多吉美与与种子土壤理论

Isaiah Fidler 提出肿瘤转移 的异质性
James Talmadge证明 肿瘤转移灶是 来源与单个存 活细胞的克隆
肿瘤转移的异 质性和器官特 异性在免疫缺 陷的小鼠中得 到证实
原位杂交、免疫组 织化学和激光捕获 微播散技术表明肿 瘤基因、生物学和 转移异质性
11997763
1977 1980
抑制因子
血管抑素（angiodtatin) 内皮抑素 (endostatin) 干扰素（IFN） 血小板反应素-1（TSP） 血小板因子4（PF4） 。。。。。。
VEGF是作用最强，特异性最高的血管生成促进因子
当肿瘤组织直径达到2mm时，肿瘤细胞经产 生大量VEGF，通过“旁分泌”机制作用于 血管内皮细胞。
Dale Rex Comanb把转移 归因于肿瘤细 胞在毛细血管 的滞留
Gabriel指出细 胞表面酶的调 控能影响细胞 的转移潜能
Isaiah Fidler 报道体内选择 具有高转移潜 能的细胞
1889 1929
1944 1952
1962 1970
1973
James Ewing指出 肿瘤播散单纯因为 血管和淋巴管的解 剖因素
肿瘤血管形成的开关平衡学说
血管形成过程同时受血管生成促进因子和 抑制因子的共同调控 内皮细胞为调节因子的靶器官 肿瘤生长过程中，这两类因子的平衡失调 导致闸门开放，引起大量血管生成
促进因子
血管内皮生长因子（VEGF） 血小板源性生长因子（PDGF) 纤维母细胞生长因子（FGF） 表皮生长因子（EGF） 肿瘤坏死因子（TNF） 。。。。。。
J Biochim Biophys Acta. 2009 Dec;1796(2):293-308
“种子与土壤”理论阐述肿瘤转移的奥秘 1889年，Stephen Paget 提出“种子与土壤理论”
“When a plant goes to seed, its seeds are carried in all directions, but they can only live and grow if they fall on congenial soil”
肿瘤转移的过程是不同转移能力细胞选择的过程，只有极少转移能力强的细胞—“种子”能够转移到 靶器官并存活
转移只能在特异的器官中形成
转移灶能否形成取决于肿瘤细胞（“种子”）与器官微环境（“土壤”）间的相互作用 The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 2009； 41 :1452–1462 Clin Exp Med2006;6:145-149
“种子与土壤”理论改变肿瘤的治疗策略
治疗肿瘤转移要针对种子
种子的增殖与Ras/Raf/MEK/ERK 通路的异常密切相关
几乎所有的细胞因子受体都可以 激活Ras，活化的Ras激活Raf， 然后使MEK磷酸化，活化其唯一 的底物ERK
活化的ERK形成二聚体，转入细 胞核，参与细胞的增殖、存活、 分化和凋亡。
多吉美与“种子和土壤”的故事
——针对肿瘤转移的种子和土壤 多吉美多点阻断 双重抑制
肿瘤转移是一个多步骤的复杂过程
增殖
血管生成
分离/侵袭
进入循环系统
渗出血管
与毛细血管 壁黏附
靶器官滞留
与血小板、淋巴细 胞等血液成分相互
作用
运输
建立微环境
增殖/血管 生成
转移灶形成
肺脏
心脏
肿瘤转移涉及下列步骤：
1. 原发灶肿瘤细胞增殖 2. 原发灶肿瘤血管生成 3. 肿瘤细胞与周围细胞分离并侵袭 4. 肿瘤细胞侵入循环系统 5. 肿瘤细胞随循环系统运输 6. 肿瘤细胞在靶器官滞留 7. 肿瘤细胞与毛细血管壁黏附 8. 肿瘤细胞渗出血管，进入靶器官组织 9. 肿瘤细胞在靶器官组织建立微环境 10.肿瘤细胞在靶器官组织中增殖，并生成新生血管 11.转移灶形成
