
CDR 移植抗体（改型抗体）：进一步 用人的编码构架区( FR) 替代鼠FR, 形成 更为完全的人源化抗体, 即除了3 个CDR 是鼠源的外, 其余全部是人源结构
完全人源化抗体：1、噬菌体抗体库技 术；2、转基因小鼠技术
功能鉴定： ADCC, CDC, 中和细胞因子
by抗体生产部门
by药效部门
药效筛选
▪ 目的：
– 药物从各种途径给药的吸收程度和速度，包括一种推荐为人体给出药的途径。 – 药物在体内的分布速度和药物滞留部位及持续的时间。 – 药物在体内的代谢的速度、初级和次组位点及机理，以及代谢物化学性质和药
理学。 – 药物从体内消除的比例及消除的速率和途径。
wenku.baidu.com
临床前研究—毒理学
– 急性毒性研究——单剂量和/或多剂量短期给药。给药剂量向一定范围增加 ，以确定试验化合物不产生毒性的最大剂量、发生严重毒性的剂量水平及中 等毒性剂量水平。
– 生殖研究——包括：抚养和交配行为、胚胎早期、早产和产后发育 、多代影响和致畸性。
– 基因毒性或诱导研究——测定试验化合物是否引起基因突变或引起 微粒体或DNA的损伤。
安全性因素对药物研发的影响
药物撤出市场的原因
总撤出的百分比
人体药代试验不恰当
39
临床缺乏疗效
30
动物毒性试验
11
人体副作用
10
经济因素
阶段 IV期 III期 II期 I期 临床前 合成期
新药研发特点
▪ 投资高 ▪ 周期长 ▪ 风险高 ▪ 利润高 ▪ 竞争激烈
新药的研发是一个漫长而艰巨的历程
从发现一个潜在的新药到用于治疗
病人往往要10-12年…如果最终能成 功的话
国际著名的医药公司
找到有潜在 治疗前景的药品
(1,000,000)
2-10年 新药 发现
药物研发的工作流程
(250)
3-6年 临床前
试验
(5)
6年 临床 试验
专利 保护
(1)
新药 上市
仿制药 上市
临床试验 药动评价 药效筛选 单克隆抗体的制备 靶点的发现与选择
研发流程
靶点的发现和选择
集中在细胞死亡通路、血管生成、细胞周期调控信号转导等方面
例如： CD20 :表达于B细胞和成熟B细胞，调节B细胞增殖、分化；在95%以上的B细胞性
费用昂贵， 大约从数千万美金到20亿美金不等 超过3000个受试者在上市前参加试验
新药研发的临床试验阶段
验证阶段 探索阶段 实验性
阶段 IV 期 III 期 II 期 I期 临床前研究
主要目的 收集更多的安全性和有效性的资料
参加受试者
目标疾病受试者（数千 人）
比较安全性和有效性
目标疾病受试者 （1000-3000人）
探索有效性和安全性，探索剂量和给药 目标疾病受试者（300-
方式
1000人）
人体的药代动力学研究，安全性和耐受 一般为健康受试者
性的初始评估
（20-100人）
体外和动物试验，毒性和药效
动物
基础研究
筛选和合成 得到新的小分子物质
不适用
药物研发的进程
年数 可变 3年 可变 2年 3年 2年
1 2 7 10 1000 10,000小分子物质
▪ 1937年，美国的“二甘醇磺胺酏剂”问题-107人死亡，其原因是没有进行任 何毒性试验就直接上临床。
▪ 1937-1959年，美国妇女用黄体酮保胎，治疗先兆性流产, 致使600多名女婴 生殖器男性化。
▪ 早在1939年就已知化学合成的孕激素分子结构似男性激素，可使后代雌性动 物雄性化，其实在动物上早已发现毒性，仅仅因为未引起人们足够的重视而造 成这一悲剧。
靶点 CD20 Her2 EGFR TNFα VEGF
表达细胞 Daudi,raji,RPMI-8226 MDA-MB-231,MCF-7,SK-OV-3 A431,A549 CHO-DG44-tnfα HUVEC
抗体药
商品名
厂家
利妥昔单抗（Rituximab） 美罗华（Rituxan） 罗氏
曲妥珠单抗 （Trasduzumab）
▪ 药理学 ▪ 药物代谢 ▪ 毒理学 ▪ 处方前研究
临床前研究
临床前研究—药理学药效及机制研究
▪ 评价化学物质的生物活性和确定药物作用机理。
– 体外细胞培养和酶系统 – 分子生物学研究 – 离体动物组织试验 – 整体动物试验（啮齿动物和非啮齿动物）
