肿瘤分子靶向药物 ppt课件
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大多数过表达；非小细胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌及星形
细胞瘤，常由于基因突变或mRNA选择性剪切使EGFR发 生变异(EGFRv-III)，变异的EGFR可不经过与配体结合发 生二聚化，激活酪氨酸激酶(配体非依赖性激活)，使信号 转导启动并加强。
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10
表达率
HER1/EGFR
HER1/EGFR 突变率
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11
• Transtuzumab是一种重组DNA衍生的人源 化抗HER2细胞外部分的单克隆抗体
• 1998-09-25 FDA批准用于曾经化疗的 HER2过度表达的转移性乳腺癌患者
• 2000-02-09 FDA批准联合紫杉醇治疗 HER2阳性的转移性乳腺癌患者
• 首次负荷剂量4mg/kg，90分钟静脉滴注， 后每周维持剂量2mg/kg，30分钟静脉滴注
最后激活特定基因转录，从而促进肿瘤细胞增殖、 分化及转移等多种生物学效应。
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9
• 肿瘤细胞EGFR异常激活或失调方式包括受体过度表达、
生长因子过度产生、配体非依赖性激活。临床前实验研究
显示，肿瘤EGFR过度表达与肿瘤的发生密切相关， EGFR过度表达可见于多种肿瘤细胞，一般每个肿瘤细胞 表达EGFR受体超过40,000~100,000个。不同肿瘤表达 EGFR的比例也不同，如鳞状细胞的头颈部肿瘤(SCCHN)
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12
HER2过表达的检测
• 荧光原位杂交法（FISH）：检测HER2基因扩增 • 免疫组化法（IHC）：检测HER2蛋白表达
Herceptin的使用
• 欧盟药品管理局 ：IHC（++/+++） • FDA：IHC（+++）
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13
• 222名化疗后复发的HER2过表达的转移性乳腺癌 患者入组
• 乳腺癌 14%~91%
• 大肠癌 25%~77%
• 食管癌 35%~88%
• 胶质瘤 40%~60%
• 头颈部鳞癌
95%%
• 非小细胞肺癌 40%~80%
• 卵巢癌 35%~70%
• 胰腺癌 30%~50%
ຫໍສະໝຸດ Baidu
• 前列腺癌 41%~100%
78% NA NA 57% NA 16% 73% NA NA
肿瘤分子靶向治疗
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1
• 随着肿瘤分子生物学技术的提高和从细胞 受体和增殖调控的分子水平对肿瘤发病机
制的进一步认识，开展了针对细胞受体、 关键基因和调控分子为靶点的治疗(阻断其 信号转导的通路某一个分子靶点)抑制肿瘤 细胞的生长称为肿瘤分子靶向治疗。
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2
• (1) 属于病理生理治疗，封闭肿瘤发展过程中的 关键受体和纠正其病理过程；
• 总有效率（ORR）：14%，其中CR 8例，PR 26 例
• 中位缓解时间：9.1个月 • 中位生存期：13个月 • IHC（+++）者有效率：18%；IHC（++）者有效
率：6%（P=0.06） • 患者生活质量（QOL）及社会功能明显改善
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15
Iressa 单药治疗NSCLC
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5
•
单克隆抗体
• 高选择性、特异性强
(与受体结合)
• 静脉注射
• 半衰期长
• 肿瘤穿透力差
• 下调受体水平
• 介导免疫反应
• 副反应：过敏
酪氨酸激酶抑制剂 低选择性(一般可拮抗多种抗 体）
口服 半衰期短(每天应用) 肿瘤穿透力强 不下调受体水平 不介导免疫反应 副反应：腹泻/皮疹
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吸烟者 ORR 8% (CI 5-12%)病理组织学 (IDEAL 1 & 2)
腺癌
n=275 ORR 19%
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16
人种 (IDEAL 1 only)
日本人 ORR 27% (CI 19-37%)
白种人 ORR性别(IDEAL 1+2)
女性ORR 25% (CI 19-33%)
男性ORR 8% (CI 5-12%)
11% (CI 6-19%)