内皮增殖
血管通透性增加 细胞存活
Frontiers in Bioscience 2008;13:6537-6553
多吉美抑制种子增殖，贫化土壤
多吉美多点阻断细胞信号传导通路
多吉美能够抑制Ras的丝氨酸/苏氨酸激酶活性和多种生长因子受体酪氨酸激酶活性
多吉美双重抑制，预防肿瘤转移
多吉美阻止生长因子与肿瘤细胞表面 受体结合，并阻断肿瘤细胞内的 Ras/Raf/MEK/ERK通路，抑制种子的 增殖
1982
1984
1900s
2000s
Lance Liotta 提出肿瘤侵袭 转移与细胞产 生蛋白水解酶 有关
Ian Hart利用 异位器官展示 肿瘤转移的器 官特异性
David Tarin报 道在采用腹腔 静脉分流术治 疗的卵巢癌患 者中发现肿瘤 转移器官特异 性的证据
肿瘤转移的治 疗策略直接针 对宿主因素 （血管生成、 器官生长因子
VEGF血管内皮细胞上的特异性受体结合,激 活Ras/Raf/Mek/ERK信号传导通路,诱导内 皮细胞有丝分裂，促进内皮细胞增殖、游 走及血管形成
VEGF能增加微血管通透性，促血浆纤维蛋 白外渗，细胞外基质改变，纤维素沉积， 形成新的血管和基质
细胞迁移 血管生成
PDGF也是重要的血管生成促进因子
PDGF能促进多种细胞加快分裂； PDGf能刺激血管内皮细胞增长和趋化异性
无血管形成
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肿瘤生长至直径2mm时，开始诱导新 生血管形成;
丰富的新生血管为肿瘤输送氧气、营养、 转运代谢产物，满足肿瘤组织无限生长 的需要
肿瘤新生血管形成
血管形成
“种子”的增殖与“土壤”血管形成密切相关
Int J Cancer. 2011 Jun 1;128(11):2527-2535.
肿瘤血管形成受多种因子相互调控
Baldulin Lucke通过静 脉注射肿瘤细 胞并比较在肝 和肺中的生长， 研究肿瘤转移 的器官特异性
Isaiah Fidler 报道转移是由 很少的存活下 来的肿瘤细胞 引起
1975
Irwin Nicolson提出 肿瘤转移是由 一系列事件引 起的瀑布反应 过程
Peter Nowell 提出肿瘤细胞 的克隆演变
Cancer Res 2010;2010；70：5649-5669 Nat Rev Cancer. 2003 Jun;3(6):453-458.
“种子与土壤”理论三部曲
肿瘤具有异质性
一个克隆来源的肿瘤细胞在生长过程中形成在增殖能力、血管生成能力、黏附特性、运动和侵袭能力等 方面有所不同的亚克隆
肿瘤转移是细胞选择的过程
该通路一旦持续激活，则细胞增 殖失控、凋亡受阻
“种子”的增殖与Ras/Raf/MEK/ERK通路的异常密切相关。
治疗肿瘤转移要针对土壤
种子”生长的初期主要依靠周围组织的弥 散作用来获取营养作用和排泄代谢产物;
随着“种子”不断增殖，肿瘤不断长大， 需要消耗更多的氧及营养物质；
如果没有新血管的生成，“种子”赖以生 存的“土壤”就变得贫瘠，肿瘤就会因缺 乏营养而“饿死”
多吉美阻断VEGF、PDGF与血管 内皮细胞表面受体结合，并阻 断内皮细胞内的 Ras/Raf/MEK/ERK通路，抑制 肿瘤新生血管生成，使土壤贫 瘠，间接抑制肿瘤生长
“种子”指有转移能力的肿瘤细胞； “土壤”指为肿瘤生长提供适合微环境的器官或组织； “种子”只有在合适的“土壤”中才能定植、生长、增殖
Cancer Res 2010;70:5649-5669
“种子与土壤理论”经百年论证，不断充实
经过一百多年的反复论证，“种子与土壤”理论获得越来越多证据支持
Stephen Paget提 出“种子与土壤 理论”解释肿瘤 倾向于转移至某 些器官的现象