达比加群临床用药建议
达比加群酯临床应用建议
达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者卒中预防的临床应用建议2004年的流行病学调查显示，我国心房颤动（房颤）患病率约为0.77％。
按人口推算，我国30岁以上房颤患者数为420万。
随着人口的老龄化，房颤的患病率将持续增长。
缺血性脑卒中（卒中）是房颤最为严重的并发症，与无房颤患者相比，房颤患者的卒中风险升高约5倍，且房颤相关卒中致残和致死率更高。
因此，预防卒中是房颤综合管理的重要策略。
抗凝治疗是房颤患者卒中预防的基石。
华法林是循证证据最充分、使用最普遍的口服抗凝药物，但由于剂量个体差异大、药物-药物/食物相互作用常见，需频繁监测，加上医生对华法林所致出血的过度担心，影响了其在临床实践中的广泛应用。
临床上亟需疗效可靠、安全性更优的新型口服抗凝药物。
2010-2011年直接凝血酶抑制剂达比加群在欧美、2013年在我国获得批准用于预防非瓣膜性房颤患者卒中。
本建议针对达比加群酯临床应用中的常见问题，将目前的国内外临床应用经验进行总结，澄清一些临床使用误区，为临床医生提供详实、准确、实用的达比加群酯临床指导方案。
一、达比加群酯的作用机制和药代动力学达比加群酯为前体药物，口服后经肝脏被酯酶转化为活性代谢产物，达比加群为直接凝血酶抑制剂，以浓度依赖方式特异性阻断凝血酶（IIa因子）活性，其不仅可与游离型IIa因子结合，还可与血栓结合型IIa因子结合。
阻断IIa因子阻断了凝血瀑布网络的最后步骤。
达比加群的亲水性极性分子结构使其难以通过肠道被吸收，在其分子结构上添加一个亲脂性侧后成为达比加群酯，使胃肠道吸收率升高1倍。
达比加群酯口服后，迅速在胃和小肠吸收，并通过酯酶催化水解作用变成活性产物——达比加群。
这种蛋白水解过程不受细胞色素P450同功酶或其他氧化还原酶影响。
另外，体外研究发现，达比加群也不抑制细胞色素P450同功酶活性。
因此，达比加群酯与其他药物很少出现相互作用。
口服给药后，达比加群的绝对生物利用度为6％～7％。
达比加群酯临床应用建议
*谷浓度：在临近服用下次药物前测定的浓度
INR不适合于监测达比加群酯的抗凝活性
达比加群酯与其他抗凝药物之间的转换
VKAs
达比加群
达比加群 肠外抗凝
达比加群 停用华法林，待INR≤2.0，立即起始达比加群
VKAs
CrCl≥50 ml/min时，达比加群停药前3天开始给予华法林 30ml/min≤CrCl＜50 ml/min时，达比加群停药2天前给予 华法林 二者合用时，INR > 2时，停用达比加群 转换后的最初一个月，严密监测INR
定期复查血红蛋白、肝功能和肾功能
达比加群酯概述 RE-LY研究 达比加群酯的临床应用 达比加群酯在特殊人群的临床应用 达比加群酯临床应用常见问题的处理
老年和肾功能不全患者的用药建议
高龄是房颤患者出血的高危因素；肾功能不全导致药物清除缓慢，引 发出血风险。因此老年和肾功能不全的患者使用抗凝治疗均应谨慎。
药物间 相互作用少
血浆药物浓度和抗 凝效果密切相关
PD = 药效学; PK = 药代动力学; VTE =静脉药血栓物栓血塞 浆半衰期 12~14小时
达比加群酯概述 RE-LY研究 达比加群酯的临床应用 达比加群酯在特殊人群的临床应用 达比加群酯临床应用常见问题的处理
达比加群酯概述 RE-LY研究 达比加群酯的临床应用 达比加群酯在特殊人群的临床应用 达比加群酯临床应用常见问题的处理 小结
肾功能 （CrCl，ml/min）
≥80 > 50 ~ < 80 > 30 ~ ≤ 50
择期手术前停用达比加群酯
出血风险高或大手术
一般出血风险
2天前
24小时前
2-3天前
1-2天前
4天前
抗血栓用药达比加群酯研发建议分析报告新版本
抗血栓用药达比加群酯研发建议分析报告市场部2021年7月简要信息目录一达比加群酯概述1.1血栓性疾病简介 (4)1.2常用抗凝血药物 (5)1.3达比加群酯根本信息 (6)1.4医保招标及疗程费用 (8)1.5达比加群酯临床优势 (9)二达比加群酯市场分析2.1 国内抗凝药物市场情况 (10)2.2 达比加群酯国际市场情况 (11)三达比加群酯仿制研发可行性分析3.1 达比加群酯临床报批情况 (12)3.2 达比加群酯专利情况 (12)3.3 达比加群酯SWOT分析 (13)四达比加群酯仿制建议总结一达比加群酯概述1.1血栓性疾病简介特点：老年多发性疾病、复发率高、致残率高、需长期用药血栓性疾病可分为动脉血栓症和静脉血栓症，动脉血栓症是引发心血管疾病发病与死亡的首要原因，心肌梗死是致死率最高的疾病，脑梗是致残率最高的疾病，静脉血栓引发的肺栓塞也是猝死原因之一。
血栓的形成难以监测，复发率很高，致残率很高，对血栓性疾病来说，预防治疗非常重要。
城市化进程导致的人们生活方式发生宏大改变，人口构造也处于迅速老龄化阶段中，导致动脉粥样硬化的高发，动脉血栓症的发生率大大进步。
近年来，随着冠状动脉介入手术逐年快速增加，术后抗凝、抗血小板凝集和降血脂治疗都同步跟进。
血栓性疾病死亡率非常高。
全球每年死于心脑血管疾病的人数达1200 万人，接近世界总死亡人数的1/4。
中国每年死于心脑血管疾病的人数到达260 万人以上，存活的患者75% 致残，其中40% 以上重残。
血栓的形成难以监测，复发率很高，致残率很高，脑血栓5 年内平均复发率在40% 以上，对血栓性疾病来说，预防治疗也非常重要。
心房颤抖〔AF〕是最常见的心律失常之一，在所有年龄人群中发病率达1%，在80岁以上人群中发病率达10%。
它几乎见于所有的器质性心脏病，在非器质性心脏病也可发生。
AF可引起严重的并发症，如心力衰竭和动脉栓塞〔中风〕等。
对于达比加群酯和其他的口服抗凝药物来说，由房颤〔AF〕导致中风的预防用药才是最大的市场时机。
达比加群临床应用建议
与控制良好的华法林相比， 泰毕全®150 mg降低颅内出血风险达59%
风险低
59 0.76
华法林
%
INR（2.0~3.0）
0.32
达比加群
150mg bid
P﹤0.001
1. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 1139–1151. 2. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2010; 363: 1875–1876.
86.
