间接性支气管激发试验的研究进展

改变激发试验 (高渗盐水 、蒸馏水) ; 药物刺激如腺 苷 、心得安 、阿司匹林激发试验等 ;特异性抗原刺激 如尘螨 、花粉 、动物皮毛吸入等激发试验 ,见表 1 。
表 1 支气管激发试验的常用刺激物
直接刺激
药物
间接刺激 生理
生物
组胺 3
心得安 #
运动 3
尘螨
胆碱类
ห้องสมุดไป่ตู้一磷酸腺苷
高通气
花粉
乙酰甲胆碱 3 、卡巴胆碱 乙酰胆碱 、甲酰胆碱等 前列腺素 PGF2α ,PGD2 白细胞三烯
2. 间接支气管激发试验 :组胺和乙酰甲胆碱是 直接的气道平滑肌的激发剂 。相比较 ,间接性支气
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医师进修杂志 2005 年 8 月第 28 卷第 8 期内科版 J Postgrad Med ,August 2005 ,Vol . 28 ,No. 8A
管激发试验则主要通过活化细胞 (尤其是炎症细胞 及神经细胞) ,使其释放细胞介质或细胞因子而引起 继发性的气道收缩 。常用的间接性激发试验有 :生 理性刺激如运动激发试验 、高通气激发试验 、渗透压
腺苷吸入激发试验 :其作用主要通过作用于特 异性的腺苷受体 ,肥大细胞受到刺激进而引起介质 的释放 ,导致气道收缩 。腺苷吸入后气道灌洗液中 的组织胺含量明显增高 ,LT、PG 也参与其中 。腺苷 受体有 4 个亚型 ,即 A1 、A2A 、A2B 和 A3 ,目前研究较多 的是 A2B 受体 。
速激肽和缓激肽 :速激肽对气道的作用主要通 过介导速激肽 NK1 及 NK2 受体而使炎症细胞活化 。 慢反应物质 P 与 NK1 有的亲和力较强 ,而神经肽 A 与 NK2 的亲和力最高 ,虽然它们有交叉 。缓激肽主 要通过刺激β2 受体引起气道的收缩 。
用相似 ,其效应细胞主要为平滑肌 ,直接作用可引起 平衡肌收缩 ,但作用机制两者也不完全相同 。前者 为具有生物活性的介质 ,吸入后能直接刺激气道平 滑肌收缩 ,同时也刺激胆碱能神经末梢 ,反射性地引 起平滑肌细胞收缩 ;后者为胆碱能药物 ,吸入后直接 与平滑肌细胞上的乙酰胆碱受体结合使平滑肌收 缩 。一般说来 ,平滑肌对这两种试剂相同剂量的刺 激反应程度是一致的 。但在使用较大剂量时 ,乙酰 甲胆碱的副作用较组胺少 。另外 ,组胺试验后有一 短暂不应期 ,在此期间重复试验则支气管平滑肌不 起反应 ,而乙酰胆碱则无此现象 。经过多年的发展 , 对这两种试验在临床和实验室中得到了广泛的应 用 ,方法已标准化 , 且较为简单易行 。方法包括 2 min 潮气呼吸法 、定量吸入法等 。使 FEV1. 0 较基线下 降 20 %的累积激发浓度 ( PC20 ) 或剂量 ( PD20 ) 常用作 气道反应性的定性及定量判断 。组织胺和乙酰甲胆 碱的吸入激发试验阳性阈值相似 (按 mg 或μmol 计 算) ,PC20 8～16 mgPL 或 PD20 3. 9～7. 8μmol 。目前在 国外乙酰甲胆碱更为常用 ,某些国家甚至禁用组胺 。 而在我国 ,由于组胺较易获得 ,且价格低廉 ,所以仍 较为常用 。我们曾作了两者的对比试验 ,发现两者 作为刺激原引起的反应作用相似 ,均无明显不良反 应 ,可以互相代替使用 。
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过高则受试者的安全性不足 。综合各种因素考虑 , 目前采用浓度为 4. 5 % NaCl 的高渗盐水较为普遍 。 通过超声雾化机产生雾化液吸入 。超声雾化器可采 用 Devilbiss 99 或 Devilbiss 2000 、Mist O2 gen Timeter EN Series 等型号 ,输出量设置为 1. 5 mlPmin 。由于 各雾化机的性能有所不同 ,一般确立仪器和方法后 不宜再改变设置 ,但应定期核实标化 。
心得安激发试验 :心得安是β受体阻断剂 ,通过
阻断β受体功能及刺激细胞释放组织胺而使气道收 缩 。由心得安引起的气道收缩耐受性较差 ,可部分 被吸入肾上腺素能制剂和抗胆碱能药物所逆转 。虽 然至今还没有严重的不良事件的报道 ,但临床上还 需慎用 。