吸烟史 (IDEAL 1+2)
非吸烟者 ORR 31% (CI 23-40%)
6
• 表皮生长因子受体(EGFR)表达于正常细胞，
对细胞发育及生长起着关键的作用。研究 表明多种实体瘤EGFR高表达或功能失调， 导致肿瘤增殖、侵袭和转移。
• EGFR是c-(erbB)-1原癌基因编码的170-kd 跨膜糖蛋白。它是人类表皮因子家族(HER) 之一。
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7
• HER包括HER-1(ErbB-1)/EGFR，HER-2(ErbB2)，HER-3(ErbB-3)和HER-4(ErbB-4)，他们的结 构和功能有一定的相似性。EGFR结构包含三部 分：细胞外配体结合部分(与配体结合)；跨膜部 分(使受体镶嵌在细胞膜)；细胞基质酪氨酸激酶 部分(引起磷酸化激活细胞内效应级联反应)。目 前已知的EGFR配体包括EGF、TGF-α、 Amphiregulin、Heparin-binding EGF(HB-EGF)、 Betacellulin、NRG2-α，而肿瘤EGFR的配体主要 是EGF和TGF-α。
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4
• 1) 以EGFR为靶点药物有：Erbitux、 Gefitinib、Erlotinib；2) VEGF抑制剂： Sunitinib、Sorafenib、Thalidomide、 Bevicizumab；3)蛋白酶抑制剂Bortezomib； 4) Src抑制剂：Dasatinib；5) PDGF抑制剂： Imatinib；6) mTor抑制剂：RAD001；7） 抗HER-2单抗；8）抗CD-20;
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8
• 当配体与EGFR相结合时，配体受体复合物发生 二聚化(dimerization)，同种受体之间聚合，称为 同二聚体化(homodimerization)，不同种受体之间 聚合称为异二聚体化(heterodimerization)。受体 与配体聚合后，EGFR酪氨酸残基发生自身磷酸 化，并启动一系列细胞内的级联反应(信号转导)，
• (2) 这类药物具有非细胞毒性和靶向性的特点，主 要对肿瘤细胞起调节作用和稳定作用；
• (3) 应用分子靶向药物具有特定的患者，肿瘤的分 子标记(Marker)尤为关键，也体现“异病同治”。
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3
• 目前临床分子靶向药物按化学结构可分为 单克隆抗体和小分子TKI(酪氨酸激酶抑制剂) 两大类
细胞瘤，常由于基因突变或mRNA选择性剪切使EGFR发 生变异(EGFRv-III)，变异的EGFR可不经过与配体结合发 生二聚化，激活酪氨酸激酶(配体非依赖性激活)，使信号 转导启动并加强。
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表达率
HER1/EGFR
HER1/EGFR 突变率
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• Transtuzumab是一种重组DNA衍生的人源 化抗HER2细胞外部分的单克隆抗体
• 1998-09-25 FDA批准用于曾经化疗的 HER2过度表达的转移性乳腺癌患者
• 2000-02-09 FDA批准联合紫杉醇治疗 HER2阳性的转移性乳腺癌患者
• 首次负荷剂量4mg/kg，90分钟静脉滴注， 后每周维持剂量2mg/kg，30分钟静脉滴注
最后激活特定基因转录，从而促进肿瘤细胞增殖、 分化及转移等多种生物学效应。
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• 肿瘤细胞EGFR异常激活或失调方式包括受体过度表达、
生长因子过度产生、配体非依赖性激活。临床前实验研究
显示，肿瘤EGFR过度表达与肿瘤的发生密切相关， EGFR过度表达可见于多种肿瘤细胞，一般每个肿瘤细胞 表达EGFR受体超过40,000~100,000个。不同肿瘤表达 EGFR的比例也不同，如鳞状细胞的头颈部肿瘤(SCCHN)
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HER2过表达的检测
• 荧光原位杂交法（FISH）：检测HER2基因扩增 • 免疫组化法（IHC）：检测HER2蛋白表达
Herceptin的使用
• 欧盟药品管理局 ：IHC（++/+++） • FDA：IHC（+++）
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• 222名化疗后复发的HER2过表达的转移性乳腺癌 患者入组
• 乳腺癌 14%~91%
• 大肠癌 25%~77%
• 食管癌 35%~88%
• 胶质瘤 40%~60%
• 头颈部鳞癌
95%%
• 非小细胞肺癌 40%~80%
• 卵巢癌 35%~70%
