药物化学第七章抗肿瘤药 (2)优秀课件
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药物化学课件抗肿瘤药
烷化剂：
与生物大分子中的富电子的基团发生共 价结合（烷基化），使其丧失活性的药物。
临床应用
相对于烷化剂，抗瘤谱偏窄； 用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些 实体瘤也有效； 作用点各异，交叉耐药性相对较少。
抗代谢物的结构特点
结构与代谢物很相似 –将代谢物的结构作细微的改变而得 –利用生物电子等排原理 以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代 替OH等 常用的抗代谢药物有： 嘧啶拮抗物 嘌呤拮抗物 叶酸拮抗物
不良反应
毒性较大 –引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副 作用 –氟尿嘧啶的N-1位为主要修饰部位。
Fluorouracil的前药
作用特点和适应证与Fluorouracil相似，但毒 性较低
替加氟
双呋氟尿嘧啶
Fluorouracil的前药
卡莫氟，抗瘤谱广，治疗指数高， 用于胃癌、结肠癌、直肠癌及乳 腺癌的治疗，特别是结肠癌和直 肠癌的疗效较高。
(四)磺酸酯类
白消安
甲磺酸酯基是较好的离去基团，生成的碳正离子可与 DNA中的鸟嘌呤结合而产生分子内交联，毒害肿瘤细胞。 主要用于治疗慢性粒细胞白血病。 双功能烷化剂。 主要用于治疗慢性粒细胞白血病，其治疗效果优于放射 治疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。
(五) 金属铂配合物
顺铂
反应速率取决于烷化剂的浓度，抗肿瘤活性降低，
毒性降低
代表性药物--芳香氮芥
苯丁酸氮芥(瘤可宁)
治疗慢性淋巴性白血病的首选药物
临床上用其钠盐，可口服，副作用较轻，耐 受性较好
代表性药物--氨基酸氮芥
药物化学 第七章 抗肿瘤药 第二节 抗代谢药物
抗代谢药物特点
在肿瘤的化学治疗上占较大的比重
40%左右
未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径 由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别，
抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常 细胞
对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈 现一定的毒性
临床应用
抗代谢药物的抗瘤谱比较窄
相对于烷化剂
用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某 些实体瘤也有效
基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸
NH2
N
N
N
H2N
N
N
O OH
N H
OH O
OH
OH N
N
H2N N N
叶酸
O O H OH
O
N
N
H
OH
H
叶酸（Folic Acid）
核酸生物合成的代谢物 红细胞发育生长的重要因子 叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病
OH
N
N
N
H
H2N N N
O OH
N H
OH O
OH
体内代谢及应用
体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄 嘌呤核苷酸（即硫代肌苷酸），才有活 性。
可用于各种急性白血病的治疗，对绒毛 膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效。
三、叶酸类Folic Acid
O OH
OH
N
N
H
N
N
H
H2N N N
Folic Acid (二氢叶酸）
OH O
OH
NH2 5
4
N6
N
N
TDRP:胸腺嘧啶脱氧核苷酸
抗瘤谱
显效
绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎
有效
结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌 等
