达比加群临床用药建议

Ⅹa Ⅱa
磺达肝癸钠 抗凝血酶Ⅲ
纤维ห้องสมุดไป่ตู้白原
纤维蛋白
3 华法林通过抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化达到抗凝的目的。
达比加群：全新的直接凝血酶抑制剂
➢达比加群为全新的直接凝血酶抑制剂（DTI）, 以浓度依赖的方式特异性阻断凝血酶(游离型或
血栓结合型)活性而发挥强效抗血栓作用. ➢这是继华法林之后50年来上市的首个新型口服
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
时间 (小时)
迅速吸收(2小时内达到Cmax )
– 食物可使 Cmax 延后2 小时
– 手术可使 Cmax 延后4小时
Cmax = 最高浓度
Stangier J. Clin Pharmacokinet 2008;47:285–95
6
达比加群酯正处于临床研发过程中，其在房颤患者卒中预防的临床应用尚未获得注册批准
AUC = 药时曲线下面积; CrCl = 肌酐清除率 Cmax = 最高浓度; ss = 稳态 pVTE = 原发性静脉血栓栓塞
5
5
Cmax,ss (ng/mL)
达比加群：口服迅速吸收
达比加群血浆浓度 (ng/mL)
120
空腹
100
非空腹
80
在12名健康男性中给予单剂150mg
60
40
20
0
0
2
2000 1000
50 100 150 200 250 300 350
Dabigatran etexilate dose (mg)
0 400
Stangier J. Clin Pharmacokinet 2008:47:285–95
AUCss (ng • h/mL)
AUC∞ (ng • h/mL)
与给药剂量呈正比增高的 Cmax 和AUC提示： 在较宽的剂量范围内保持线 性药代动力学特征
9 Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292–303
达比加群PK/PD特点总结
➢线性药代动力学（PK）特征，药效可预测 ➢口服给药起效迅速，不依赖P450细胞色素酶 ➢药物浓度和临床抗凝效果具有密切联系 ➢药物间相互作用小，且无具有临床意义的药物食物相互作用 ➢ 均衡的疗效与安全性，无需进行抗凝监测 ➢在原发性VTE预防方面，有效性和安全性等同于依诺肝素 ➢药物过量/严重出血有抗凝逆转策略
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INR
aPTT比
3
12
100
ECT比
TT 比
8
2
50 4
1
0
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
时间 (小时)
国际标准化比率(INR)、活化部分组织凝血活酶时间 (aPTT)、凝血酶凝血时间(TT)和蝰蛇毒 凝血时间(ECT) (比率)的时间曲线与达比加群血浆浓度时间曲线保持平行
10 PD = 药效学; PK = 药代动力学; VTE =静脉血栓栓塞
达比加群酯概述 RE-LY研究 达比加群酯的临床应用 特殊人群的临床应用 常见问题的处理 小结
RE-LY®试验: 研究设计
伴1个危险因子的房颤患者 不存在禁忌症*
R
确诊的房颤伴至少一项： 1.既往卒中TIA或全身栓塞 2. LVEF40%以下 3.症状性心衰NYHA2级 4.年龄75岁以上 5.75岁以下且以下至少一项 糖尿病、高血压、冠心病
华法林 1 mg, 3 mg, 5 mg
(INR 2.0–3.0)
达比加群酯 110 mg BID
达比加群酯 150 mg BID
主要目标: 明确达比加群的疗效不劣于华法林 中位随访2年：最短1年，最长3年
达比加群在患者体内迅速起效
达比加群血浆浓度 (ng/mL) aPTT 延长 (倍数)
活化部分凝血激酶时间（aPTT）的时间曲线与达比加群血浆药时曲线平行，提 示在迅速起效
1200
总体达比加群
3.2
aPTT延长
1000
2.4
800
600
1.6
400 0.8
200
0
0
0
24
48
72
96
120
144
168
192
216
时间 (小时)
Stangier J. Clin Pharmacokinet 2008;47:285–95
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达比加群酯正处于临床研发过程中，其在房颤患者卒中预防的临床应用尚未获得注册批准
达比加群：药物浓度与药效密切相关
aPTT (ratio)
活化部分凝血激酶时间（aPPT） 随着达比加群的药物浓度增加而延长
2000
y = 5.8514 • x r2 = 0.9963
100
200
300
达比加群酯剂量 (mg)
Cmax,ss
AUCss 线性 (Cmax,ss) 线性 (AUCss)
稳态
y = 1.7507 • x r2 = 0.9913
1000 0 400
5000 4000 3000
y =8.1772 • x r2 = 0.9963
抗凝血药物，具有里程碑意义
4
达比加群：药代动力学可预测
Cmax (ng/mL)
500 400 300 200 100
0 0
1000 800 600 400 200 0 0
Cmax
AUC∞ 线性 (Cmax) 线性 (AUC∞)
单剂给药之后
y = 0.8471 • x r2 = 0.9984
5000 4000 3000
Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292–303
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达比加群药效评估： 血浆浓度与凝血指标平行
达比加群血浆浓度 (ng/mL) INR和aPTT, ECT (比) TT (比)
200
几何均数 (n=6)
20
200 mg 达比加群酯
4
150
达比加群血浆浓度
3.6
3.3
3.0
2.7
2.4
2.1
单次给药
y = 0.93 + 0.06190 • x1/2
1.8
r2 = 0.8466 多次给药
y = 0.86 + 0.06873 • x1/2
1.5
r2 = 0.8514
1.2
0.9
达比加群血浆浓度 (ng/mL)
aPPT = 活化部分凝血激酶时间;
ECT = 蝰蛇毒凝血时间; INR = 国际标准化比率; PD = 药效学; PK = 药代动力学; TT = 凝血酶凝血时间
达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者 卒中预防的临床应用建议
达比加群酯概述 RE-LY研究 达比加群酯的临床应用 特殊人群的临床应用 常见问题的处理 小结
抗凝血药作用机制
内源性凝血途径
Ⅻa
华法林
外源性凝血途径
Ⅶa 组织因子
Ⅺa
肝素类
抗凝血酶Ⅲ
Ⅸa
利伐沙班 Rivaroxaban
达比加群 Dabigatran