18
BID用药的NOAC可显著降低卒中/全身性栓塞的风 险
研究名称 半衰期
每日2次用药
RE-LY ® 泰毕全®
ARISTOTLE 阿哌沙班
每日1次用药
ROCKET-AF ENGAGE-AF
利伐沙班
依度沙班
12-14小时
12小时
5-13小时
10-14小时
卒中/全身性栓塞
RR=0.65
RR=0.79
达比加群
纤维蛋白原
纤维蛋白
达比加群酯为全新的直接 凝血酶抑制剂（DTI）,以浓 度依赖的方式特异性阻断凝 血酶(游离型或血栓结合型) 而发挥强效抗血栓作用
这是继华法林之后50年来 上市的首个新型口服抗凝血 药物，具有里程碑意义
达比加群酯口服给药后， 迅速在胃和小肠被吸收，并 通过非特异性酶的蛋白水解 作用变成活性产物—达比加 群而发挥药理作用
达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者 卒中预防的临床应用建议
房颤卒中的特点和治疗现状 达比加群酯概述&RE-LY研究 达比加群酯的临床应用 达比加群酯在特殊人群的临床应用 达比加群酯临床应用常见问题的处理
房颤相关卒中的病理机制
达比加群酯临床应用建议 ppt课件
*包括强效P-糖蛋白抑制剂，如胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁、克拉霉素等；其他可能增加出血风险的药物， 如阿司匹林、氯吡格雷、非甾体消炎药（NSAIDs）、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）或选择性 5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）等
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急性缺血性卒中的处理
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特殊人群的临床应用
9ห้องสมุดไป่ตู้
老年与肾功能不全患者
患者群 年龄≥75岁 中度肾功能不全（CrCl 30–50 mL/min） 重度肾功能不全（CrCl ＜30mL/min）
推荐剂量 110 mg 一日两次 110 mg 一日两次 禁忌症
➢ 在开始达比加群酯治疗前应通过计算肌酐清除率对肾功能进行评估，排 除重度肾功能不全的患者。
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达比加群110mg更适用于≥75岁和中度肾功能不全的 患者
总体
年龄<65 岁 年龄65–74 岁 年龄≥75岁
RE-LY研究亚组分析: 年龄/肾功能与大出血
达比加群 110 mg vs. 华法林 相互作用P值
达比加群 150 mg vs. 华法林 相互作用P值
0.0003
0.0001
CCL 30 - 50
著优势时选用（如长病变、小血管、糖尿病等）； 2. 三联抗栓治疗时，如选择达比加群酯，应使用110mg 3. 三联抗栓时需联合质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂
Rev Esp Cardiol, 2013; 66(1): 12-16..
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急性冠脉综合征的处理
三联抗栓治疗（双联抗血小板加用达比加群酯）：
利伐沙班(阿哌沙班)(艾多沙班)(达比加群酯)的区别和用药
利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班、达比加群酯的区别及用药交代半个多世纪以来华法林是唯一的口服抗凝药物，新型口服抗凝药（NOACs）的出现，破除了无法摆脱华法林的“魔咒”。
称其为“新型”，是相对于“传统”抗凝药华法林而言。
到目前为止，全球范围内共有4种批准上市的NOACs，包括Xa因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班）和直接凝血酶IIa因子抑制剂（达比加群酯）。
现在就来全面了解一下四种药物之间的区别。
1.作用机制华法林是多靶点作用的抗凝药物，通过抑制维生素K依赖的凝血因子II、VII、IX、X的肝脏合成发挥抗凝作用。
新型口服抗凝药（NOACs）是单靶点作用的抗凝药，因此抗凝效果更为可控。
利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班通过抑制凝血因子Xa，发挥抗凝作用。
达比加群酯在体内转化为达比加群，通过抑制凝血因子IIa（凝血酶）活性中心发挥抗凝作用。
2.出血风险与华法林相比：1）NOACs皆减少颅内出血的风险，且不增加致命性出血风险。
2）阿哌沙班和艾多沙班与华法林相比，不增加消化道出血风险。
3）达比加群酯和利伐沙班与华法林相比，均有增加消化道出血的风险。
3.适应症[1]1）与华法林的区别房颤（心房颤动）可分为瓣膜性房颤（中、重度二尖瓣狭窄，机械瓣换瓣术后）和非瓣膜性房颤，其中非瓣膜性房颤占房颤患者的绝大多数。
瓣膜性房颤推荐选用：华法林钠。
——NOACs也曾在机械瓣及中重度二尖瓣狭窄的患者中进行过研究[2]，但结果均不理想。
非瓣膜性房颤推荐选用：NOACs。
——NOACs 的疗效不劣于华法林钠，颅内出血发生率低于华法林。
2）NOACs之间的区别阿哌沙班在我国仅批准用于髋膝关节术后抗凝。
艾多沙班、达比加群酯被批准用于非瓣膜性房颤卒中预防和深静脉血栓的防治。
利伐沙班是拥有最多适应症的NOACs，被批准用于非瓣膜性房颤卒中预防、深静脉血栓与肺栓塞治疗与预防、髋膝关节置换术后抗凝，在美国和欧盟还获批用于冠状动脉疾病和外周动脉疾病的预防。
达比加群酯临床应用建议
达比加群酯用于非瓣膜病心房哆嗦患者卒中防止的临床应用修议之阳早格格创做2004年的流通病教考察隐现，尔国心房哆嗦（房颤）7％.按人心推算，尔国30岁以上房颤患者数为420万.随着人心的老龄化，房颤的抱病率将持绝删少.缺血性脑卒中（卒中）是房颤最为宽沉的并收症，与无房颤患者相比，房颤患者的卒中危害降下约5倍，且房颤相闭卒中致残战致死率更下.果此，防止卒中是房颤概括管造的要害战术.抗凝治疗是房颤患者卒中防止的基石.华法林是循证凭证最充分、使用最普遍的心服抗凝药物，但是由于剂量个体好别大、药物-药物/食物相互效率罕睹，需一再监测，加上医死对付华法林所致出血的过分担心，效率了其正在临床考查中的广大应用.临床上亟需疗效稳当、仄安性更劣的新式心服抗凝药物.2010-2011年直交凝血酶压造剂达比加群正在欧好、2013年正在尔国赢得担当用于防止非瓣膜性房颤患者卒中.本修议针对付达比加群酯临床应用中的罕睹问题，将姑且的海内中临床应用体味举止归纳，澄浑一些临床使用误区，为临床医死提供详真、准确、真用的达比加群酯临床指挥规划.一、达比加群酯的效率体造战药代能源教达比加群酯为前体药物，心服后经肝净被酯酶转移为活性代开产品，达比加群为直交凝血酶压造剂，以浓度依好办法特同性阻断凝血酶（IIa果子）活性，其没有但是可与游离型IIa 果子分离，还可与血栓分离型IIa果子分离.