药物化学-7抗肿瘤药【优质PPT】
pH>7发生水解，失活，故制成盐酸 盐，使pH在3.0~5.0
临床应用：主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病
缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择 性差。
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一、氮芥类
作用机制： 氮芥类化合物分子由两部分组成 ❖ 烷基化部分是抗肿瘤的功能基 ❖ 载体部分的改变可改善药物在体
内的药代动力学性质 ❖ 根据载体的不同可分为脂肪氮芥
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三、亚硝基脲类
5.氯脲霉素
链佐星的N位甲基取代成为β-氯乙基，
活性相似，毒副作用更小，尤其对骨髓的抑制
副作用更小
OH
HO
O
HO
Cl
HN OH
NN O
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O
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四、甲磺酸酯及多元醇类
❖ 非氮芥类烷化剂
❖ 特点：甲磺酸酯易离去，生成碳正离子
1.白消安（又名马利兰）*代表药
❖ 也称烷化剂，抗肿瘤药中使用最早的一类。 作用机理： ❖ 在体内形成缺电子活泼中间体，及其它有活泼亲电
基团的化合物，与生物大分子（DNA，RNA或酶） 中含有丰富电子的基团，亲电共价结合，使大分子 失活，阻碍其正常生理功能。 缺点： ❖ 烷化剂属细胞毒作用，故而对其它增生较快的正常 细胞也产生抑制，产生严重的副反应。 ❖ 易产生耐药性
物理性质：白色结晶，乙醇中易溶，水中溶解度 不大，且不稳定，遇热易分解
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一、氮芥类
设计原理：引入环状磷酰胺内酯，有两个考虑
1. 肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞， 利用前体药物起到靶向作用。
2. 磷酰基吸电子作用，降低N 上电子云密度， 从而降低烷基化能力。
药物化学人卫版-第七章-抗肿瘤药ppt课件
Cl
N
O
N
N
H
Cl
药物化学
含糖载体的亚硝基脲类药物
HO
氯脲霉素
O
HO
OH
链佐星
OH
OH
O
NO
HN
OH
N
OH
OH
Cl
O
HN
N
O
O
N
糖载体使水溶性增加，对胰
小岛细胞癌有独特疗效
活性与链佐星相似但毒
副作用更小，特别是对
骨髓抑制的副作用更小
药物化学
药物化学
四、磺酸酯
sulfonate
又名：马 利兰
白消安
NO
H
N
N
Cl
Cl
O
药物化学
2、亚硝基脲类药物的结构特征
➢具有β－氯乙基亚硝基脲的结构
单元
NO
H
N
N
Cl
Cl
O
药物化学
3、临床作用
广谱的抗肿瘤活性
β－氯乙基具有较强亲脂性，易透过血脑屏障
适用于脑瘤、转移性脑瘤、及其它中枢神经系
统
肿瘤，恶性淋巴瘤等的治疗
药物化学
4、作用机制
N-亚硝基的存在
反应或按SN1烷基化
➢凡是具有此类结构的有机化合物均可能成为烷化剂
➢磺酸酯即属于此类非氮芥类烷化剂
药物化学
3、发现
在有机合成的烷基化反应中，认识到
• 甲磺酸酯基的存在，可以使C-O键之间变得活
泼，成为有用的烷基化试剂
• 基于这一点的认识，在氮芥类药物发现后，人
们就开始研究磺酸酯类药物
• 1-8个亚甲基的双甲磺酸酯具有抗肿瘤活性，可
抗肿瘤药(药物化学)ppt课件
病例，其中死亡人数将达到400万。
2
恶性肿瘤的治疗
手术治疗
放射治疗
化学治疗（药物治疗）
3
肿瘤化疗里程碑
1. 1946年Gilman和Philips用氮芥来治疗淋巴瘤(
化疗开端)
2. 1957年Amold合成了环磷酰胺, Duschinsky
合成了氟尿嘧啶
3. 70年代初进入临床的顺铂和阿霉素
抑制、死亡
11
烷化剂分类-化学结构
氮芥类
乙撑亚胺类
甲磺酸酯及多元醇类
亚硝基脲类
肼类等
12
一、氮芥类（双β-氯乙胺）
（一）结构
分类：P182
C
H
C
H
C
l
C
H
C
H
C
l
2
2
2
2
S
R
H
N
C
H
C
H
C
l
C
H
C
H
C
l
2
2