临床前研究—药物代谢
▪ 方法：收集和分析尿液、血液和粪便样品及对动物解剖后的组织和器 官。
淋巴瘤中表达 抗CD20单抗可用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤
单抗药物工作机理： 抗体依赖性细胞介导的毒作用( antibody dependent cell-mediated
cytotoxicity, ADCC) 补体依赖性细胞毒作用( complement dependent cytotoxicity, CDC) 中和细胞因子
– 亚急性或亚慢性毒性研究——最少为2个星期给药、3个或更多剂量水平和2 个物种。
– 慢性毒性研究——用于人体一周或以上的药物，必须要有90~180天的动物 试验表明其安全性；若是用于慢性疾病治疗，必须进行一年或更长的动物试 验。
临床前研究—毒理学
– 致癌性研究——当一个化合物具有足够的前景进入人体临床试验时 才进行。
5
其它
5
50%以上的上市药物存在明显的毒性副作用
药物不安全的历史教训
1959-1962年的沙利 度胺(反应停)惨案, 因未能进行完善的多 种动物试验,引起万 名婴儿畸形。
药物不安全的历史教训
▪ 1966-1972年，日本“氯碘喹啉”事件- 1000多人失明或下肢瘫痪,其原因是 由于长期毒性评价不完善。
第四讲 肿瘤相关的临床研究
2018美国癌症数据 患癌风险
药物研发
药物研发是一个以证明其疗效和安全性的负责的过程 需要考虑全球整体的研发，具有严格的法规规定 研究者是临床试验中重要和最基本的因素 包括化学药物、生物制品、医疗仪器和医疗操作方法等方面的创新
研发一种新药平均需要10-12年，可能从10,000 人工合成物中得到一种可 以上市的药物
阿达木单抗 （Adalimumab）
贝伐珠单抗 （Bevacizumab）
赫赛汀 （Herceptin）
罗氏
爱必妥（Erbitux） 默克－雪兰诺
修美乐（Humira） 雅培
阿瓦斯汀 （Avastin）
罗氏
经典靶点
➢ 单克隆抗体的制备
➢ 抗体的人源化
嵌合抗体：应用DNA 重组技 术将小鼠抗体基因上的可变区与人抗体基 因的恒定区重组, 再将重组后的基因导入 骨髓瘤细胞中表达
CDR 移植抗体（改型抗体）：进一步 用人的编码构架区( FR) 替代鼠FR, 形成 更为完全的人源化抗体, 即除了3 个CDR 是鼠源的外, 其余全部是人源结构
完全人源化抗体：1、噬菌体抗体库技 术；2、转基因小鼠技术
功能鉴定： ADCC, CDC, 中和细胞因子
by抗体生产部门
by药效部门
药效筛选
▪ 目的：
– 药物从各种途径给药的吸收程度和速度，包括一种推荐为人体给出药的途径。 – 药物在体内的分布速度和药物滞留部位及持续的时间。 – 药物在体内的代谢的速度、初级和次组位点及机理，以及代谢物化学性质和药
理学。 – 药物从体内消除的比例及消除的速率和途径。
wenku.baidu.com
临床前研究—毒理学
– 急性毒性研究——单剂量和/或多剂量短期给药。给药剂量向一定范围增加 ，以确定试验化合物不产生毒性的最大剂量、发生严重毒性的剂量水平及中 等毒性剂量水平。
– 生殖研究——包括：抚养和交配行为、胚胎早期、早产和产后发育 、多代影响和致畸性。
– 基因毒性或诱导研究——测定试验化合物是否引起基因突变或引起 微粒体或DNA的损伤。
安全性因素对药物研发的影响
药物撤出市场的原因
总撤出的百分比
人体药代试验不恰当
39
临床缺乏疗效
30
动物毒性试验
11
人体副作用
10
经济因素
阶段 IV期 III期 II期 I期 临床前 合成期
新药研发特点
▪ 投资高 ▪ 周期长 ▪ 风险高 ▪ 利润高 ▪ 竞争激烈
新药的研发是一个漫长而艰巨的历程
从发现一个潜在的新药到用于治疗
病人往往要10-12年…如果最终能成 功的话
国际著名的医药公司
找到有潜在 治疗前景的药品
(1,000,000)
2-10年 新药 发现
药物研发的工作流程
(250)
3-6年 临床前
试验
(5)
6年 临床 试验