阻断IIa果子阻断了凝血瀑布搜集的终尾步调.达比加群的亲火性极性分子结构使其易以通过肠讲被吸支，正在其分子结构上增加一个亲脂性侧后成为达比加群酯，使胃肠讲吸支率降下1倍.达比加群酯心服后，赶快正在胃战小肠吸支，并通过酯酶催化火解效率形成活性产品——达比加群.那种蛋黑火解历程没有受细胞色素P450共功酶或者其余氧化还本酶效率.其余，体中钻研创造，达比加群也没有压造细胞色素P450共功酶活性.果此，达比加群酯与其余药物很少出现相互效率.心服给药后，达比加群的千万于死物利用度为6％～7％.吸支赶快，2小时内达最大血药浓度（C max），与食物共时服用可使C max延后2小时.达比加群的仄衡终终半衰期正在健壮老年人中约11小时.多次给药后终终半衰期约12～14小时，2～3天后达稳态.肾功能没有齐时半衰期延少.达比加群具备中度的构造分散，分散容积60～70L.静脉给药后，主要以本形经尿液排鼓（85％），扫除率与肾小球滤过率相映，约100ml/min，粪便排鼓占给药剂量的6％. 达比加群正在患者体内赶快起效，起效时间为0.5～2小时；随着达比加群的药物浓度减少，活化部分凝血活酶时间（aPTT）延少.二、达比加群酯的临床钻研达比加群酯用于非瓣膜性房颤患者的疗效战仄安性正在少久抗凝治疗随机评估钻研（Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy，RE-LY）中得到考证[9-11].RE-LY考查是一项随机临床非劣效性钻研，正在寰球44个国家的951个核心进选陪随起码一项卒中危害的房颤患者18113例，随机分三组，二组患者以盲法交受牢固剂量达比加群酯（110 mg或者150 mg，每日2次）治疗，一组以非盲法交受安排剂量的华法林治疗，主要评介三组患者的卒中或者齐身性栓塞以及大出血的爆收率.通过中位数2.0年的随访，截止创造，达比加群酯150mg组卒中/齐身性栓塞的年化爆收率较华法林组隐著落矮35％（1.11％对付 1.71％，劣效考验P＜0.001），大出血危害相称（3.32％对付 3.57％，P＝0.32）；而达比加群酯110mg组的卒中/齐身性栓塞的年化爆收率与华法林相称（1.54％对付 1.71％，P＝0.30），大出血危害隐著矮于华法林（2.87％对付 3.57％，P＝0.003）.且与华法林比较，达比加群酯二个剂量组的出血性卒中、颅内出血、威胁死命的出血战总体出血的爆收率均隐著落矮，达比加群酯150mg还隐著落矮缺血性卒中战血管性牺牲危害.该截止提示正在分歧的患者人群中，可依据卒中战出血危害分层，采用分歧剂量的达比加群酯.RE-LY钻研中，约15％的患者去自亚洲（n＝2,782），其中541例患者去自华夏.亚洲人群中，达比加群酯相比华法林对付卒中/齐身性栓塞的危害落矮与总体人群普遍，150mg 组、110mg组战华法林组的卒中/齐身性栓塞年爆收率分别为1.39％、2.50％战3.06％.亚洲人群中，达比加群酯组相比华法林组的大出血爆收率落矮更隐著， 150 mg战110mg剂量组均比华法林组隐著落矮大出血的危害43％（2.17％、2.22％对付3.82％）.鉴于RE-LY钻研人群启展了的延展钻研RELY-ABLE，纳进了正在RE-LY钻研中断后存活且仍旧交受达比加群酯单盲治疗并能继承交受随访的患者5851例.通过特殊2.3年随访创造（仄衡总随访时间为4.3年），卒中与大出血爆收率均保护正在矮火仄，与RE-LY 钻研功夫的截止普遍；达比加群酯150mg的卒中/齐身性栓塞爆收率较矮，而110mg的大出血爆收率更矮，那进一步加强了达比加群酯分歧剂量战术少久用于房颤卒中防止的支援凭证.RELY-ABLE 是停止姑且随访时间最少的新式心服抗凝治疗的钻研.三、达比加群酯的临床应用要领（一）符合证防止存留以下一个或者多个伤害果素的成人非瓣膜性房颤患者的卒中战齐身性栓塞：•先前曾有卒中、短促性脑缺血收火或者齐身性栓塞•左心室射血分数＜40 %•陪随症状的心力衰竭，纽约心净病协会（NYHA）心功能分级≥2级•年龄≥75岁•年龄≥65岁，且陪随以下任一徐病：糖尿病、冠心病或者下血压（二）禁忌症•已知对付活性身分或者任一辅料过敏者•沉度肾功能没有齐（CrCl＜30ml/min）患者•临床上隐著的活动性出血•有大出血下危害的徐病•共同应用所有其余抗凝药物，除非正在相互变换历程中，或者一般肝素用于保护核心静脉或者动脉置管通畅的需要剂量下•有预期会效率存活时间的肝功能没有齐或者肝病•共同使用齐身性酮康唑、环孢菌素、伊直康唑、他克莫司战决奈达隆（三）剂量的采用鉴于RE-LY钻研截止，达比加群酯150mg战110mg二个剂量皆兼具疗效战仄安性的凭证.150mg每日2次较华法林更隐著天缩小卒中战血管性牺牲，共时颅内出血、总体出血战威胁死命的出血危害隐著更矮，临床洁获益隐著劣于华法林，适用于大部分房颤患者.110mg每日2次疗效没有劣于华法林，而且大出血战致命性出血的爆收率更矮，更适用于出血危害较下的患者，如：•年龄≥75岁的老年患者•中度肾功能没有齐（CrCl 30–50 mL/min）•合并使东西备相互效率的药物[包罗强效P-糖蛋黑压造剂，如胺碘酮、维推帕米、奎僧丁、克推霉素等；其余大概减少出血危害的药物，如阿司匹林、氯吡格雷、非甾体消炎药（NSAIDs）、采用性5-羟色胺再摄与压造剂（SSRIs）或者采用性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄与压造剂（SNRIs）等修议采与HAS-BLED评分去估计战评估出血危害，评分≥3分提示超过血危害，推荐使用达比加群酯110mg每日2次.（四）抗凝活性监测单剂心服后，达比加群的C max战药-时直线底下积（AUC）与达比加群酯的剂量呈正比率，具备线性药代能源教特性及较强的可沉复性，没有需惯例监测抗凝活性.正在某些情况下，如要害器官的宽沉出血、猜疑服药过量、需慢诊脚术或者支配等特殊情况下，为评估服用达比加群酯患者的抗凝状态，可检测凝血指标，帮闲拟定进一步治疗战术.检测达比加群酯活性较稳当的指标是校准稀释TT （dTT）、蝰蛇毒凝血时间（ECT），慢迫情况下或者无法检测上述二项指标时，aPTT检测对付推断抗凝过分也有帮闲.谷值时（正在临近服用下次药物前测定的）的当dTT检测＞200，或者ECT检测大于仄常上限3倍，或者aPTT检测大于仄常上限2倍时，提示出血危害删下.INR没有符合用于检测达比加群酯抗凝活性.（五）达比加群酯与其余抗凝药物之间的替换从华法林变换为达比加群酯治疗时，最先应停用华法林，待INR＜2.0时，可坐时赋予达比加群酯. 从达比加群酯变换为华法林治疗时，应根据患者的肌酐扫除率决断何时启初华法林治疗：CrCL≥50 ml/min时，达比加群酯停药前3天启初赋予华法林；30ml/min≤CrCL＜50 ml/min时，达比加群酯停药2天前赋予华法林.从达比加群酯变换为肠讲中抗凝治疗（如肝素战矮分子肝素），应正在达比加群酯终次给药12小时后. 从肠讲中抗凝治疗变换为达比加群治疗，应正在下一次治疗时间前2小时内服用达比加群酯，如患者正正在交受保护治疗（如静脉赋予肝素），应正在停药时服用达比加群酯.