中国药学杂志投稿须知

[摘要] 限于古代科学技术发展水平，传统中药复方只能以丸、散、膏、丹等传统剂型形式表现；当前多组分中药的研究已成为中医药发展的主要方向之一，但其制剂成药性的研究往往被忽视。该文在提出了多组分中药研究应注意与中医药理论融合及其成药性评价2个关键难点问题的基础上，提出了组分中药理化性质的表征及其与成型工艺相关性，基于方-证-剂对应思想的调释微丸制备技术，基于集合数学模型的调释微丸组分释放评价技术等多组分中药制剂学研究可采用的研究方法与技术。

[关键词] 组分中药；制剂；调释微丸；释放评价

中药复方是中医临床用药的特色和主体，其多组分、多重效应的特点决定了中医药在临床上的治疗优势。中药“君、臣、佐、使”的组方原则和“相须、相使、相畏、相杀”的配伍变化，使有限之药成为无限之方。复方的疗效在适应复杂病情的同时，克服了单味中药的偏性，继而减少不良反应、提高临床疗效。“药有个性之专长，方有合群之妙用”，“药”和“方”的功效可以通过“剂”发挥得淋漓尽致，使制成的制剂在最大程度上满足治疗的需要。限于古代科学技术发展水平，传统中药复方只能以丸、散、膏、丹等传统剂型形式表现，在一定程度上，限制了复方中多种不同性质的药效组分通过不同作用途径和靶点发挥更大的临床治疗作用，且传统制剂由于服用量、服用方便程度等临床依从性以及生产工艺的可控性等问题成为了中药复方制剂从生产向现代制造业快速发展、发挥中医治疗特色为更多患者服务的瓶颈。

1 多组分中药的研究已成为中医药发展的主要方向之一

随着提取分离及成分分析技术的不断发展与进步，从中药众多复杂的组分中获得效应组分已不是难事。因此，组分中药也必将逐步成为开发新型中药新药的趋势和必然。

从“十一五”开始到今后一段时期，科技推动中医药现代化发展的基本任务是“继承、发展、创新、国际化[l]。”中药是我国最有希望取得国际竞争优势的产业，是我国最具知识产权优势的产业[2]。而组分中药是以中医药理论为基础，遵循中药方剂的配伍理论与原则，由有效成分或有效部位配伍而成的现代中药，具有有效物质更明确、作用机制更清楚、临床适应病症更确切等特点；并且组分中药能够以专利保护知识产权，易于融入全球法典，将促进中药向国际化发展，是开发中药创新制剂的一条有效的途径。2012第418次香山科学会议“组分中药研讨会”上，就组分中药研究的进展、关键技术、研究策略、注册管理等问题展开了深入研讨。

付建华等[3]于2006年提出了“组分中药学”假说的构想。“973计划”《方剂配伍规律研究》项目在组分中药关键技术研究等领域有突出进展，明确了复方丹参方组分配伍的组效关系，研究了组分配伍对心肌梗死的时间效应关系，建立了组分配伍活性评价技术平台[4]。邱玲玲等[5]以双黄连注射液为研究模型，采用响应曲面设计对抑制流感病毒神经氨酸酶活性的中药组分进行筛选，获得了满意的结果。

随着研究的深入，组分中药相关的研究方法及思路不断涌现。许海玉等[6]提出了基于代谢组学的中药组效关系研究思路与策略；雷蕾等[7]从临床治疗肺癌的方剂出发，使用关联规则挖掘算法，找到方剂中化学组分之间的强关联关系，认为关联规则挖掘在肺癌组分中药发现中有着广阔的应用前景。张继稳等[8]提出多组分中药化合物组释放/溶出动力学理论，并建立了相应的研究方法。苗明三等[9]组分中药配比适宜的研究方法进行了综述，包括基线等比增减设计法、药对协同效应设计、正交设计、均匀设计、组分剔除法、聚类分析法等。

2 多组分中药成药性评价应包含制剂成药性的评价

组分中药是在中医临床有效复方的基础上，以临床有效性作为基本保证的条件下，经现代提取分离技术得到的多组分药效物质，其成药性评价首先应该考虑多组分化学物质的组方合理性及重组后组方的临床有效性和安全性。但同时也还应重视多组分中药制剂的成药性评价，即确保这些多组分化学物质，通过采用合理的制剂手段及技术制成能充分发挥临床疗效的，适宜于临床应用的制剂。

将含多组分中药制成单次服用的制剂，必定不能完全参照化学药物制剂的研发模式，即中药制剂应该有符合多组分中药制剂特点的处方前研究及制剂成形技术的研究。在这种背景下，冯怡、杨明教授等[10-11]提出了构建多组分现代中药制剂的研究思路。多组分现代中药制剂以释药单元为子系统，释药单元中可包含有适宜组分中药特性的可调释部分和非调释部分，其概念为：在中医药理论指导下，以治疗法则为核心，以中药有效组分为配伍形式或重组中药效应组分，应用现代制剂技术，通过多种释药单元的有机联合，制备既充分体现中药多途径、多环节、多靶点的整体治疗理念，又具有安全、有效、稳定、质量可控等特征的多组分现代中药制剂。