特异性抗原刺激物 :常用的有尘螨 、花粉 、动物 皮毛等 ,吸入后通过体液免疫 (主要为 IV 型变态反 应) 及细胞免疫途径 ,引起炎症细胞的活化和介质的 释放 ,通常表现有速发相和迟发相反应 。
尽管组胺及乙酰甲胆碱开展较为广泛 ,但其应 用仍有一定的局限性 。直接支气管激发试验的优点 是敏感性高 ,对现患哮喘诊断的敏感性几达 100 % , 但对哮喘诊断的特异性则较差 。直接激发试验也不 能区分运动性哮喘及判断其严重性 、与哮喘气道炎 症的关系不够密切 ,不能区分气道高反应性与气道 重塑 、对激素治疗效果的评估不准确等 。非哮喘的 气流受限 (如 COPD) 对组胺或乙酰甲胆碱激发试验 也呈阳性反应 ,虽其反应强度低于哮喘者 。因此直 接激发试验并不能很好地区分这些气道疾病 。为 此 ,近年来人们重新关注用于评估气道高反应性的 其他方法 。
4. 低渗盐水或蒸馏水激发试验 :蒸馏水的致喘 作用较低渗盐水更为明显 。受试者经口吸入超声雾 化器产生的 、以低渗盐水 (通常用 0. 3 % NaCl) 或蒸 馏水作激发剂的雾液 ,释雾量 1. 2～1. 5 mlPmin ,初 次吸入 30 s ,继而吸入时间倍增 ,直至 FEV1. 0 下降 ≥ 20 %时终止试验 (激发试验阳性) 或吸入总量 30 ml 时终止试验 (激发试验阴性) 。
焦亚硫酸盐PSO2 冷空气 、等 CO2 动物皮毛
神经肽 A
渗透压 :
蟑螂
缓激肽
高渗盐水 3
霉菌
速激肽
低渗盐水
阿司匹林
蒸馏水
LTC4 、LTD4 、LTE4
赖氨酸 - 阿司匹林 甘露醇粉剂
注 : 3 临床最常用的激发方法 ; # 可引起持久的气道收缩 ,目前较少应用
运动激发试验 :由于通气量增大 ,气道表面水分 蒸发而失去水分 ,使气道表面的温度改变和渗透压 改变 ,细胞萎缩 ,引起一系列复杂的细胞生化变化 , 而引起气道收缩 。气道收缩降低通气量 ,是自我平 衡调节的一种反应 。对于上皮细胞 、炎症细胞如肥 大细胞 、血管内皮细胞及感觉神经细胞 ,这些生化改 变可能刺激细胞介质的释放 ,涉及的炎症介质包括 组胺 、前列腺素 ( PG) D2 、白细胞三烯 (LT) 等 ,神经递 质有乙酰胆碱 、速激肽等 。这些介质的作用可能引 起进一步的介质如白细胞介素 ( IL) - 8 、中性粒细胞 活化因子等的释放 ,速激肽也参与到运动诱发哮喘 的发生中 。渗透压的改变本身也可能影响感觉神经 细胞 。其他物理刺激如等 CO2 过度通气激发试验 、 非等渗液体吸入激发试验等的机制也类似 。
吸入前和吸入后测定通气 功 能 指 标 ( FEV1. 0 、 sGaw、等) ,第 1 次吸入雾化液 30 s 隔 60～90 s 重复 测定肺功能 。如果 FEV1. 0 下降 > 10 % ,则重复吸入 时间 ;如 FEV1. 0 下降 < 10 % ,加倍时间吸入 ,相继为 1 、2 、4 、8 min , 如 任 一 时 间 内 FEV1. 0 下 降 ≥15 %或 sGaw 下降 ≥35 % , 则为高渗盐水吸入激发试验阳 性 ,终止试验 ,必要时给予支气管舒张剂舒缓症状 。 如吸入 8 min 后 FEV1. 0 下降仍 < 10 % ,则高渗盐水吸 入激发试验阴性 ,终止试验 。
三 、间接激发试验的方法 1. 运动激发试验 :常用于儿童的气道反应性测 定 。运动激发试验最常用的方法有 : (1) 平板跑步 : 受试者在水平活动平板上 ,跟随平板速度踏跑 ,起始 速度 1. 5～3. 0 kmPh ,逐渐增加 ,30 s 左右达到目标 速率 (10～15 kmPh) ,继而增加平板的坡度 ,让受试 者达到目标心率 [ 目标心率 = 80 %～90 %预计最高 心率 ,预计最高心率 = 210 - 0. 65 ×年龄 (岁) ] ,然后 继续踏跑 6 min ,运动停止后 1 、5 、10 、15 、20 min 分别 测定 FEV1. 0 , FEV1. 0 下降 ≥10 %为运动激发试验阳 性 。