（六）患者的随访博业医护人员应定期对付服用达比加群酯的患者举止随访，包罗：•用药顺从性：如有大概，查看药物包拆确认是可服药并小心询问服药情况；•稀切瞅察战注意提示齐身性、脑部或者肺部栓塞的所有征象；•所有没有良事变更加是出血事变：血黑蛋黑火仄落矮常常提示存留隐性出血；•合并用药情况，包罗处圆药战非处圆药；•抽与血样检测血黑蛋黑、肝功能战肾功能.修议每三个月一次，如有需要，也可每月一次或者每六个月一次.四、特殊人群的临床应用（一）老年与肾功能没有齐患者老年是房颤患者出血的下危果素；肾功能没有齐引导药物扫除率缓缓，激励出血危害.果此老年与肾功能没有齐的患者使用达比加群酯应审慎（参表1）.表1 分歧特性患者达比加群酯剂量推荐患者群推荐剂量* 对付于中度肾功能没有齐患者（肌酐扫除率为30～50ml/min），应当每年起码举止一次肾功能评估.RE-LY钻研的亚组分解证据了达比加群酯正在老年患者中的仄安性.≥75岁的患者中，达比加群酯110mg组大出血爆收率与华法林相似（4.43％对付 4.37％；P＝0.89），达比加群酯150mg组有下于华法林的趋势（5.10％对付 4.37％；P＝0.07）.没有管年龄怎么样，二个剂量组的达比加群酯颅内出血的爆收率均隐著矮于华法林组.正在分歧肌酐扫除率的患者中，与华法林相比，二个剂量组的达比加群酯正在卒中/齐身性栓塞战大出血圆里的劣效性或者等效性与RE-LY钻研的总体人群相普遍.RE-LY钻研中已纳进沉度肾功能没有齐（CrCL＜30ml/min）患者.正在启初达比加群酯治疗前应通过估计肌酐扫除率对付肾功能举止评估，并以此排除沉度肾功能没有齐的患者.（二）中科围脚术期的使用所有抗凝治疗均会减少出血危害，临床医死对付围脚术或者支配期的出血危害存留一定瞅虑.与华法林比较，达比加群酯没有减少房颤患者围脚术或者支配期的大出血爆收率.应根据患者的肾功能情况、脚术大小及出血危害姑且停用达比加群酯（参表1）.表1 有创或者脚术支配前停药时间* 如需慢迫支配，应久停达比加群酯.正在大概的情况下延缓脚术或者支配至终次给药后起码12小时.如果没有克没有及推早脚术，大概减少出血危害，应权衡出血危害与支配的紧张性.（三）房颤复律治疗中的使用心净复律大概减少房颤患者的血栓产死事变危害，抗凝治疗可隐著落矮该危害.达比加群酯可动做华法林的代替药物正在复律之前起码3 周战之后4周使用.可鉴于患者的获益/出血危害，采用达比加群酯150mg或者110mg.RE-LY钻研1270例患者中共举止1983次心净复律.截止隐现，达比加群酯150mg、110mg战华法林三组复律后30天的卒中/齐身性栓塞爆收率均较矮，分别为0.3％、0.8％战0.6％，二种剂量的达比加群酯与华法林相比均无隐著好别；三组的大出血爆收率也相称.（四）射频消融围脚术期的使用有多项小规模钻研评介了达比加群酯正在导管射频消融围脚术期的应用（参表3），达比加群酯用于消融后的栓塞战出血危害与华法林相称，达比加群酯可动做导管消融围脚术期的备选抗凝规划.对付于需要举止射频消融脚术的，达比加群酯的停药战回复应依照有创支配举止处理.可于术前12～24小时停用达比加群酯，术中根据ACT值予肝素化，革除鞘管1～3小时后回复达比加群酯，脚术完毕后当早或者次日早朝回复使用.表3 达比加群正在房颤患者围脚术期的钻研钻研达比加群华法林血栓栓塞事变出血事变2012 Kaseno K[24]110例（110mg）101例牺牲或者血栓栓塞0 对付 04.5％对付 12.9％（P＜0.05）2013Kim JS[26]191例（150mg）572例 1.0％ vs. 1.2％（P＝）2.1％ vs. 2.1％（P＝1.0）2013 Bassiouny M[28]344例（150mg）344例 3.2％对付4.1％（P＝）1.2％ vs. 1.5％（P＝）五、临床罕睹问题的处理（一）遗漏服药的处理若患者得慎遗漏服药，依照如下准则处理：若距下次用药时间大于6小时，仍能服用达比加群酯漏服的剂量.如果距下次用药缺累6小时，直交服用下一次剂量.没有必补充漏服剂量而使用单倍剂量药物.（二）过量及出血的处理如爆收服用达比加群酯过量或者出血并收症，该当根据简直情况，赋予处理，需要时须终止治疗，并查找出血本果，根据患者简直情况采与以下针对付性步伐（参表4）：1. 久停或者延后赋予达比加群酯，由于半衰期短，停药后很快抗凝血效率消得；2. 由于达比加群主要通过肾净道路排出，必须保护适度利尿；3. 对付症治疗，如局部压迫、补充体液（包罗血液战新陈冰冻血浆）战血管活性药物、脚术止血；4. 正在服用药物后2小时内，可思量心服活性冰；5. 如爆收威胁死命的出血，可思量使用活化的凝血酶本复合浓缩物（PCC）或者沉组活化VIIa果子（rFVIIa）；6. 达比加群的蛋黑分离率较矮，对付于肾功能没有齐患者或者需更慢迫治疗时，透析可动做治疗采用之一.表4出血的应付于步伐（三）慢性冠脉概括征的处理当房颤患者爆收慢性冠脉概括征时或者交受PCI术后，常需要三联抗栓治疗即正在单联抗血小板治疗（阿司匹林＋氯吡格雷）的前提上加用一种抗凝药物（华法林或者一种新式心服抗凝药物）.此时，需要概括评估患者卒中（CHA2DS2-VASc评分）、出血（HAS-BLED评分）、冠脉/支架血栓的危害，鉴于以下准则：1. 房颤患者需举止PCI时，应尽大概采用金属裸支架，以缩小对付三联抗血栓治疗的需要.药物洗脱支架仅正在某些特定的临床战或者解剖情况下、预期比金属裸支架具备隐著劣势时采用（如少病变、小血管、糖尿病等）.2. 房颤合并ACS或者择期PCI术后应举止一定时间的三联抗栓治疗.置进金属裸支架4周或者置进药物洗脱支架后3或者6个月内（莫司类支架三联用药3个月，紫杉醇类支架三联用药6个月），可使用单联抗血小板治疗加用达比加群酯；今后可停用一种抗血小板药物治疗直至谦1年；1年后可停用抗血小板药物单用达比加群酯治疗，下危的血栓栓塞者也可合用一种抗血小板药（参表5）.3. 三联抗栓治疗时，应使用达比加群酯110mg.4. 三联抗栓治疗时，可共同使用量子泵压造剂或者H2受体拮抗剂以缩小消化讲没有适或者出血.表5房颤合并冠脉支架置进患者的抗栓战术RE-LY钻研中合并使用抗血小板药物的亚组分解，证据了达比加群酯正在与那类药物共同使用的仄安性.无论患者使用达比加群酯或者华法林，共同抗血小板药物治疗均隐著删下大出血爆收率，合用单联抗血小板药物时更明隐.无论是可共同使用抗血小板药物，达比加群酯110mg组的大出血危害均矮于华法林组，防止卒中/齐身性栓塞的疗效没有劣于华法林；而达比加群酯150mg组的大出血爆收率均与华法林组相似.总之，二种剂量达比加群酯的临床获益没有受合并抗血小板药物的效率.（四）慢性缺血性卒中的处理心服抗凝药物与溶栓药物共同使用大概减少出血危害，常常没有推荐对付那些患者使用溶栓治疗；若应用，应正在获益/危害比概括评估后，正在周到监测下审慎使用.若患者使用达比加群酯没有超出2天，dTT、ECT或者aPTT已超出当天参照值的仄常上限，或者可思量.姑且尚缺累凝血酶压造剂治疗慢性缺血性卒中的灵验性凭证，且慢迫抗凝对付于慢性缺血性卒中的早期复收或者革新预后的凭证也没有精确，所以卒中慢性期本去没有主弛使用抗凝药.慢性期后何时回复达比加群酯与决于梗塞里积以及产死新栓塞的危害，应根据患者的简直情况赋予个体化治疗.RE-LY钻研中，已进选慢性卒中14天内或者宽沉致残性卒中6个月内的患者，果此，没有推荐达比加群酯用于此类患者.