2
2
芥子气
载体部分
C
H
C
H
C
l
2
2
N
C
H
C
H
C
l
2
2
烷基化部分
载体部分：改善药物在体内的吸收与分布；
N上电子云密度高，烷化能力
强 ，毒性 大
16
（三）结构改造
目的：提高选择性，降低毒性
CH2CH2Cl
1、N上引入O
CH3 N
HCl
CH2CH2Cl
2、R为芳环
H
O
O
2
恶性肿瘤的治疗
手术治疗
放射治疗
化学治疗（药物治疗）
3
肿瘤化疗里程碑
1. 1946年Gilman和Philips用氮芥来治疗淋巴瘤(
化疗开端)
2. 1957年Amold合成了环磷酰胺, Duschinsky
合成了氟尿嘧啶
3. 70年代初进入临床的顺铂和阿霉素
抑制、死亡
11
烷化剂分类-化学结构
氮芥类
乙撑亚胺类
甲磺酸酯及多元醇类
亚硝基脲类
肼类等
12
一、氮芥类（双β-氯乙胺）
（一）结构
分类：P182
C
H
C
H
C
l
C
H
C
H
C
l
2
2
2
2
S
R
H
N
C
H
C
H
C
l
C
H
C
H
C
l
2
2
2
2
芥子气
载体部分
C
H
C
H
C
l
2
2
N
C
H
C
H
C
l
2
2
烷基化部分
载体部分：改善药物在体内的吸收与分布；
N上电子云密度高，烷化能力
强 ，毒性 大
16
（三）结构改造
目的：提高选择性，降低毒性
CH2CH2Cl
1、N上引入O
CH3 N
HCl
CH2CH2Cl
2、R为芳环
H
O
O
药物化学课件第七章抗肿瘤药PPT课件
常见的免疫治疗药物包括免疫 检查点抑制剂、细胞因子、免 疫细胞治疗等。
免疫治疗药物的优点是疗效持 久、副作用较小，但价格较高， 且部分患者可能对免疫治疗不 敏感。
03
抗肿瘤药的未来发展方向
个体化治疗
总结词
个体化治疗是一种根据患者的基因、分子特征和疾病状态，为其量身定制的治疗方案。
详细描述
随着基因组学和分子生物学的发展，越来越多的肿瘤相关基因和分子标记物被发现，这 为个体化治疗提供了基础。通过检测患者的基因和分子特征，可以预测他们对不同药物 的反应，从而选择最有效的药物进行治疗。个体化治疗有助于提高治疗效果，减少副作
骨髓抑制副作用
白细胞减少
抗肿瘤药物可能引起白细 胞减少，这可能导致感染 的风险增加。
血小板减少
一些抗肿瘤药物可能导致 血小板减少，这可能导致 出血的风险增加。
贫血
一些抗肿瘤药物可能导致 贫血，这可能导致疲劳和 呼吸困难等症状。
心脏毒性副作用
心律失常
一些抗肿瘤药物可能导致心律失 常，这可能引起心悸、气短等症
状。
心力衰竭
一些抗肿瘤药物可能引起心力衰竭， 这可能导致疲劳、呼吸急促和水肿 等症状。
心肌病
一些抗肿瘤药物可能引起心肌病， 这可能导致心脏扩大和心力衰竭等 症状。
其他常见副作用
过敏反应
一些抗肿瘤药物可能导致过敏反应，这可能引起皮疹、呼吸困难等症状。
神经系统副作用
一些抗肿瘤药物可能引起神经系统副作用，这可能引起头痛、失眠、嗜睡等症 状。
05
抗肿瘤药的合理使用与注 意事项
适应症与禁忌症
适应症
抗肿瘤药主要用于治疗各种癌症，如 肺癌、乳腺癌、结直肠癌等。
禁忌症
第七章-抗肿瘤药ppt课件
作用原理：氟原子取代尿嘧啶中的氢原子，两者半径相
近，分子水平代替正常代谢物，氟尿嘧啶及其衍生物在 体内首先转变为氟尿嘧啶脱氧核苷酸，与胸腺嘧啶合成 酶结合，再与辅酶5，10－次甲基四氢叶酸作用，由于CF键稳定，导致不能有效地合成胸腺嘧啶脱氧核苷酸，使 酶失活，从而抑制DNA合成，最后肿瘤细胞死亡。
氟尿嘧啶抗瘤谱较广，对绒毛上皮癌及恶性葡萄胎有显著 疗效，对结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌有效 ，是治疗实体肿瘤的首选药物。 毒性较大，引起严重的消化道反应和骨髓抑制。
Cl
N
.HCl
Cl
盐酸氮芥 Chlormethine Hydrochloride
白色粉末，有吸湿性，对皮肤、粘膜有腐蚀性。水 中及乙醇中易溶。
Cl S
Cl 芥子气
Chlormethine Hydrochloride作为抗肿瘤药物主要 用于治疗淋巴肉瘤和霍奇金病。
本类药物起源于芥子气，二战期间曾经作为毒气 应用，后发现其对淋巴癌有治疗作用，在此基础 上发展出了氮芥类抗肿瘤药物。
N
H
Cl
.H2O Cl
环磷酰胺 Cyclophosphamide
