脂质代谢在阿尔茨海默病发病机制中的研究进展

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ａｓ ａ ｎｏｖｅｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：ａ
ｐｈａｓｅ Ｉ／Ⅱｄｏｓｅ—ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ［Ｊ］．Ａｒｔｈｒｉ—
Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ，２００５，５２：５０１．
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ｍａｔｏｓｕｓ［Ｊ］．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ，２００２，４６：２６７３．
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ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｌｕｐｕｓ ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇＢ ｃｅｌｌ ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｓ ｐｒｅｃｅｄｅｄ ｂｙ ｄｏｗｎ—ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｔ ｃｅｌｌ ｃｏｓ— ｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ ｍ０１ｅｃｕｌｅ ＣＤ４０ ｌｉｇａｎｄ：ａｎ ｏｐｅｎｌａｂｅｌ ｔｒｉａｌ［Ｊ］．
ｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｒｏＩｅ ｆｂｒ ＢＬｙＳ
ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ［Ｊ］．Ｃｕｒｒ Ｄｉｒ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ，２００５，８：２８９． ［１８］Ｄｉａｍａｎｔｉ ＡＰ，Ｒｏｓａｄｏ ＭＭ，Ｃａｒｓｅｔｔｉ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｂ ｃｅｌｌｓ ｉｎ
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［８］ ＢｏｕｍＤａｓ ＤＴ，Ｆｕｒｉｅ Ｒ，Ｍａｎｚｉ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ａ ｓｈｏｒｔ ｃｏｕｒｓｅ ｏｆ
ＢＧ９５８８（ａｎｔｉ—ＣＤ４０ Ｉｉｇａｎｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ）ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｓｅｒｏＪｏｇｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｄｅｃｒｅａｓｅｓ ｈｅｍａｔｕｒｉａ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｏｌｉｆｅｒ—
ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：ａ ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ２４ ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．
［４］
Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，２００５，４４（１２）：１５４２． Ｔｏｋｕｎａｇａ Ｍ，Ｓａｉｔｏ Ｋ，Ｋａｗａｂａｔａ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｒｉｔ—
ｕｘｉｍａｈ（ａｎｔｉ—ＣＤ２０）ｆｏｒ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅ—
１４３（７）：８７３．
［１１］Ａｌａｒｃｏｎ—ｓｅｇｏｖｉａ Ｄ，Ｔｕｍｌｉｎ ＪＡ，Ｆｕｒｉｅ ＲＡ，ｅｔ ａ１．Ｌ＇ＩＰ３９４
ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｎａｌ ｆｌａｒｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ－
关键词：阿尔茨海默病；脂质代谢；口一淀粉样蛋白；载脂蛋白；ｔａｕ蛋白
中图分类号：Ｒ７４５．１
文献标识码：Ａ
文章编号：１６７卜８３４８（２００９）０３—０３４７—０４