达比加群酯150mg每日2次是唯一正在临床钻研中证据可隐著落矮缺血性卒中爆收率的新式心服抗凝药物，果此正在服用其余抗凝药功夫爆收慢性缺血性卒中的患者，不妨思量换用达比加群酯150 mg 每日2次治疗.（五）消化讲没有良反应的处理RE-LY钻研创造达比加群酯治疗组消化没有良下于华法林组（消化没有良定义包罗上背部痛痛、背部痛痛、背部没有适战消化没有良）.所报导的消化没有良症状常为姑且性，且程度沉微.服用达比加群酯时可采与下列要领以缩小消化讲症状的爆收，如以整杯火服下、与食物共时服用（可延缓血药浓度降下）等.一朝爆收消化讲症状，可依据临床惯例对付症处理，比圆用量子泵压造剂（PPI）或者H2受体拮抗剂治疗.达比加群酯的吸支战代开虽然呈酸依好性[6]，但是并已瞅察到量子泵压造剂（PPI）或者H2受体拮抗剂（如泮托推唑战雷僧替丁）对付达比加群酯疗效的效率.（六）药物相互效率达比加群酯战达比加群短亨过细胞色素P450代开，而且对付人细胞色素P450酶无体中效率.达比加群酯是中流转运体P-gp的底物，联用P-gp压造剂、诱导剂或者其余效率P-gp的药物时会出现药代能源教相互效率：1. 强效P-gp压造剂齐身性酮康唑战决奈达隆隐著减少达比加群的血药峰浓度（C max）战药时直线底下积（AUC0-∞），禁忌与达比加群酯共同应用；2. P-gp压造剂胺碘酮、奎僧丁、维推帕米战克推霉素也可减少达比加群的C max战AUC0-∞，修议举止稀切的临床瞅察，更加是沉度至中度肾功能没有齐患者；3. P-gp诱导物（如利祸仄、卡马西仄或者苯妥英等）会落矮达比加群血药浓度，果此应防止共同使用；4. 天下辛是P-gp底物，但是达比加群酯与天下辛共同使用时，已瞅察到对付天下辛爆收效率，也已瞅察到达比加群表露量爆收具备临床相闭性的改变.非甾体消炎药（NSAIDs）：少久使用NSAIDs会使达比加群酯战华法林的出血危害减少约50%，应审慎使用.量子泵压造剂：临床钻研并已瞅察到泮托推唑战其余量子泵压造剂（PPI）与达比加群酯共同使用，对付达比加群酯疗效圆里的效率.H2受体压造剂：雷僧替丁与达比加群酯共同使用已对付达比加群吸支程度爆收临床上相闭性效率.六、结语尔国存留房颤患者多、抗凝治疗率矮及抗凝强度缺累等情况，房颤患者的卒中防止还任沉讲近.达比加群酯动做尾个被担当上市用于房颤卒中防止的新式心服抗凝药，疗效或者仄安性劣于或者没有劣于华法林，无需监测，剂量可采用，药物相互效率较少.为遍及战典型达比加群酯的临床应用，特造定本修议.期视能有帮于临床医死即时、精确、典型使用达比加群酯，落矮致残战致死率，革新房颤患者的近期预后.参考文献[1]周自强, 胡大一, 陈捷等.华夏心房哆嗦现状的流通病教钻研. 中华内科纯志, 2004; 43: 491-494.[2]中华医教会心血管病分会. 华夏部分天区心房哆嗦住院病例回瞅性考察. 中华心血管病纯志, 2003;31: 913-916. [3]胡大一,孙艺黑, 周自强等. 华夏人非瓣膜性心房哆嗦脑卒中伤害果素的病例-对付照钻研. 中华内科纯志, 2003; 42: 157-161.[4]孙艺黑, 胡大一. 华法林对付华夏人心房哆嗦患者抗栓的仄安性战灵验性钻研. 中华内科纯志, 2004; 43: 258-260. [5]Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, et al. 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达比加群酯
图5 2009-2011年全球依诺肝素销售情况分析（亿美元）
45 40 35 30 25 20 15 10
5 0
依诺肝素（赛诺菲） 依诺肝素（诺华） 总计 赛增长率 诺增长率 总增长率
2009 42.4
42.4
2010 37.2 4.6 41.9 ‐12%
‐1%
2011 29.4 10.2 39.5 ‐21% 120% ‐6%
素疗效同等，安全性类似。 4、RECOVER： 目的：RECOVER 研究是一项针对急性深静脉血栓治疗的Ⅲ期全球性、随机、
双盲、平行临床研究，旨在比较达比加群酯与华法林治疗的有效性及安全性。共 纳入 2539 名急性深静脉血栓患者，采用非口服抗凝药物( 静注普通肝素或皮下注 射低分子肝素) 初始治疗 8～11d 后，随机分为达比加群酯组及华法林组( INR 控 制在 2.0～3. 0) 。
与抗凝药物市场增长率持平，具体如图 7 所示：
图7 2009-2011年全球比伐卢定销售情况分析
500
0.12
百万美元
450 0.1
400
350 0.08
300
250
0.06
200 0.04
150
100 0.02
50
0
Total Ann. Growth Total
2009 401
2010 437 9%
结果：未见大出血事件，但最高剂量组( 300mg，2 次/d) 在接受治疗初始几 日内 20 例受试者 2 例出现多部位出血，小出血事件的发生具有明显的剂量相关性， 提示达比加群酯较大剂量口服仍安全，治疗剂量窗为 12.5～300 mg，2 次/d。
2、BISTROⅡ： 目的：多中心、随机、双盲、对照研究达比加群酯的量效关系，并比较不同 剂量达比加群酯及依诺肝素预防髋/膝关节置换术后深静脉血栓的安全性和有效 性的差异。 结果：深静脉血栓的发生率随达比加群酯剂量增加而降低，与剂量呈显著的 剂量依赖性，同样剂量下，分次给药和单次给药无显著影响。除低剂量组(100mg/d) 外，达比加群酯各组深静脉血栓发生率显著低于依诺肝素，安全性好，除低剂量 组大出血发生率显著低于依诺肝素组外，其他各组大出血发生率均与依诺肝素组 接近。表明达比加群酯在一定剂量范围内术后早期应用有效而安全，合理剂量为 100～300 mg /d。 3、RE‐MODEL、RE‐MOBILIZE、RENOVATE、RE‐NOVATEⅡ： 目的：该四项研究均是针对全髋/膝关节置换术后患者发生深静脉血栓一级预 防的Ⅲ期多中心、随机、双盲、对照研究，共纳入病例数超过 10000 例。 结果：在预防全髋/膝关节置换术后深静脉血栓方面，达比加群酯至少与依诺 肝素疗效相似，但不优于较高剂量的依诺肝素，较大剂量的达比加群酯与依诺肝
达比加群酯临床应用要点(2024)
达比加群酯临床应用要点(2024)达比加群酯(Dabigatran Etexilate)作为小分子前体药物，无药理学活性。
口服给药后，达比加群酯可被迅速吸收，并在血浆和肝脏经由酯酶催化水解转化为达比加群。
达比加群是强效、竞争性、可逆性、直接凝血酶抑制剂，也是血浆中主要活性成分。
由于在凝血级联反应中，凝血酶(丝氨酸蛋白酶)使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，抑制凝血酶可预防血栓形成，达比加群还可抑制游离凝血酶、与纤维蛋白结合的凝血酶和凝血酶诱导的血小板聚集。
1、达比加群酯适应证(1)预防存在以下1个或多个危险因素的成人非瓣膜性房颤(NVAF)的卒中和体循环栓塞：①先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或体循环栓塞；②左心室射血分数＜40%；③伴有症状的心力衰竭，纽约心脏病协会心功能分级三2级；④年龄三75岁；⑤年龄三65岁，且伴有糖尿病、冠心病或高血压中的任一疾病。