Cyclophosphamide是在氮芥的氮原子上连有一个吸电子 的环状磷酰胺内酯，由于磷酰基的吸电子作用，降低 了氮原子的电子云密度，降低了毒性。但体外无效， 进入体内后，肝内激活后，才能起作用。
抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白 血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳 腺癌、卵巢癌、鼻炎癌也有效。毒性小。
顺铂临床用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈 部癌、乳腺癌、恶性淋巴癌和白血病。目前公认的 治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。与甲氨蝶呤、环 磷酰胺有协同作用。但药物水溶性差，仅能注射给 药，并有严重的肾、胃肠道毒性、耳毒性和神经毒 性，长期使用产生耐药性。
药物化学 抗肿瘤药 医学课件
精品PPT
31
二、乙撑亚胺类
氮芥类由于转变为乙撑 亚胺发挥作用，因此合成了 一系列乙撑亚胺衍生物。
精品PPT
32
N
N
N
NN
N
N
N
N
NN
N
三乙撑亚胺
六甲嘧胺
O N PN
N
替哌（主要用于治疗
白血病）
S N PN
N
噻替哌（认为是治疗实体
肿瘤的首选药物，如膀胱癌）
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33
苯醌类化合物
O
R
N
N
R1
10、低头要有勇气，抬头要有低气。2021/5/ 182021/5/182021/5/185/18/2021 5:46:22 PM
11、人总是珍惜为得到。2021/5/182021/5/182021/5/18May -2118- May-21
12、人乱于心，不宽余请。2021/5/182021/5/ 182021/5/18T uesday , May 18, 2021
OH
N 6 CH3
多潘
OH
N
N C H 2C H 2C l C H 2C H 2F
氟多潘
OH
N
CH3
精品PPT
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OH
N
O
OH N
N (C H 2C H 2C l)2
嘧啶苯芥
OH N OH N
C H 2N (C H 2C H 2C l)2
胸腺嘧啶
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胸嘧啶芥
24
运用潜效化设计化合物
环状的双-（ β -氯乙基） 磷酰胺脂类药物
R NH2 OO S
O
NR
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氮芥 强烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱较广。但选
择性很差，毒性也比较大。
氮芥类药物结构特点和分类
载体部分：
• R可以为脂肪基、芳 香、氨基酸、杂环、 甾体等
• 影响药物的吸收、 分布等药代动力学 性质，提高选择性、 抗肿瘤活性，影响 毒性等。
❖ 烷基化部分: 抗肿瘤活性的功能基
根据载体结构的不同： 分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥、多肽氮芥
药物化学第七章抗肿瘤药
第七章 抗肿瘤药 Antineoplastic Agents
•生物烷化剂 •抗代谢药物 •抗肿瘤抗生素 •抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物 •肿瘤治疗的新靶点及其药物
肿瘤
• 细胞在外来和内在有害因素的长期作用 下发生过度增殖而生成的新生物。
• 良性肿瘤：包在荚膜内，增殖慢，不侵 入周围组织，即不转移，对人体健康影 响较小；
烷化剂的作用过程--脂肪氮芥
快
慢
快
慢
• 生理pH7.4时，脂肪氮芥的β-氯原子离去生成乙撑亚胺离 子，与DNA的亲核中心起烷化作用，为双分子亲核取代 反应（SN2）。
• 反应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度，抗瘤谱广，选 择性差，毒性也较大。
烷化剂的作用过程--芳香氮芥
慢
快
❖芳环与氮 原子产生共轭作用，失去氯原子生成碳正 离子中间体，与DNA的亲核中心起烷化作用，为单 分子亲核取代反应（SN1）
