青霉素提取精制工艺过程演示文稿
青霉素的提取工艺ppt课件
生产原理：
发酵液的预处理
发酵液中的杂质很多，其中对提取影响最 大的高价无机离子（钙，镁，铁离子等）和 蛋白质。因此要先除杂。 1.单级萃取：包括一个混合器和一个分离器。 料液F和溶剂S加入混合器中经接触达到平衡 后，用来分离得到的萃取液F和萃余液R。 2.多级错流萃取：料液经萃取后，萃余液在 于新鲜萃取剂接触，在进行萃取。此方法萃 取较完全。 3.多级逆流萃取：在第一级中加入料液，并 逐渐向下一级移动，而在最后一级中加入萃 取液，并逐级向前一级移动。
提取过程中洗涤用水
青霉素G
36.0
9.8
0.0
10.4
中空纤维更新液膜提取工艺经济效益评价
优点： (1) 提取效率高、产量大：新工艺提取青霉素G总收率约 为 80%。 (2) 萃取剂损失量较少：新工艺中采用的混合萃取剂均微 溶于水，其损失量小于发酵滤液量的1.0%。 (3) 后续处理简单：新工艺所采用萃取剂 （7%DOA+30%异辛醇+煤油）中的3 种物质均微溶 于水，完成提取过程后，只需经过简单的分相处理即可重 复利用。 (4) 过程能耗低：可在常温条件下操作，可极大减少能量 消耗。且不需要对循环使用的萃取剂进行蒸馏提纯以及对 萃余液中的溶剂进行蒸馏回收过程，故能耗大大降低。
化学式
青霉素 化学本质：盐酸巴氨西林。其化学名 为1-乙氧甲酰乙氧6-〔D(-)-2-氨基-2-乙 酰氨基〕青霉烷酸盐酸盐。 分子式：C16H18N3O4S· HCl 分子量：384.5 青霉素它不能耐受耐药菌株(如耐药金葡)所 产生的酶，易被其破坏，且其抗菌谱较窄， 主要对革兰氏阳性菌有效。青霉素G有钾盐、 钠盐之分，钾盐不仅不能直接静注，静脉滴 注时，也要仔细计算钾离子量，以免注入人 体形成高血钾而抑制心脏功能，造成死亡。
写出青霉素提取工艺流程及作用
写出青霉素提取工艺流程及作用下载温馨提示:该文档是我店铺精心编制而成，希望大家下载以后，能够帮助大家解决实际的问题。
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青霉素的生产工艺PPT
三、青霉素发酵过程
• 青霉素发酵时，青霉素生产菌在合适的培养基、PH、 温度和通气搅拌等发酵条件下进行生长并合成青霉素。 • 发酵开始前，有关设备和培养基（主要是碳源、氮源、 前体和无机盐等）必须先经过灭菌，后接入种子。 • 在整个过程中，需要不断通气和搅拌，维持一定的罐 温和罐压，在发酵过程中往往要加入泡沫剂，假如酸 碱控制发酵液的PH，还需要间歇或连续的加入葡萄糖 及铵盐等化合物以补充碳源及氮源，或补进其他料液 和前体等以促进青霉素的生产。
可以用青霉素的疾病
• • • • • • • • • 1．流行性脑脊髓膜炎 2．放线菌病 3．淋病 4．奋森咽峡炎 5．莱姆病 6．多杀巴斯德菌感染 7．鼠咬热 8．李斯特菌感染 9．除脆弱拟杆菌以外的许多厌氧菌感染
青霉素生产工艺过程
菌种→孢子制备→种子→发酵→提取→ 精制→成品检验→包装→分装→（应用 →跟踪→质量分析） 1．菌种的选育技术： （1）杂交育种（2）原生质体融合 （3）基因工程（4）新抗生素产生菌获得 2．菌种保藏： （1）定期移植保存法 （2）液体石蜡封藏法 （3）真空冷冻干燥保藏法 （4）液氮超低温保藏法 （5）沙土管保藏法 （6）麦皮保藏法
•
四、生产原理
（1）发酵过程的工艺控制
•
•
基质浓度：在分批发酵中，常常因为前 期基质量浓度过高，后期基质浓度低， 对生物合成酶系产生阻遏或对菌丝生长 产生抑制。为了避免这一现象,在青霉 素发酵中通常采用补料分批操作法,即 对容易产生抑制和限制作用的基质维持 一定的最适浓度。 温度：青霉素发酵的最适温度一般认为 应在25 °C 左右。温度过高将明显降 低发酵产率,同时增加葡萄糖的维持消 耗, 降低葡萄糖至青霉素的转化率。
• 6.发酵过程控制：
青霉素提取
青梅素的提炼工艺过程青霉素提纯工艺流程简图：青霉素不稳定，发酵液预处理、提取和精制过程要条件温和、快速，防止降解。
1.预处理发酵液结束后，目标产物存在于发酵液中，而且浓度较低，如抗生素只有10－30Kg/m3，含有大量杂质，它们影响后续工艺的有效提取，因此必须对其进行的预处理，目的在于浓缩目的产物，去除大部分杂质，改变发酵液的流变学特征，利于后续的分离纯化过程。
是进行分离纯化的一个工序。
2.过滤发酵液在萃取之前需预处理，发酵液加少量絮凝剂沉淀蛋白，然后经真空转鼓过滤或板框过滤，除掉菌丝体及部分蛋白。
青霉素易降解，发酵液及滤液应冷至10 ℃以下，过滤收率一般90%左右。
（1）菌丝体粗长10µm，采用鼓式真空过滤机过滤，滤渣形成紧密饼状，容易从滤布上刮下。
滤液pH6.27-7.2，蛋白质含量0.05-0.2%。
需要进一步除去蛋白质。
（2）改善过滤和除去蛋白质的措施：硫酸调节pH4.5-5.0，加入0.07%溴代十五烷吡啶PPB，0.7%硅藻土为助滤剂。
再通过板框式过滤机。
滤液澄清透明，进行萃取。
3.萃取青霉素的提取采用溶媒萃取法。
青霉素游离酸易溶于有机溶剂，而青霉素盐易溶于水。
利用这一性质，在酸性条件下青霉素转入有机溶媒中，调节pH，再转入中性水相，反复几次萃取，即可提纯浓缩。
选择对青霉素分配系数高的有机溶剂。
工业上通常用醋酸丁酯和戊酯。
萃取2－3次。