专利 保护
(1)
新药 上市
仿制药 上市
临床试验 药动评价 药效筛选 单克隆抗体的制备 靶点的发现与选择
研发流程
靶点的发现和选择
集中在细胞死亡通路、血管生成、细胞周期调控信号转导等方面
例如： CD20 :表达于B细胞和成熟B细胞，调节B细胞增殖、分化；在95%以上的B细胞性
费用昂贵， 大约从数千万美金到20亿美金不等 超过3000个受试者在上市前参加试验
新药研发的临床试验阶段
验证阶段 探索阶段 实验性
阶段 IV 期 III 期 II 期 I期 临床前研究
主要目的 收集更多的安全性和有效性的资料
参加受试者
目标疾病受试者（数千 人）
比较安全性和有效性
目标疾病受试者 （1000-3000人）
探索有效性和安全性，探索剂量和给药 目标疾病受试者（300-
方式
1000人）
人体的药代动力学研究，安全性和耐受 一般为健康受试者
性的初始评估
（20-100人）
体外和动物试验，毒性和药效
动物
基础研究
筛选和合成 得到新的小分子物质
不适用
药物研发的进程
年数 可变 3年 可变 2年 3年 2年
1 2 7 10 1000 10,000小分子物质
▪ 1937年，美国的“二甘醇磺胺酏剂”问题-107人死亡，其原因是没有进行任 何毒性试验就直接上临床。
▪ 1937-1959年，美国妇女用黄体酮保胎，治疗先兆性流产, 致使600多名女婴 生殖器男性化。
▪ 早在1939年就已知化学合成的孕激素分子结构似男性激素，可使后代雌性动 物雄性化，其实在动物上早已发现毒性，仅仅因为未引起人们足够的重视而造 成这一悲剧。
靶点 CD20 Her2 EGFR TNFα VEGF
表达细胞 Daudi,raji,RPMI-8226 MDA-MB-231,MCF-7,SK-OV-3 A431,A549 CHO-DG44-tnfα HUVEC
抗体药
商品名
厂家
利妥昔单抗（Rituximab） 美罗华（Rituxan） 罗氏
曲妥珠单抗 （Trasduzumab）
▪ 药理学 ▪ 药物代谢 ▪ 毒理学 ▪ 处方前研究
临床前研究
临床前研究—药理学药效及机制研究
▪ 评价化学物质的生物活性和确定药物作用机理。
– 体外细胞培养和酶系统 – 分子生物学研究 – 离体动物组织试验 – 整体动物试验（啮齿动物和非啮齿动物）
临床前研究—药物代谢
▪ 方法：收集和分析尿液、血液和粪便样品及对动物解剖后的组织和器 官。
淋巴瘤中表达 抗CD20单抗可用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤
单抗药物工作机理： 抗体依赖性细胞介导的毒作用( antibody dependent cell-mediated
cytotoxicity, ADCC) 补体依赖性细胞毒作用( complement dependent cytotoxicity, CDC) 中和细胞因子
– 亚急性或亚慢性毒性研究——最少为2个星期给药、3个或更多剂量水平和2 个物种。
– 慢性毒性研究——用于人体一周或以上的药物，必须要有90~180天的动物 试验表明其安全性；若是用于慢性疾病治疗，必须进行一年或更长的动物试 验。
临床前研究—毒理学
– 致癌性研究——当一个化合物具有足够的前景进入人体临床试验时 才进行。
5
其它
5
50%以上的上市药物存在明显的毒性副作用
药物不安全的历史教训
1959-1962年的沙利 度胺(反应停)惨案, 因未能进行完善的多 种动物试验,引起万 名婴儿畸形。
药物不安全的历史教训
▪ 1966-1972年，日本“氯碘喹啉”事件- 1000多人失明或下肢瘫痪,其原因是 由于长期毒性评价不完善。
第四讲 肿瘤相关的临床研究
2018美国癌症数据 患癌风险
药物研发
药物研发是一个以证明其疗效和安全性的负责的过程 需要考虑全球整体的研发，具有严格的法规规定 研究者是临床试验中重要和最基本的因素 包括化学药物、生物制品、医疗仪器和医疗操作方法等方面的创新
研发一种新药平均需要10-12年，可能从10,000 人工合成物中得到一种可 以上市的药物