• 特殊毒性：膀胱毒性，产生血尿，可能与代谢产物丙烯醛 有关。
异环磷酰胺，前药，主要用于
骨及软组织瘤、非小细胞肺癌等 毒性小
环磷酰胺
注射液
(二)乙撑亚胺类--塞替派
•直接含有活性的乙撑亚胺基团的化合物 •在氮原子上用吸电子基团取代，以达到降 低其毒性的作用
• 塞替派含有体积较大的硫代磷酰基，其脂溶性大，对酸 不稳定，不能口服，在胃肠道吸收较差，须通过静脉注 射给药。
• 恶性肿瘤：增殖迅速，能侵入周围组织， 潜在的危险性大。
恶性肿瘤
• 严重威胁人类健康的常见病和多发病 • 死亡率第二位
–仅次于心脑血管疾病
当前治疗手段
• 手术治疗 • 放射线治疗 • 化学治疗（药物治疗）
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
抗肿瘤药的应用
• 始自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤 • 现在化学治疗已经有很大进展 • 应用趋势：
– 吸电子的磷酰基降低了烷基化能力，降低毒 性
– 在体外对肿瘤细胞无效，体内有效
实际的代谢途径 无活性物质
肝脏
酶
正常组织
酶
Pro-prodrug
正常组织
酶
磷酰胺氮芥
较强的烷化剂
丙烯醛
去甲氮芥
环磷酰胺的合成
•本品的无水物为油状物，在丙酮中和水反应生成 水合物而结晶析出
• 环磷酰胺，抗瘤谱广：用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白 血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、 卵巢癌、鼻咽癌也有效
alkylation
• 均具有β-氯乙基亚硝基脲结构， 具有广谱抗肿瘤活性。
• β-氯乙基具有较强的亲脂性， 因此易通过血脑屏障，适用于 脑瘤、转移性脑瘤及其他中枢 神经系统肿瘤的治疗。
(四)磺酸酯类
• 白消安 属于非氮芥类烷化剂
• 甲磺酸酯基是较好的离去基团，生成的正碳离子可与 DNA中的鸟嘌呤结合而产生分子内交联，毒害肿瘤细胞。 主要用于治疗慢性粒细胞白血病。
• 进入体内后在肝中被肝P450酶系代谢生成替派（P＝O） 而发挥作用，因此，塞替派可认为是替派的前药。
• 在临床上主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化 道癌，是治疗膀胱癌的首选药物，可直接注射入膀胱。
(三)亚硝基脲类
卡莫司汀
洛莫司汀
司莫司汀
O ClCH2CH2N C NHR
NO
ClCH2CH2N N OH + O C NR ClCH2CH2+ + N2 + OH- carbamoylation
• 产生严重的副反应
–恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等
• 易产生耐药性而失去治疗作用
烷化剂分类-按化学结构
• 氮芥类 • 乙撑亚胺类 • 亚硝基脲类 • 磺酸酯类
芥氮酸盐
塞 替 派 卡莫司汀
白消安
(一) 氮芥类
芥子气 糜烂性毒剂，能直接损伤组织细胞，引起局部炎症，吸收后
能导致全身中毒，对淋巴癌有治疗作用。
❖ 反应速率取决于烷化剂的浓度，抗肿瘤活性降低， 毒性降低
代表性药物--脂肪氮芥
盐酸氮芥 只对淋巴瘤有效 –对其他肿瘤如肺癌、 肝癌、胃癌等无效 不能口服 选择性差
–毒性大 –特别是对造血器官
盐酸氧氮芥
毒性、烷基化、抗肿 瘤活性均降低
代表性药物--芳香氮芥
苯丁酸氮芥(瘤可宁) • 治疗慢性淋巴性白血病的首选药物 • 临床上用其钠盐，可口服，副作用较轻，耐受性较
单一治疗→综合治疗 单一药物→联合用药 保守治疗→根治治疗
抗肿瘤药分类——根据作用靶点
• 直接作用于DNA –生物烷化剂、金属铂配合物、博来霉素 类、DNA拓扑异构酶抑制剂
• 干扰DNA合成的药物 –抗代谢药物
• 作用于有丝分裂过程，影响蛋白质的合成 –某些天然活性成分
第一节 生物烷化剂 Bioalkylating Agents
生物烷化剂的定义
• 在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有 活泼的亲电性基团的化合物，
• 进而与生物大分子中含有丰富电子的基团， –如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等 –如DNA、RNA或某些重要的酶类