从发酵液萃取到乙酸丁酯时，pH选择1.8-2.0，从乙酸丁酯反萃到水相时，pH选择 6.8-7.4。
发酵滤液与乙酸丁酯的体积比为1.5-2.1，即一次浓缩倍数为1.5-2.1。
为了避免pH波动，采用硫酸盐、碳酸盐缓冲液进行反萃。
发酵液与溶剂比例为3－4。
几次萃取后，浓缩10倍，浓度几乎达到结晶要求。
萃取总收率在85％左右。
所得滤液多采用二次萃取，用10%硫酸调pH2.0~3.0，加入醋酸丁酯，用量为滤液体积的三分之一，反萃取时常用碳酸氢钠溶液调pH7.0~8.0。
青霉素的纯化工艺PPT课件
较大的杂质，为后道精制工序创造有利条件 （萃 取、吸附、沉淀、蒸发）
• （3）高度纯化 ：去除与产物的物理化学性质
比较接近的杂质（层析、膜分离、离子交换、沉 淀、电泳）。
• （4）产品的最后加工：成品形式由产品的最
终用途决定（结晶、干燥、蒸馏）。
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• 2、利用等电点结晶 当将某一抗生素溶液的pH调 到等电点时，它在水溶液中溶解度最小，则沉淀 析出。
• 3、加成盐剂结晶 在抗生素溶液中加成盐剂使抗 生素以盐的形式从溶液中能够沉淀结晶。
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谢谢您的指导
THANK YOU FOR YOUR GUIDANCE.
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（4）高度分离纯化技术
以20世纪40年代出现的青霉素产品为代表。
小分子物质一般可通过离子交换、脱色和结晶、重 结晶等方法获得纯度很高的产品。
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脱色和去热原质
• 脱色和去热原质是精制注射用青霉素中不可缺少 的一步。
• 萃取液中添加活性炭，除去色素、热源，过滤， 除去活性炭。
• 色素是在发酵过程中所产生的代谢产物，它与菌 种和发酵条件有关。
• 热原质是在生产过程中由于被污染后色时 间等因素，还应考虑它对抗生素的吸附问题，否 则影响收率。
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结晶
• 抗生素精制常用结晶法来制得高纯度成品。常用 的几种结晶方法有：
• 1、改变温度结晶 利用抗生素在溶剂中的溶解度 随温度变化而显著变化的这一特性来进行结晶。
下游加工一般工艺流程
第十章青霉素和头孢菌素详解演示文稿
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优选第十章青霉素和头孢菌素
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二. 青霉素生产工艺技术
2. 发酵工艺控制点 发酵温度：25度 pH值：6.5 通气量：0.5-1 VVM 罐压：0.03-0.06MPa 溶氧：⋝ 30% 葡萄糖补率：1.0-2.5kg/m3h 发酵液NH4+浓度：250-300ppm 苯乙酸浓度：约100ppm
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2.球状菌的种子制备
• 球状菌的生产菌种是冷冻管孢子。 • 三角瓶培养原始亲米孢子，再移入茄子瓶
生产大米孢子(又称生产米)。亲米、生产 米孢子都需保存在5℃冰箱内。 • 新鲜的生产米(10d内)接入种子罐培养 • 球状菌以新鲜孢子为佳，其生产水平优于 真空干燥的孢子，能使发酵单位的罐批差 异减少。
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• 补氮 (nitrogen feeding)：氨控制在 0.01-0.05％ • 前体 (precursor)：残余苯乙酰胺 0.05-0.08％ • 温度控制 (temperature)：前期 25-26 ºC
后期 23 ºC • 通气与搅拌 (aeration & stir)：1 : 0.8 VVM • 泡沫 (foam)：天然油脂, 如豆油
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２.１菌种
青霉
（Penicillium)
产黄青霉 Penicillium chrysogenum
点青霉 Penicillium notatum
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一、青霉素生产工艺流程
——种子制备与发酵
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青霉素生产工艺文档ppt正式完整版
25℃ ,13～ 15h,1:1.5(v/v/min) 26℃ ,6～ 7天 ,1:1.0(v/v/min)
2）球状菌培养工艺流程
（亲米孢子培养）
球状菌菌种 冷冻管
亲米锥形瓶 亲米孢子
25度，6-8d
（生产米孢子培养） 大米茄子瓶
25度，8-10d
生产米孢子
种子罐培养 种子罐
28度，50-60h，1.5v/(v*min)
0%左右，无菌检查合格便可作为种子，按30%接种量移入发酵罐。 26度，，6-7d，0.