(2)治疗急性DVT和/或PE以及预防相关死亡。
(3)预防复发性DVT和/或PE以及相关死亡。
2、达比加群酯用法用量(NMPA说明书，用于成人)每次150mg,每日2次。
治疗DVT和PE时，应在接受至少5d的肠外抗凝治疗后开始。
3、特殊人群用药(1)儿童：达比加群酯根据体重调整剂量。
说明书不推荐加比达群酯用于18岁以下患者。
(2)老人：三80岁者，调整剂量为每次IlOnIg,每日2次；> 75岁者，可以考虑调整剂量为每次IlOnIg,每日2次。
(3)妊娠期、哺乳期妇女：尚不明确。
说明书建议在接受达比加群酯治疗的育龄女性应避免妊娠，使用达比加群酯治疗期间应停止哺乳。
(4)肾功能异常：①CrCl 30~50 mL/min且高出血风险患者，建议每次给药IlOmg, 每日2次；②CrCI<30mL∕min的患者不建议使用。
(5)肝功能异常：①肝功能不全者应谨慎使用；②用于预防NVAF相关的卒中和体循环栓塞时，对肝转氨酶增高>2倍正常值上限(ULN)的患者尚无治疗经验。
达比加群临床应用建议
Daily Alternate day UK-TIA, 1999(18) 300 mg daily 1200 mg daily JAST, 2006(26)
01 达比加群酯概述&RELY研究
03 达比加群酯的临床应用
02 房颤卒中的特点和治疗 现状
04 达比加群酯在特殊人群 的临床应用
05 达比加群酯临床应用常 见问题的处理
达比加群酯适应症
(95% CI 0.13-1.27)
真实世界数据全面印证了RE-LY®研究结果 证实了达比加群在房颤卒中预防中的有效和安
全性
3 > 年上市
>100个国家地区上市
3百万 >
房颤患者-年临床经验
FDA：通过最大的真实世界数据分析证实了泰毕全®是安
全和有效的
超过134,000 新用药房颤患者(年龄≥65岁)
BID用药的NOAC可显著降低卒中/全身性 栓塞的风险
每日2次用药
每日1次用药
研究 名称
RE-LY ®泰毕全
®
ARISTOTL E阿哌沙班
ROCKETAF利伐沙班
ENGAGEAF依度沙班
半衰 期
12-14小 时
12小时
5-13小时
卒中/ 全身 性栓 塞
RR=0.65 (95% CI: 0.52– 0.81)
风险低
0.76 70% 华法林
INR（2.0~3.0）
0.23
达比加群
110mg bid
P﹤0.001
达比加群酯用药教育
达 比加 群酯是新一代 的 口服直接凝 血酶抑制剂 ， 首先在德
国和英 国上市 ， ２ ０ １ ３年在 中国批准上市 ， 主要用 于预 防成 人非 瓣 膜性 房颤患者的卒中和全身性栓塞 Ｊ 。２ ０ １ ２年 ８月 欧洲心 脏协会 （ Ｅ Ｓ Ｃ ） 对２ ０ １ ０年 的房颤《 心房颤 动管 理指南 》 进行了更
３ 药 物 漏 服 或 过量
要 。但 由于其治疗窗 比较窄 ， 个体差异大 ， 起效缓慢 、 药物相互
作 用常见 ， 需频繁监测凝 血 时间及 国际标 准化 比值 （ Ｉ Ｎ Ｒ） ， 影 响了其在临床实践 中的 广泛 应 用… 。新 型 口服抗 凝 药 （ Ｎ Ｏ ． Ａ Ｃ ｓ ） 克服了华法林的上述缺点 ， 以其 剂量 固定 ， 出血风 险更低 以及药 物相互作 用小的优势 而更受 医师及 患者的青 睐。达 比
３ ０～４ ９ ｍ ｌ ／ ｍ ｉ ｎ之 间的 患者 可 降低 剂 量 至 １ １ ０ ｍ ｇ ， 每 天 ２次， Ｃ ｒ Ｃ １ ＜ ３ ０ ｍ ｌ ／ ｍｉ ｎ的患者禁用。临床 药师 应提醒 患者 至少 １年 １次评估 。 肾功能 ， 如遇到可能影响 肾功 能的急性疾病 需随时监
测 。同时要提高患者随访意识 ， 以便准确及 时调整剂量 。
新建议 ： 对有抗凝适应证 的非瓣 膜性 房颤 患者 ， 经过评估 血栓 和出血 风险后均应该 优先选 择 Ｎ Ｏ Ａ Ｃ ｓ ， 该 建议 指 出若不 宜或 不愿使 用华法林抗凝且无 Ｎ Ｏ Ａ Ｃ ｓ 禁忌证 的患者 ， 可直接 选择 任意一种 Ｎ Ｏ Ａ Ｃ ｓ 进行抗凝 治疗 ； 甚至将 Ｎ Ｏ Ａ Ｃ ｓ 作 为首 选 口服
・
用 药 经 验
・
达比加群临床用药建议
老年和肾功能不全患者的用药建议
高龄是房颤患者出血的高危因素；肾功能不全导致药物清除缓慢，引 发出血风险。因此老年和肾功能不全的患者使用抗凝治疗均应谨慎。
老年和肾功能不全患者达比加群酯的剂量建议
患者群
年龄≥75岁
中度肾功能不全（CrCl 30-50 ml/min）
重度肾功能不全（CrCl < 30 ml/min）
病 3. 合并禁忌药物者（具体见后） 4. 人工瓣膜
剂量选择
达比加群酯150mg 适用于大部分人群
达比加群酯110 mg ：
年龄≥75岁 中度肾功能不全（CrCL 30-50 ml/min） 合并使用具有相互作用的药物* HAS-BLED评分3分以上者
*包括强效P-糖蛋白抑制剂如胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁、克拉霉素等；其他可能增加出血风险的药物如 阿司匹林、氯吡格雷、非甾体抗炎药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄 取抑制剂等。
3.32
达比加群 150 mg BID
399/6076
3.57
华法林
421/6022
BID = 一天两次; RR = 相对风险; RRR = 相对风险的降低; Sup = 优势 Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875–6
15
达比加群酯概述 RE-LY研究 达比加群酯的临床应用 特殊人群的临床应用 常见问题的处理 小结
Ⅹa Ⅱa
磺达肝癸钠 抗凝血酶Ⅲ
纤维蛋白原
纤维蛋白
3 华法林通过抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化达到抗凝的目的。
达比加群：全新的直接凝血酶抑制剂
➢达比加群为全新的直接凝血酶抑制剂（DTI）, 以浓度依赖的方式特异性阻断凝血酶(游离型或
达比加群的相关问题汇总
达比加群的相关问题汇总相信大家都知道，抗凝治疗对于多数心房颤动(房颤)患者有多么重要，可以显著减少脑卒中及全身动脉栓塞并发症。
直至近10年前，华法林几乎是唯一的口服抗凝药选择。
随着时代发展，出现了很多新型抗凝药物。
如达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班等。
达比加群对于新型抗凝药物大家肯定还有许多疑问。
近日，健康心律对相关专业的老师做了一个关于达比加群的详细采访,来分享给大家。
问答开始:Q 达比加群是什么?什么时候才会服用呢?达比加群是一种新型的口服抗凝药，主要预防房颤患者卒中的发生。
作用类似华法林。
射频消融手术期术前、术中、术后的使用建议如下:Q 达比加群和华法林的区别是什么呢?华法林需要频繁调整剂量，而达比加群则不需要，华法林和许多的食物和药物有相克作用，而达比加群几乎没有，使用起来会更方便。
并且，华法林就算控制的很好也会有很多出血的发生，达比加群可以很好的控制大出血的风险，尤其颅内出血风险会下降80%左右。