• 胰腺癌 30%~50%
ຫໍສະໝຸດ Baidu
• 前列腺癌 41%~100%
78% NA NA 57% NA 16% 73% NA NA
肿瘤分子靶向治疗
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1
• 随着肿瘤分子生物学技术的提高和从细胞 受体和增殖调控的分子水平对肿瘤发病机
制的进一步认识，开展了针对细胞受体、 关键基因和调控分子为靶点的治疗(阻断其 信号转导的通路某一个分子靶点)抑制肿瘤 细胞的生长称为肿瘤分子靶向治疗。
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2
• (1) 属于病理生理治疗，封闭肿瘤发展过程中的 关键受体和纠正其病理过程；
• 总有效率（ORR）：14%，其中CR 8例，PR 26 例
• 中位缓解时间：9.1个月 • 中位生存期：13个月 • IHC（+++）者有效率：18%；IHC（++）者有效
率：6%（P=0.06） • 患者生活质量（QOL）及社会功能明显改善
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Iressa 单药治疗NSCLC
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•
单克隆抗体
• 高选择性、特异性强
(与受体结合)
• 静脉注射
• 半衰期长
• 肿瘤穿透力差
• 下调受体水平
• 介导免疫反应
• 副反应：过敏
酪氨酸激酶抑制剂 低选择性(一般可拮抗多种抗 体）
口服 半衰期短(每天应用) 肿瘤穿透力强 不下调受体水平 不介导免疫反应 副反应：腹泻/皮疹
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吸烟者 ORR 8% (CI 5-12%)病理组织学 (IDEAL 1 & 2)
腺癌
n=275 ORR 19%
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16
人种 (IDEAL 1 only)
日本人 ORR 27% (CI 19-37%)
白种人 ORR性别(IDEAL 1+2)
女性ORR 25% (CI 19-33%)
男性ORR 8% (CI 5-12%)
11% (CI 6-19%)
吸烟史 (IDEAL 1+2)
非吸烟者 ORR 31% (CI 23-40%)
6
• 表皮生长因子受体(EGFR)表达于正常细胞，
对细胞发育及生长起着关键的作用。研究 表明多种实体瘤EGFR高表达或功能失调， 导致肿瘤增殖、侵袭和转移。
• EGFR是c-(erbB)-1原癌基因编码的170-kd 跨膜糖蛋白。它是人类表皮因子家族(HER) 之一。
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• HER包括HER-1(ErbB-1)/EGFR，HER-2(ErbB2)，HER-3(ErbB-3)和HER-4(ErbB-4)，他们的结 构和功能有一定的相似性。EGFR结构包含三部 分：细胞外配体结合部分(与配体结合)；跨膜部 分(使受体镶嵌在细胞膜)；细胞基质酪氨酸激酶 部分(引起磷酸化激活细胞内效应级联反应)。目 前已知的EGFR配体包括EGF、TGF-α、 Amphiregulin、Heparin-binding EGF(HB-EGF)、 Betacellulin、NRG2-α，而肿瘤EGFR的配体主要 是EGF和TGF-α。
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• 1) 以EGFR为靶点药物有：Erbitux、 Gefitinib、Erlotinib；2) VEGF抑制剂： Sunitinib、Sorafenib、Thalidomide、 Bevicizumab；3)蛋白酶抑制剂Bortezomib； 4) Src抑制剂：Dasatinib；5) PDGF抑制剂： Imatinib；6) mTor抑制剂：RAD001；7） 抗HER-2单抗；8）抗CD-20;
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• 当配体与EGFR相结合时，配体受体复合物发生 二聚化(dimerization)，同种受体之间聚合，称为 同二聚体化(homodimerization)，不同种受体之间 聚合称为异二聚体化(heterodimerization)。受体 与配体聚合后，EGFR酪氨酸残基发生自身磷酸 化，并启动一系列细胞内的级联反应(信号转导)，
• (2) 这类药物具有非细胞毒性和靶向性的特点，主 要对肿瘤细胞起调节作用和稳定作用；
• (3) 应用分子靶向药物具有特定的患者，肿瘤的分 子标记(Marker)尤为关键，也体现“异病同治”。
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• 目前临床分子靶向药物按化学结构可分为 单克隆抗体和小分子TKI(酪氨酸激酶抑制剂) 两大类