部分小儿由于运动方法的协从性及生理参数检 测的困难 ,可采用自由跑步或登楼梯的方法增加其 运动量 ,运动 5～10 min ,比较其运动前后肺功能的 改变及临床症状 (如咳嗽 、喘鸣等) 。(2) 踏车法 :应 用自行车功率计测定 ,踏车负荷从 12～16 W 起 ,每 分钟递增 30～40 W ,直至心率达到预计最高心率的 80 %左右 。在该负荷下继续踏车 6 min ,使心率在运 动末达预计值最高值的 90 % ,踏车转速中频率应保 持在 60～70 转Pmin ,运动停止后测定 FEV1. 0 的时间 同上 ,FEV1. 0 下降 ≥10 %为试验阳性 。 2. 等 CO2 过度通气激发试验 :可按吸入之气体 温度分为冷空气吸入等 CO2 过度通气激发试验和 室温等 CO2 过度通气激发试验 ,前者吸入之空气经 冷却 ( - 20 ℃) ,后者为室温 。受试者作过度通气呼 吸 ,为避免患者过度通气致使肺泡 CO2 浓度过低 , 常需吸入一定浓度的 CO2 。有条件者监测呼出气 CO2 浓度 (或分压) 调节吸入之 CO2 量 ,无条件者可 采用吸入恒定浓度的 CO2 (常为 5 %) 的方法 。受试 者呼吸之分钟通气量分别为 40 %、60 %和 80 %MVV (MVV≈35 ×FEV1. 0 ) ,每次呼吸 3 min ,间歇 5 min 后 测定肺功能 ,再进行下一个通气量 。FEV1. 0 下降 ≥ 20 %为激发试验阳性 。 3. 高渗盐水吸入激发试验 :不同作者采用的高 渗盐水浓度由 1. 8 %～14. 4 % NaCl (一般为生理盐 水的倍数) 。由于浓度过低反应时间需延长 ,而浓度
二 、直接支气管激发试验与间接支气管激发试 验的概念及作用机制
1. 直接支气管激发试验 :我们需要客观的检查 如气道激发试验来诊断哮喘 。但由于历史原因 ,大 多数支气管激发试验的研究均采用组织胺或乙酰甲 胆碱作为激发剂刺激气道 。组胺和乙酰甲胆碱的作
作者单位 :510120 广州医学院第一附属医院 广州呼吸疾病研 究所
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间接性支气管激发试验的研究进展
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·专题辅导·
郑劲平
一 、气道反应性与支气管激发试验 自然界存在着各种各样的刺激物 ,包括尘螨 、动
物皮毛 、花粉等生物性刺激 ,冷空气等物理刺激 ,以 及甲苯 、二氧化硫等各种化学气体的刺激 ,当这些刺 激作用于气道时 ,气道可作出不同程度的收缩反应 , 此现象称为气道反应性 ( airway responsiveness) 。反 应的强度可因刺激物的特性 、作用时间以及受刺激 个体对刺激的敏感性而有所不同 。正常人对这种刺 激反应程度相对较轻或无反应 ;而在某些人群 ,其气 管 、支气管敏感状态异常增高 ,对这些刺激表现出过 强或P和 过 早 出 现 的 反 应 , 则 称 为 气 道 高 反 应 性 ( bronchial hyperesponsiveness , BHR 或 airway hyperre2 sponsiveness ,AHR) 。哮喘患者气道对各种刺激物的 敏感性为正常人气道的 100～1 000 倍 。尽管哮喘患 者的气道反应性较高 ,但与正常人之间也存在一定 的重叠 。通过某些刺激诱发气道收缩反应的方法 , 称为支气管激发试验 。气道的收缩可通过气道管径 的大小来反映 ,但由于在整体上直接测定气道管径 有困难 ,临床和实验室检查常根据流体力学中阻力 与管腔半径的 4 次方成反比这一原理测定气道阻力 的大小来反映气道管腔的改变 。同时 ,由于气道阻 力与气体流速成反比 , 因而气体流速 ( FEV1. 0 、PEF 等) 也常用于反映气道管径的大小 。所以常借助肺 功能指标的改变来判定支气管缩窄的程度 。支气管 激发试验主要适用于协助临床诊断气道反应性增 高 ,尤其是对支气管哮喘的诊断 ,此外 ,激发试验亦 用于对气道高反应性严重度的判断和治疗效果的分 析 ,并可用于对气道疾病发病机制的研究 。