妊娠合并APS

宫内生长受限或死胎
妊娠期高血压疾病
APS与复发性流产
• 典型的由APS引起的流产发生在10周以后
• 但也可以表现为反复妊娠10周前流产 • 流产发生时间与抗体滴度无关
APS与复发性流产
• 复发性流产人群：15％存在APS 正常人群：2％存在APS • 复发性流产合并APS 不干预：妊娠至足月无合并症几率10％ 干预：80%左右
发病机制
• 影响内皮细胞
调节蛋白-蛋白C-蛋白S通路与血栓形成相关 遗传性蛋白C或蛋白S缺乏易发生血栓 磷脂为活化蛋白C-蛋白S复合物必需 假说：aPL与磷脂结合，抑制蛋白C-蛋白S复合物 活化，导致血栓形成
发病机制
• 促进血小板聚集 aPL抗体与血小板上的65kD蛋白结合，引 起血小板聚集功能异常或体内活化障碍， 引起血栓
妊娠合并抗磷脂综合征
抗磷脂综合征
• Anti-Phospholipid Syndrome，APS
• 由抗磷脂抗体(Anti-Phospholipid Antibody， APA)引起
临床表现
• 动静脉血栓形成
• 病理妊娠 (妊娠早期流产和中晚期死胎) • 血小板减少
APS与妊娠
• 血栓形成
复发性流产 胎儿宫内窘迫
诊断
• 对悉尼标准的补充 APS检测的时机，应在临床表现发生后12 周以上和5年以内
存在其他引起血栓的因素时，仍按上述标 准诊断，但应注明其他危险因素 浅表静脉血栓不包括在临床标准
诊断
• 悉尼标准推荐对APS分型如下 I、1项以上（任意组合）实验室指标阳性； IIa、仅LA阳性； IIb、仅aCL阳性； IIc、仅抗β2-GPⅠ抗体阳性
• 2011年中国标准
一般不需用激素或免疫抑制剂治疗,除非对 于继发性APS 抗凝治疗主要应用于aPL阳性伴有血栓患者 或抗体阳性又有反复流产史的孕妇 无症状的抗体阳性患者不宜进行抗凝治疗
治疗
2011年中国标准对妊娠合并APS的治疗建议
既往无流产史 小剂量阿司匹林
妊娠前10周发生 小剂量阿司匹林 的流产 既往有妊娠l0周 后流产病史 既往有血栓史 产后 确认妊娠后，肝素5000单位 bid，至分娩前停用 妊娠前开始用肝素或LMWH抗凝治疗 产后应该继续抗凝治疗6-12周，如果可能，在产后2-3 周内可以把肝素改为华法令
发病机制
• 激活补体通路 aPL抗体阳性患者，C4水平下降 学者认为产生aPL抗体的患者同时伴有C4 无效等位基因者多，也有人认为是由于补 体转化增快所致
发病机制
• 激活血管性假性血友病因子(vWF)抗原
aPL抗体阳性患者血清中vWF水平增高，血清补 体C1q结合活性增高 APS患者血清的IgG与血管内皮细胞共同孵育后， 刺激内皮细胞产生高水平的vWF 假说：aPL抗体，激活血清补体C1q结合活性，释 放vWF，促进血栓
诊断
• 1991年英国血液学会止血与血栓组发表了狼疮抗 凝物(LA)的检测指南 • 1992年Alarcon-segovia等首先提出了抗磷脂综合 征的诊断标准
诊断
1992年Alarcon-segovia等对抗磷脂综合征的诊断标准
临床表现：①习惯性流产；②静脉血栓；③动脉闭塞；④下 肢溃疡；⑤网状青斑；⑥溶血性贫血；⑦血小板减少 确定诊断：具备一个实验阳性指标（高滴度水平的APA）和2 个或2个以上临床表现 可疑诊断：具备1个临床征状和高滴度的APA或者2个或2个以 上临床征状和低滴度的APA
治疗
• 肝素联合阿司匹林 复发性流产患者中诊断APS者，阿司匹林 合并肝素的治疗方案比单纯使用阿司匹林 可以显著提高新生儿活产率达54%
治疗
• 激素
使用强的松并没有提高新生儿活产率
治疗
• 丙种球蛋白 丙种球蛋白联合肝素及阿司匹林的治疗方 案与单纯使用肝素和阿司匹林相比，没有 显著降低流产率
治疗
ELISA法 直接测定 滴度>正常人群99%的上 限
阳性判定
特异性 敏感性
高 低
中百度文库与aCl相近
抗磷脂抗体
• 抗磷脂抗体阳性不一定发生血栓
• 12％健康人中lgG/IgM型aCl阳性 • 其他疾病或药物可诱导抗磷脂抗体阳性
抗磷脂抗体
伴随抗磷脂抗体阳性的疾病状态或药物
疾病 梅毒和艾滋病、Lyme病、传染性单核细胞增多症、 结核等疾病分别有 93%、39%、20%、20%的aPL 阳性率 一些恶性肿瘤如黑色素瘤、肾母细胞癌、肺癌、淋 巴瘤和白血病等亦可出现aCL或抗β2-GPl抗体阳性 药物 酚噻嗪、普鲁卡因酰胺、氯丙嗪、肼苯达嗪、苯妥 英钠、奎宁、普萘洛尔和口 服避孕药
抗磷脂抗体
狼疮抗凝物 组成 lgG/IgM型免疫球蛋白 抗心磷脂抗体 lgG/IgM型免疫球蛋白 抗β2糖蛋白-I抗体 lgG/IgM型免疫球蛋白