• 发生共价结合，使其丧失活性或者使DNA分 子发生断裂。
毒副反应
• 属于细胞毒类药物
–对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用 –如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞
好
代表性药物--氨基酸氮芥
• 设想：肿瘤细胞在增殖过程中需要蛋白质和氨基酸，那 么氨基酸氮芥可以使药物在肿瘤部位聚集，提高组织选 择性，从而降低毒副作用
溶肉瘤素(美法仑)
注射给药
对卵巢癌、乳腺癌、 淋巴肉瘤等疗效较好
甲酰溶肉瘤素(氮甲)
口服给药，
对精原细胞瘤有显著疗 效，选择性高，毒性低
氮芥的结构改造
• 先导化合物——氮芥 • 目的：降低毒性
–减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥 的反应性 -同时，也降低了氮芥的抗瘤活性
•在氮芥的氮原子上连有一 个吸电子的环状磷酰胺内酯
环磷酰胺--增加选择性的前药
• 在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织 • 研究设想：
– 含磷酰氨基的前体药物，在肿瘤组织中被磷 酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥发挥作用
择性很差，毒性也比较大。
氮芥类药物结构特点和分类
载体部分：
• R可以为脂肪基、芳 香、氨基酸、杂环、 甾体等
• 影响药物的吸收、 分布等药代动力学 性质，提高选择性、 抗肿瘤活性，影响 毒性等。
❖ 烷基化部分: 抗肿瘤活性的功能基
根据载体结构的不同： 分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥、多肽氮芥
药物化学第七章抗肿瘤药
第七章 抗肿瘤药 Antineoplastic Agents
•生物烷化剂 •抗代谢药物 •抗肿瘤抗生素 •抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物 •肿瘤治疗的新靶点及其药物
肿瘤
• 细胞在外来和内在有害因素的长期作用 下发生过度增殖而生成的新生物。
• 良性肿瘤：包在荚膜内，增殖慢，不侵 入周围组织，即不转移，对人体健康影 响较小；
烷化剂的作用过程--脂肪氮芥
快
慢
快
慢
• 生理pH7.4时，脂肪氮芥的β-氯原子离去生成乙撑亚胺离 子，与DNA的亲核中心起烷化作用，为双分子亲核取代 反应（SN2）。
• 反应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度，抗瘤谱广，选 择性差，毒性也较大。
烷化剂的作用过程--芳香氮芥
慢
快
❖芳环与氮 原子产生共轭作用，失去氯原子生成碳正 离子中间体，与DNA的亲核中心起烷化作用，为单 分子亲核取代反应（SN1）
• 特殊毒性：膀胱毒性，产生血尿，可能与代谢产物丙烯醛 有关。
异环磷酰胺，前药，主要用于
骨及软组织瘤、非小细胞肺癌等 毒性小
环磷酰胺
注射液
(二)乙撑亚胺类--塞替派
•直接含有活性的乙撑亚胺基团的化合物 •在氮原子上用吸电子基团取代，以达到降 低其毒性的作用
• 塞替派含有体积较大的硫代磷酰基，其脂溶性大，对酸 不稳定，不能口服，在胃肠道吸收较差，须通过静脉注 射给药。
• 恶性肿瘤：增殖迅速，能侵入周围组织， 潜在的危险性大。
恶性肿瘤
• 严重威胁人类健康的常见病和多发病 • 死亡率第二位
–仅次于心脑血管疾病
当前治疗手段
• 手术治疗 • 放射线治疗 • 化学治疗（药物治疗）
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
抗肿瘤药的应用
• 始自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤 • 现在化学治疗已经有很大进展 • 应用趋势：
– 吸电子的磷酰基降低了烷基化能力，降低毒 性
– 在体外对肿瘤细胞无效，体内有效
实际的代谢途径 无活性物质
肝脏
酶
正常组织
酶
Pro-prodrug
正常组织
酶
磷酰胺氮芥
较强的烷化剂
丙烯醛
去甲氮芥
环磷酰胺的合成
•本品的无水物为油状物，在丙酮中和水反应生成 水合物而结晶析出