阿尔茨海默病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ７ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤ）是由多种病因引 起的神经系统进行性退行性疾病．临床主要表现为记忆和认知 功能损害、行为异常和人格改变等。主要病理学特征为老年斑 （ＳＰ）、神经纤维缠结（ＮＦＴ）和神经元缺失。目前ＡＤ的发病 机制仍未十分明确。围绕ＡＤ特征性病理改变进行的多种研 究发现高龄、基因突变、胆同醇代谢异常、糖代谢异常…、氧化 应激、炎症反应、胶质细胞激活、雌激素缺失、谷氨酸、单胺能、 神经肽能神经递质功能缺损等多个环节均参与了ＡＤ的发病。 近年来的研究提示脂质代谢与ｐ淀粉样蛋白（ａｍｙｌｏｉｄ－ｐ ｐｒｏ—
重庆医学２００９年２月第３８卷第３期
３４７
系统非霍奇金淋巴瘤临床分析［Ｊ］．重庆医学，２００７，３６
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［２］ Ｌｏｏｎｅｙ刚，Ａｎ０１ｉｋ ＪＨ，Ｃａｍｐｂｅｌｌ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｂ ｃｅｌｌ ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ
ａｓ ａ ｎｏｖｅｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：ａ
低密度脂蛋白（ＬＤＬ）是血浆胆固醇主要载体之一，它易于 通过动脉内膜并损伤血管内皮细胞，并在这螳细胞中形成大量 胆同醇酯沉积。ＬＤＬ易被氧化修饰成氧化低密度脂蛋白（ｏｘ－ Ｉ，ＤＩ。）。近年来研究发现，ｏｘ－ＬＤＬ不仅仅是致动脉粥样硬化的 主要危险冈素之一，亦是ＡＤ发病的危险因素，ｏｘ－ＬＤＬ所介导 的氧化应激反应参与ＡＤ发病过程。低密度脂蛋白受体相关 蛋白（ＬＲＰ）是低密度脂蛋白受体家族中的一员，属于内吞性受 体，能与多种配体结合从而参与疾病过程。在ＡＤ中，Ｉ，ＲＰ能 与Ａｐ０Ｅ、淀粉样前体蛋白（ＡＰＰ）等结合并调节其代谢和功能 从而参与老年斑（ＳＰ）的形成。 ２脂质代谢与ＡＢ ２．１胆固醇与Ａｐ 目前。ＡＢ毒性学说已成为ＡＤ研究的核 心内容…。正常情况下，ＡＰＰ先经旷分泌酶作用产生较大的 可溶性的Ｎ末端片段（ｓＡＰｐ肽）和跨膜片段（Ｃ８３），后者再经 卜分泌酶作用产生ｐ３和另～胞内片段ＡＩＣＤ（ＡＰＰ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕ— ａｒ ｄｏｍａｉｎ）。而异常情况下，ＡＰＰ先经ｐ分泌酶作用产生一大 的Ｎ末端（ｓＡＰＰ肽）和小的跨膜片段（Ｃ９９），后者再经ｒ分泌 酶酶切作用产生Ａ８和另一胞内片段ＡＩＣＤ。由于ｒ分泌酶酶
ＳＬＥ：ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ
ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ［Ｊ］．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ Ｒｅｖ，２００７，７（２）：１４３．
（收稿Ｆｊ期：ｚ００８一０８—１８）
脂质代谢在 阿尔茨 海默病发病机制中的研究进展
朱洪山综述，晏 勇审校 （重庆医科大学附属第一医院神经内科４０００１６）
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［１ ３］Ａｒｉｎｇｅｒ Ｍ，Ｓｍｏｌｅｎ ＪＳ．Ｔｕｍｏｕｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ
ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｊｎｅｓ ｉｎ ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｊｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏ—
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ｓｈｏｒｔ—ｔｅｒｍ ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｎ ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｉｎ ｓｙｓ—
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ｐｈａｓｅ Ｉ／Ⅱｄｏｓｅ－ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ［Ｊ］．Ａｒｔｈｒｉ—
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［３］ Ｉ，ｅａｎｄｒｏ ＭＪ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｇ，Ｅｄｗａｒｄｓ ＪＣ，ｅｔ ａ１．Ｂｃｅｌｌ ｄｅ—
ｐｌｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ
（１）：２７４．
［１５］Ｄｅ－Ｂａｎｄｔ Ｍ，Ｓｉｂｉｌｉａ Ｊ，Ｌｅ－Ｌｏｅｔ Ｘ，ｅｔ ａＩ．Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒ—
ｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ａｎｔｉ—ｔｕｍｏｕｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ａｌｐｈａ
ｔｈｅｒａｐｙ：ａ Ｆｒｅｎｃｈ ｎａｔｉｏｎａｌ ｓｕｒｖｅｙ［Ｊ］．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ，
ｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ａｎｔｉ—ＣＤｌ ５４：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，
ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ，２００２，４６
·综
述·
（１２）：３２５１．
［１ ｏ］Ｕｓｍａｎｉ Ｎ，Ｇｏｏｄｆｉｅｌｄ Ｍ．Ｅｆａｌｉｚｕｍａｂ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉｓｃｏｉｄ ｌｕｐｕ５ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ［Ｊ］．Ａｒｃｈ Ｄｅｒｍａｔｏｌ，２００７，
载脂蛋白Ｅ（ＡｐｏＥ）是血浆脂蛋白的主要组成成分，是脑 内胆固醇最荦要的载体，在中枢神经系统中具有调节脂质代 谢，维持胆固醇平衡及参与胆同醇和卵磷脂动员和再分布，同 时在发育和损伤修复过程起重要作用。ＡｐｏＥ由２９９个氨基 酸组成，分子量约３４ＫＤ。ＡｐｏＥ基因位于１９ｑ１３．２，在人类有 ３种等位基因：￡２，￡３和ｅ４，分别编码ＡｐｏＥ２、ＡｐｏＥ３和ＡｐｏＥ４ 三种异构体。ｅ２、ｅ３和￡４共构成６种不同的基因型：３种纯合 型（ｅ２／ｅ２、￡３／￡３、ｅ４／￡４，分别占１％、６０％，２％）和三种杂合型 （Ｅ３／￡４、Ｅ２／￡３、Ｅ２／￡４，分别占２２％、１３％、２％）表型。其基因频 率因不问的种族和地区存在差异，在一般人群中，￡２约占８％， ￡３约占７８％，ｅ４占１４％。大鼠原代细胞培养实验发现，￡２可 降低胆固醇水平，ｅ３可能与低聚物ＡＢ结合促进Ａｐ的清除而 抑制Ａ８的沉积，『『ｉｉ￡４则会增加ＡＤ的发病风险。因此，￡２和 ｅ３具有减慢ＡＤ易感人群神经退行性变的作用，而￡４则具有 相反作用［ｓ）。目前ＡｐｏＥｅ４基凶高表达已被公认为是ＡＤ最 大的危险因素之一［６］。
万方数据
ｔｅｉｎ，Ａ口）的形成与沉积和ｔａｕ蛋白异常磷酸化关系密切，本文 对其研究进展综述如下。 ｌ脂质代谢
大脑中胆固醇含量约占人体总鼍的２５％，是人体内胆固 醇含量最高的器官。脑内胆固醇主要以非酯化游离状态存在 于髓鞘、星形胶质细胞及神经细胞膜。主要参与髓鞘的构成，具 有调节细胞膜的通透性、流动性以及物质转运等功能。由于髓 鞘更新率很低，因此这些胆固醇基本上是固定不变的。有少量 胆固醇存在于神经元、神经胶质细胞的生物膜和细胞外脂蛋白
３４８
重庆医学２００９年２月第３８卷第３期
上，参与并维持神经细胞的正常生理功能。由于血脑屏障 （ＢＢＢ）的存在，通常认为脑内月日同醇主要在原ｆ靛自身合成，Ｄｉ— ｅｔｓｃｈｙ等对脯内崮醇类结合的氚的示踪研究亦证实这点。近 年研究发现，中枢神经系统胆固醇主要由星彤胶质细胞原位牛 成。神经元亦町合成少鞋胆崮醇－“。脑内胆固醇主要经胆同脖 ２４～羟化酶（ＣＹＰ４６）转化为２４孓羟胆固脖后越过ＢＢＢ入血，最 后经肝脏代谢排出体外。唐雷等。研究提示ＣＹＰ４６基因Ｃ／Ｔ 多念性与中国人晚发性ＡＤ发病村ｊ关，间时携带有载脂蛋白 Ｅｅ４（ＡｐｏＥ￡４）和ＣＹＰ４６基因ＴＴ基因型者发生晚发件ＡＩ）的 风险最高，提示ＡｐｏＥ￡４和【：ＹＰｌ６基因在晚发性ＡＤ发病机制 中可能有协同作用。由于血浆中２４孓羟胆同醇主要来源于脑 内胆固醇代谢，因此其水平町作为脑内胆崮醇代谢和早期诊断 ＡＤ的生化学指标¨６］。
２００５。７（３）：Ｒ５４５．
［１６］Ｌｕｉｓ Ｌ，Ｙｖｏｎｎｅ ＲＰ，Ｃａｒｌｏｓ ＧＰ，ｅｔ ａ１．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃ
ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｎｔｉ—ＩＬ一１０ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ａｄｍｉｎｉｓｔ百度文库ａｔｉｏｎ
ｉｎ ＳＬＥ［Ｊ］．Ａｒｔｈ“ｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ，２０００，４３：１７９０． ［１ ７］ｓｔｏｈｌ ｗ．Ｂｌｙｓｆｕｌｎｅｓｓ ｄｏｅｓ ｎｏｔ ｅｑｕａｌ ｂｌｉｓｓｆｕｌｎｅｓｓ ｉｎ ｓ，ｓ—