检测方法
磷脂依赖的凝血试验 间接测定 初筛/确诊试验>1.2
ELISA法 直接测定 aCL-IgG>40GPL 或aCL-IgM>40MPL 或滴度>正常人群99%的 上限 低 高
抗磷脂抗体
• 因而磷脂抗体的诊断需具备以下条件：
a)同时具备临床表现和抗磷脂抗体阳性 b)抗磷脂抗体需间隔12周重复检测
发病机制
• 动物试验
aPL抗体阳性患者血清 妊娠BALB/C小鼠
流产/死胎 病理：蜕膜坏死，血管内IgG机纤维蛋白沉积
提示aPL抗体引起损伤
发病机制
• 假说 免疫反应机制 抑制前列腺环素释放 抑制蛋白C-蛋白S复合物活化 促进血小板聚集 激活补体通路 激活血管性假性血友病因子(vWF)抗原 结合β2糖蛋白I -磷脂复合物
• aCL-IgA不作为APS诊断标准
诊断
• 2011年ACOG及中华医学会风湿病学会各 自提出了APS诊断及治疗标准，基本沿用 了2006年悉尼标准的共识，但对治疗方案 进行了总结
治疗
• 妊娠合并APS及APS患者产后治疗的文献 报道并不充分 • 可选治疗方案：激素、免疫球蛋白、肝素 及阿司匹林
诊断
• Alarcon-segovia标准诊断特异性差
• 1998年在日本举办的第八届抗磷脂综合征国际研 讨会上提出新的诊断标准 2006年悉尼第十二届会议修订上述标准
• 1998年标准中，要求抗体检测应间隔6周复测阳 性才能确认抗体阳性，而在2006年的标准中则要 求上述间隔达到12周
诊断
第十二届抗磷脂综合征国际研讨会对抗磷脂综合征的诊断标准 诊断APS必需具备至少一项临床标准和一项实验室标准 临床指标 血管栓塞 任何器官或组织发生1次及以上的动脉、静脉或小血管血栓。血栓 应通过客观的影像学或组织学证据证实。组织学还必须证实血管壁 附有血栓，但没有明显的炎症反应 病理妊娠 a、发生1次及以上妊娠10周以上不明原因的死胎。死胎应有超声或 解剖学证据证实其形态学上是正常的； b、在妊娠34周之前因子痫或重度先兆子痫或严重的胎盘功能不全 所致1次及以上的新生儿早产； c、在妊娠10周以前发生3次及以上不明原因的自然流产。这里应排 除母亲解剖、激素异常及双亲染色体异常的可能性。
• 结合β2糖蛋白I -磷脂复合物
糖化程度很高的糖蛋白，分子量50kD
抑制接触性凝血因子的活化，抑制前凝血酶原激 酶活性
假说：磷脂成分移至血小板，内皮细胞，滋养层 细胞胞膜外层，循环中的β2-GP I与这些磷脂成分 结合，aPL抗体与β2-GP I结合，并产生粘附分子， 促使产生血栓
发病机制
• 总结： aPL在β2-GP I的介导下与内皮细胞或血小 板细胞膜上的磷脂结合；或与内皮细胞和 血小板都发生结合，破坏细胞的基本功能， 如前列环素释放、纤溶或内皮细胞的蛋白C、 蛋白S通路或血小板聚集/活化
诊断
第十二届抗磷脂综合征国际研讨会对抗磷脂综合征的诊断标准（续）
实验室标准 至少2次（间隔12周以上）在血浆中检出狼疮抗凝物
至少2次（间隔12周以上）检测到中、高滴度的IgG/IgM亚型的抗心 磷脂抗体 (aCL-IgG>40GPL；aCL-IgM>40MPL或滴度>正常人群99% 的上限)
至少 2 次（间隔 12 周以上）检侧到 IgG/IgM 亚型的抗 β 2 糖蛋白抗体 （滴度>正常人群99%的上限）
发病机制
• 免疫反应假说 aPL与细胞表面磷脂结合，引起血栓形成、 血小板减少及Coombs阳性溶血相关
发病机制
• 抑制前列腺环素释放
2例血栓史患者血清 流产史的SLE患者血清
抑制兔动脉前列腺素释放
具有LA活性
抑制鼠及牛内皮细胞释放前列腺素
假说：APL抑制前列腺素释放，增加血小板粘附作用 但不是所有APL阳性均有前列素变化
治疗
2011年美国标准对妊娠合并APS的治疗建议
有血栓形 成史 无血栓形 成史
推荐整个孕期使用预防剂量的肝素抗凝治疗并延 续至产后6周 可以考虑孕期及产后6周使用肝素联合低剂量阿 司匹林的治疗方案
不推荐使用激素及丙种球蛋白治疗
谢谢
APS分类
• 原发性APS 继发性APS：继发于自身免疫性疾病 暴发性APS：短期内广泛血栓形成，多器 官功能衰竭甚至死亡
• 上述分类有争议
抗磷脂抗体
• 狼疮抗凝物（Lupus anticoagulant，LA）
• 抗心磷脂抗体（Anticardiolipin，aCL） • 抗β2糖蛋白-I抗体（Anti-β2 glycoprotein-I antibody） • 其他抗体：不能提高目前诊断标准的敏感性和特 异性