• 环磷酰胺，抗瘤谱广：用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白 血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、 卵巢癌、鼻咽癌也有效
alkylation
• 均具有β-氯乙基亚硝基脲结构， 具有广谱抗肿瘤活性。
• β-氯乙基具有较强的亲脂性， 因此易通过血脑屏障，适用于 脑瘤、转移性脑瘤及其他中枢 神经系统肿瘤的治疗。
(四)磺酸酯类
• 白消安 属于非氮芥类烷化剂
• 甲磺酸酯基是较好的离去基团，生成的正碳离子可与 DNA中的鸟嘌呤结合而产生分子内交联，毒害肿瘤细胞。 主要用于治疗慢性粒细胞白血病。
• 进入体内后在肝中被肝P450酶系代谢生成替派（P＝O） 而发挥作用，因此，塞替派可认为是替派的前药。
• 在临床上主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化 道癌，是治疗膀胱癌的首选药物，可直接注射入膀胱。
(三)亚硝基脲类
卡莫司汀
洛莫司汀
司莫司汀
O ClCH2CH2N C NHR
NO
ClCH2CH2N N OH + O C NR ClCH2CH2+ + N2 + OH- carbamoylation
• 产生严重的副反应
–恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等
• 易产生耐药性而失去治疗作用
烷化剂分类-按化学结构
• 氮芥类 • 乙撑亚胺类 • 亚硝基脲类 • 磺酸酯类
芥氮酸盐
塞 替 派 卡莫司汀
白消安
(一) 氮芥类
芥子气 糜烂性毒剂，能直接损伤组织细胞，引起局部炎症，吸收后
能导致全身中毒，对淋巴癌有治疗作用。
❖ 反应速率取决于烷化剂的浓度，抗肿瘤活性降低， 毒性降低
代表性药物--脂肪氮芥
盐酸氮芥 只对淋巴瘤有效 –对其他肿瘤如肺癌、 肝癌、胃癌等无效 不能口服 选择性差
–毒性大 –特别是对造血器官
盐酸氧氮芥
毒性、烷基化、抗肿 瘤活性均降低
代表性药物--芳香氮芥
苯丁酸氮芥(瘤可宁) • 治疗慢性淋巴性白血病的首选药物 • 临床上用其钠盐，可口服，副作用较轻，耐受性较
单一治疗→综合治疗 单一药物→联合用药 保守治疗→根治治疗
抗肿瘤药分类——根据作用靶点
• 直接作用于DNA –生物烷化剂、金属铂配合物、博来霉素 类、DNA拓扑异构酶抑制剂
• 干扰DNA合成的药物 –抗代谢药物
• 作用于有丝分裂过程，影响蛋白质的合成 –某些天然活性成分
第一节 生物烷化剂 Bioalkylating Agents
生物烷化剂的定义
• 在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有 活泼的亲电性基团的化合物，
• 进而与生物大分子中含有丰富电子的基团， –如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等 –如DNA、RNA或某些重要的酶类
• 发生共价结合，使其丧失活性或者使DNA分 子发生断裂。
毒副反应
• 属于细胞毒类药物
–对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用 –如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞
好
代表性药物--氨基酸氮芥
• 设想：肿瘤细胞在增殖过程中需要蛋白质和氨基酸，那 么氨基酸氮芥可以使药物在肿瘤部位聚集，提高组织选 择性，从而降低毒副作用
溶肉瘤素(美法仑)
注射给药
对卵巢癌、乳腺癌、 淋巴肉瘤等疗效较好
甲酰溶肉瘤素(氮甲)
口服给药，
对精原细胞瘤有显著疗 效，选择性高，毒性低
氮芥的结构改造
• 先导化合物——氮芥 • 目的：降低毒性
–减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥 的反应性 -同时，也降低了氮芥的抗瘤活性
•在氮芥的氮原子上连有一 个吸电子的环状磷酰胺内酯
环磷酰胺--增加选择性的前药
• 在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织 • 研究设想：
– 含磷酰氨基的前体药物，在肿瘤组织中被磷 酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥发挥作用