3. 多组分中药制剂成药性研究的难点与要点

化学药物复方多元释药系统因其药物组成简单、物质基础明确，其开发研究相对容易，而组分中药所含成分复杂、组分的理化性质表征困难，也难以根据药物体内过程设计制剂处方及选择给药途径或剂型，因此，其成药性研究存在诸多困惑和难点[10-11]。

3.1 中医药理论与多组分现代中药制剂理论的融合问题

多组分现代中药制剂的研究必须坚持以中医药理论为指导，因此所研究的多元释药系统是否能够更好的体现出中医药特色是该新型多组分中药制剂开发的关键问题。多组分现代中药制剂如何与中医药的整体观念和辨证施治、中药配伍理论、中药药性理论等中医药理论相融合，使中医基础理论同现代制剂技术、生物技术等无缝衔接并进一步发展是开发多组分中药制剂的难点。

3.2 多组分现代中药制剂的成药性评价问题

目前，中药制剂的处方前研究主要着眼于如何从药材中最大效益地得到药效组分，而对于所得到的组分究竟有怎样的理化性质；如何保证多种成分在同1个制剂中没有配伍禁忌；如何与相适宜的辅料，采用相适宜的制剂技术制成安全有效的多组分中药制剂；如何保障多组分制剂在同样条件下的胃肠道环境中同步且不受相互制约影响的释放出来；从制剂中多组分能达到同步释放的评价技术是什么，等等。与其制剂成药性同样密切相关的问题却往往被忽视或轻视。事实上，这些问题的正确回答对于合理应用制剂手段及技术制成能够发挥临床疗效的多组分现代中药制剂是至关重要的。对应的解决办法包括但不限于组分理化性质的测定可采用常规方法进行；制剂中的配伍禁忌可通过设计多单元制剂加以解决；辅料与中药多组分的相容性可通过稳定性加速实验加以了解；多组分中药制剂的安全有效可通过适宜制剂技术来控制组分间的相互存在形式及释放行为而加以实现；以溶蚀或渗透压为主的释药机制有望实现性质差异较大的多组分中药在胃肠环境中的稳定同步释放，而基于集合数学模型的多组分释放评价技术则是判别制剂中多组分能否达到同步释放的可能适宜方法之一。

3.3 多组分现代中药制剂的质量评价问题

多组分现代中药制剂需包含有2种或2种以上释药单元，每种释药单元所包含的效应组分、释药行为、作用部位等可能存在差异，因此，其评价方法必然不同于常规制剂及一般的缓控释制剂，如何建立合理有效的质量评价体系是研究开发多组分现代中药制剂面临的一项难题。完整的质量评价体系应包括以下多个方面的内容：①制剂学常规项目的检查；②化学指标成分评价，包括指标成分的定性分析、定量分析等；

③体外多组分释放度评价；④体内包括组分动力学和药效学评价；⑤体内外相关性评价；⑥安全性评价等。

4 多组分中药制剂学研究可采用的研究方法与技术

多组分中药制剂学研究主要解决问题的是：不同理化特性组分如何在同一个剂型中共存且没有配伍禁忌；如何保障多组分制剂在同样条件下的胃肠道环境中不受相互制约影响的释放出来；从制剂中多组分能达到同步释放的评价技术是什么，等等。经多年研究表明，若从中药中获得性质差异较大的不同组分时，可以考虑采用制成不同类型的微丸，形成各个组分的释药单元并进一步制成临床适用的固体制剂，如片剂、胶囊等。因此，多组分中药的制剂学可以从以下几个方面着手进行。

4.1 组分中药理化特性的表征

中医通过观察人的宏观物理表征，司外揣内，将其抽象为“证”的中医辨证思维，给了我们这样的启示：在目前无法搞清其化学组成与结构的情况下，可以通过表征制剂原料宏观物理性质，改变影响中药制剂质量的不良物理性质或其他不利因素，使中药制剂质量达到基于微观化学指标成分之上的系统控制和改良，从而达到解决制约中药制剂质量瓶颈问题的最终目的。因此，应该首先对各个组分的理化性质，特别是物理性质有所了解并加以表征，这对接下来的制剂成形工艺有着重要的指导意义。如各组分固体粉末的溶解溶散性能，粒子大小及粒度分布，真密度，流动性，制成软材的硬度、粘附性，弹性、内聚性、咀嚼性、回复性等，这些理化性质将直接影响组分在体内的释放以及制剂成形的难易程度，制剂质量以及临床疗效。如何量化表征组分的理化特性，可以借鉴各种研究领域的表征方法，如可采用物性测试仪的质构曲线解析法，测定软材的硬度、粘附性、弹性、内聚性、咀嚼性、回复性等物理特性参数。

4.2 原料物理特性与成型工艺相关性研究