达比加群不需要抽血监测INR。
因为INR不适合于监测达比加群酯的抗凝活性，而在个别情况下(器官的严重出血、怀疑服药过量、需要急诊手术)，以下检测指标，可以评估服用达比加群后的抗凝强弱:Q 在患有房颤的同时还患有高血压、糖尿病等其他病，同时又在服用一些保健品、中药等药物，达比加群和这几者药物会相互影响吗?这就是达比加群和华法林相比很大的一个优势啦。
达比加群和其他药物，比如降压药、降血糖药、抗生素感冒药等，几乎没有相互作用，基本上都是安全的。
除非一些很特别的药物:全身性的酮康唑、伊曲康唑、决奈达隆、他克莫司不能同时使用。
几乎为重症住院才会涉及到这些药物。
但是有一点是必须要注意的，一些具有抗凝作用的中成药或者中药，千万不能一起服用，比如:三七。
同时服用的话会增加出血风险。
因为达比加群酯和达比加群不通过细胞色素P450代谢，而且对人细胞色素P450酶无体外作用。
达比加群是外流转运体P-gp的底物，联合应用P-gp抑制剂、诱导剂或其他影响P-gp 的药物时会出现药代动力学相互作用:不是所有房颤患者都可以吃达比加群。
最全：达比加群特异性逆转剂依达赛珠单抗的临床应用专家共识(全文版)
最全：达比加群特异性逆转剂依达赛珠单抗的临床应用专家共识（全文版）一、前言近年来，非维生素K拮抗剂口服抗凝药（non－vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOACs）为血栓栓塞性疾病的抗栓治疗带来了重大变革。
与华法林相比，NOACs具有抗凝作用较少受食物和药物影响、起效/失效快、药代动力学特性稳定、不需要常规监测凝血指标、使用方法简便等优点[1]。
NOACs 相较于华法林，疗效相当或更优，安全性更优，致命性出血的发生率更低[2]。
临床应用NOACs的过程中可能会出现需要紧急逆转药物抗凝效应的特殊情况。
在NOACs的Ⅲ期临床研究中，使用NOACs治疗的患者中每年约2％经历急诊外科手术/紧急操作，约1.5％会出现危及生命或无法控制的出血[3]。
在这些紧急情况下，迅速、有效逆转抗凝效应可使医生集中精力处理其他致命性的紧急情况。
直接凝血酶抑制剂达比加群作为临床常用的NOACs之一，已在中国获批用于非瓣膜性心房颤动（房颤）所致脑卒中的一级、二级预防，以及静脉血栓栓塞症的急性期治疗与二级预防。
目前，达比加群特异性逆转剂依达赛珠单抗相继在美国、欧洲及中国获批，用于急诊外科手术/紧急操作和危及生命或无法控制的出血时逆转抗凝效应。
为指导临床合理使用，专家组特制订《达比加群特异性逆转剂依达赛珠单抗的临床应用专家共识》，以期为达比加群治疗患者在紧急情况下快速逆转抗凝效应提供指导。
本共识重点关注的紧急情况包括：①急诊外科手术/紧急操作；②危及生命或无法控制的出血。
二、依达赛珠单抗的药理作用机制和药代动力学依达赛珠单抗是达比加群的特异性逆转剂，是一种人源化单克隆抗体的抗原结合（Fab）片段。
将结合达比加群的半抗原以及相应的载体蛋白为小鼠免疫，从而生成达比加群的抗体。
单克隆抗体的Fab片段被保留，鼠蛋白序列被人蛋白序列所替代；由于Fc片段和免疫系统直接发生作用，通过去除Fc片段可以避免非特异性结合[4]。
【房颤百问】使用达比加群，要注意哪些方面？
【房颤百问】使用达比加群，要注意哪些方面？使用达比加群应与其他抗凝药一样要注意出血的风险。
同时，对于合并其他疾病（如肝功能不全等）或合并使用其他药物的患者，也应注意其用量等，具体阐述如下。
1. 肝功能不全房颤相关性卒中和系统性血栓栓塞事件预防的临床试验中排除了肝酶增高≥2ULN（正常值上限）的患者。
对这一患者亚组无治疗经验，所以不推荐该人群使用本品。
2. 出血风险与其他所有抗凝药物一样，出血风险增高时，应谨慎使用达比加群酯。
在接受达比加群酯治疗的过程中，任何部位都可能发生出血。
如果出现难以解释的血红蛋白和（或）红细胞压积的下降，应注意寻找出血部位。
以下因素与达比加群血药浓度增高有关。
（1）肾功能下降（CrCL 30~50 ml/min）、年龄≥75岁、低体重（＜50 kg）或联合使用强效P-gp抑制剂（如胺碘酮、奎尼丁或维拉帕米）。
（2）在一项预防非瓣膜性房颤成人患者的卒中和系统性栓塞事件研究中，达比加群与胃肠道大出血发生率较高相关。
达比加群酯150 mg每日两次给药后，大出血发生率出现统计学意义的增加，这种风险增加见于老年患者（≥75岁）。
使用乙酰水杨酸（ASA）、氯吡格雷或非甾体类抗炎药（NSAID），及存在食管炎、胃炎或需要使用质子泵抑制剂（PPI）或H2受体阻滞剂治疗的胃食管反流会增加胃肠道出血的风险。
在这些房颤患者中，应考虑达比加群酯的剂量为每日220 mg，即服用1粒110 mg胶囊，每日两次。
可考虑使用PPI预防胃肠道出血。
（3）联合应用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）或选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）的患者，出血风险可能增加。
建议在整个治疗期内进行密切临床监测，监测出血或贫血的体征，尤其存在合并危险因素时。
表1总结了可能增加出血风险的因素。
表1. 可能增加出血风险的因素当存在显著增加出血风险的病变、状况、操作和（或）药物治疗（例如NSAIDs、抗血小板药物、SSRIs和SNRIs）时，需谨慎地进行风险获益评估。
关于【达比加群】你必须了解的五件事！
关于【达比加群】你必须了解的五件事！一、风湿性心脏病房颤患者可以服用达比加群代替华法林么？达比加群酯适用于非瓣膜性房颤患者的脑卒中和全身性栓塞的预防，即无风湿性二尖瓣狭窄、机械/生物瓣膜、二尖瓣修复情况下发生的房颤。
房颤时容易引起心房内血栓形成，血栓脱落会引起栓塞，最常见的是脑卒中，而达比加群一种直接凝血酶抑制剂，以浓度依赖方式特异性阻断凝血酶活性，改变血液的高凝状态，防止血栓形成，长期口服能预防中风、心梗、静脉血栓等血栓栓塞性疾病。
二、老龄患者该怎么服用达比加群？达比加群酯口服起效快，半衰期短，推荐大部分患者150mg，每天2次给药，对于出血风险较高的患者则110mg，每天2次给药，出血风险较高的患者包括年龄≥75岁的老年患者；中度肾功能不全（CrCl30-50ml/min）；合并使用具有相互作用的药物，包括胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁、克拉霉素、阿司匹林、氯吡格雷、非甾体抗炎药等。
三、漏服了达比加群怎么办？达比加群酯半衰期短，停药后12-24h抗凝作用将大大下降，若服用剂量不足，血栓依旧会形成，从而不能预防栓塞；若服用过量，则会引起出血，甚至致命。
1.漏服的处理与建议：如距下次服药时间大于6h，可补服一次；若距下次服药时间小于6h，则当次不需服药，下次服药时间按正常剂量服用；若不确定是否服药，则直接按下次服药时间服用即可。
建议患者准备小本画表格周一至周日，每次服药时打钩记录，以免发生漏服。
2.过量服用的处理与建议：若误服了双倍剂量，则应跳过当日第二次服药，次日按照原剂量服用即可。
若服用大量的达比加群酯，请立即就医。
四、达比加群有哪些不良反应？达比加群酯最主要的不良反应是胃肠道反应和各种出血，最常见的是胃肠道出血、鼻出血、泌尿生殖系统出血、贫血等。
胃肠道反应通常为暂时性，且程度较轻。
可采取下列方法减少消化道症状，如以整杯水服下，与食物同时服用（可延缓血药浓度上升）等。
如有下列情形应先停药并立即至医院诊治：1.刷牙时或割伤后流血不止；2.皮肤上无故出现淤伤点且范围扩大；3.咳血、吐血、血尿、血便或黑便；4.严重头痛，胃痛；5.女性生理期期间，月经量过多。
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16
INR
aPTT比
3
12
100
ECT比
TT 比
8
2
50 4
1
0
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
时间 (小时)
国际标准化比率(INR)、活化部分组织凝血活酶时间 (aPTT)、凝血酶凝血时间(TT)和蝰蛇毒 凝血时间(ECT) (比率)的时间曲线与达比加群血浆浓度时间曲线保持平行
9 Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292–303
达比加群PK/PD特点总结
➢线性药代动力学（PK）特征，药效可预测 ➢口服给药起效迅速，不依赖P450细胞色素酶 ➢药物浓度和临床抗凝效果具有密切联系 ➢药物间相互作用小，且无具有临床意义的药物食物相互作用 ➢ 均衡的疗效与安全性，无需进行抗凝监测 ➢在原发性VTE预防方面，有效性和安全性等同于依诺肝素 ➢药物过量/严重出血有抗凝逆转策略
2000
y = 5.8514 • x r2 = 0.9963
100
200
300
达比加群酯剂量 (mg)
Cmax,ss
AUCss 线性 (Cmax,ss) 线性 (AUCss)
稳态
y = 1.7507 • x r2 = 0.9913
1000 0 400
5000 4000 3000
y =8.1772 • x r2 = 0.9963
10 PD = 药效学; PK = 药代动力学; VTE =静脉血栓栓塞
达比加群酯概述 RE-LY研究 达比加群酯的临床应用 特殊人群的临床应用 常见问题的处理 小结
RE-LY®试验: 研究设计
伴1个危险因子的房颤患者 不存在禁忌症*
R
确诊的房颤伴至少一项： 1.既往卒中TIA或全身栓塞 2. LVEF40%以下 3.症状性心衰NYHA2级 4.年龄75岁以上 5.75岁以下且以下至少一项 糖尿病、高血压、冠心病
华法林 1 mg, 3 mg, 5 mg
(INR 2.0–3.0)
达比加群酯 110 mg BID
达比加群酯 150 mg BID
主要目标: 明确达比加群的疗效不劣于华法林 中位随访2年：最短1年，最长3年
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
时间 (小时)
迅速吸收(2小时内达到Cmax )
– 食物可使 Cmax 延后2 小时
– 手术可使 Cmax 延后4小时
Cmax = 最高浓度
Stangier J. Clin Pharmacokinet 2008;47:285–95
6
达比加群酯正处于临床研发过程中，其在房颤患者卒中预防的临床应用尚未获得注册批准
抗凝血药物，具有里程碑意义
4
达比加群：药代动力学可预测
Cmax (ng/mL)
500 400 300 200 100
0 0
1000 800 600 400 200 0 0
Cmax
AUC∞ 线性 (Cmax) 线性 (AUC∞)
单剂给药之后
y = 0.8471 • x r2 = 0.9984Leabharlann 5000 4000 3000
3.6
3.3
3.0
2.7
2.4
2.1
单次给药
y = 0.93 + 0.06190 • x1/2
1.8
r2 = 0.8466 多次给药
y = 0.86 + 0.06873 • x1/2
1.5
r2 = 0.8514
1.2
0.9
达比加群血浆浓度 (ng/mL)
aPPT = 活化部分凝血激酶时间;
ECT = 蝰蛇毒凝血时间; INR = 国际标准化比率; PD = 药效学; PK = 药代动力学; TT = 凝血酶凝血时间
AUC = 药时曲线下面积; CrCl = 肌酐清除率 Cmax = 最高浓度; ss = 稳态 pVTE = 原发性静脉血栓栓塞
5
5
Cmax,ss (ng/mL)
达比加群：口服迅速吸收
达比加群血浆浓度 (ng/mL)
120
空腹
100
非空腹
80
在12名健康男性中给予单剂150mg
60
40
20
0
0
2
达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者 卒中预防的临床应用建议
达比加群酯概述 RE-LY研究 达比加群酯的临床应用 特殊人群的临床应用 常见问题的处理 小结
抗凝血药作用机制
内源性凝血途径
Ⅻa
华法林
外源性凝血途径
Ⅶa 组织因子
Ⅺa
肝素类
抗凝血酶Ⅲ
Ⅸa
利伐沙班 Rivaroxaban
达比加群 Dabigatran
192
216
时间 (小时)
Stangier J. Clin Pharmacokinet 2008;47:285–95
7
达比加群酯正处于临床研发过程中，其在房颤患者卒中预防的临床应用尚未获得注册批准
达比加群：药物浓度与药效密切相关
aPTT (ratio)
活化部分凝血激酶时间（aPPT） 随着达比加群的药物浓度增加而延长
Ⅹa Ⅱa
磺达肝癸钠 抗凝血酶Ⅲ
纤维蛋白原
纤维蛋白
3 华法林通过抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化达到抗凝的目的。
达比加群：全新的直接凝血酶抑制剂
➢达比加群为全新的直接凝血酶抑制剂（DTI）, 以浓度依赖的方式特异性阻断凝血酶(游离型或
血栓结合型)活性而发挥强效抗血栓作用. ➢这是继华法林之后50年来上市的首个新型口服
2000 1000
50 100 150 200 250 300 350
Dabigatran etexilate dose (mg)
0 400
Stangier J. Clin Pharmacokinet 2008:47:285–95
AUCss (ng • h/mL)
AUC∞ (ng • h/mL)
与给药剂量呈正比增高的 Cmax 和AUC提示： 在较宽的剂量范围内保持线 性药代动力学特征
Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292–303
8
达比加群药效评估： 血浆浓度与凝血指标平行
达比加群血浆浓度 (ng/mL) INR和aPTT, ECT (比) TT (比)
200
几何均数 (n=6)
20
200 mg 达比加群酯
4
150
达比加群血浆浓度
达比加群在患者体内迅速起效
达比加群血浆浓度 (ng/mL) aPTT 延长 (倍数)
活化部分凝血激酶时间（aPTT）的时间曲线与达比加群血浆药时曲线平行，提 示在迅速起效
1200
总体达比加群
3.2
aPTT延长
1000
2.4
800
600
1.6
400 0.8
200
0
0
0
24
48
72
96
120
144
168