chrysogenum)
发酵液
一次滤液和其余发酵液
6）泡沫与消沫 用化学合成消沫剂——“泡敌”等
亲米锥形瓶
脱色脱水：活性碳脱色；
青霉素钠盐：A、从二次丁酯萃取液中直接结晶，加入醋酸钠乙醇溶液。
6）泡沫与消沫 用化学合成消沫剂——“泡敌”等
温度、pH对其稳定性的影响
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4 天然油脂如玉米油、豆油也能被缓慢利用作为有效的碳源，但不可能大规模使用。
降 国内青霉素生产厂大都采用绿色丝状菌，有的厂家用白孢子球状菌。
可能为青霉噻唑多肽和青霉噻唑蛋白 青霉素钾盐结晶：青霉素丁酯二次提取液中，加入醋酸钾乙醇溶液，青霉素钾盐结晶析出。
氨苄青霉素在水溶液中易形成聚合 90-95度，20mmHg,8-10h
青霉素钾盐结晶：青霉素丁酯二次提取液中，加入醋酸钾乙醇溶液，青霉素钾盐结晶析出。
物，是氨苄青霉素过敏反应的主要 钙离子影响细胞的生长和培养基的pH 。
①菌丝生长繁殖期:发芽、菌丝增殖、形成脂粒、积累藏物。
生产米孢子
种子液
过敏原之一。 26度，，6-7d，0.
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微生物制药工艺及反应器（第十章）
① 结晶液的pH： 应控制在6．5—7．0之间较适 宜，因为青霉素钠盐水溶液的稳定性与pH值很大关系， 当pH值在5．8—7．0之间较稳定，破坏程度小。为 了使结晶液有较稳定的pH值，必须加入由磷酸氢二钠 和磷酸二氢钠组成的缓冲液，其pH值应为6．8— 7．0。缓冲液同时还能络合重金属离子使青霉素钠盐 结晶液在放置时尽量减少破坏损失。
活性炭150-300g/10亿单位
二次BA萃取液 ——————————————
石棉过滤板
———→脱色 ——————→ 过滤 ——→ 结晶
萃取条件：为减少青霉素降解，整个萃取过程应在 低温10 ℃以下进行。萃取罐冷冻盐水冷却。
微生物制药工艺及反应器（第十章）
⑷ 结晶
萃取液一般通过结晶提纯。青霉素钾盐在醋酸丁酯 中溶解度很小，在二次丁酯萃取液中加入醋酸钾-乙醇 溶液，青霉素钾盐就结晶析出。然后采用重结晶方法， 进一步提高纯度，将钾盐溶于KOH溶液，调pH至中性， 加无水丁醇，在真空条件下，共沸蒸馏结晶得纯品。
微生物制药工艺及反应器（第十章）
⑴ 预处理及过滤
① 发酵滤液冷却至10℃→ ② 鼓式真空过滤机过滤→ ③ 一次滤液pH6.2-7.2，蛋白质0.05%-0.2%→ ④ 沉淀蛋白质加10%硫酸调pH4.5-5.0， 0.05%PPB，0.7%硅藻土助滤剂→ ⑤ 板框过滤机过滤→ ⑥ 二次滤液（澄清透明）→萃取。
但普鲁卡因青霉素结晶是放热反应，因此在整个反 应过程中温度控制在5—20℃较适宜。温度过高要造 成对青霉素的破坏；温度过低会增加反应液的粘度， 造成晶体过细，给洗涤过滤工作带来困难，从而影响 产品质量。
微生物制药工艺及反应器（度 在普鲁卡因青 霉素结晶的过程中，是采用先行加入晶种的方法，故 反应剂盐酸普鲁卡因水溶液的加入速度是“先馒后 快”。先慢是为了让先行加入的晶种迅速生长为晶体。 如果反应一开始反应剂加入速度很快。则造成反应液 过饱和度增加很快，此时晶核形成速度大于晶体生长 速度，在反应液中会增加许多不规则的小晶核，先行 加入的晶种失去控制晶体形态的作用，造成晶体形态 混乱。
卧式离心机（POD）分离
————→NaHCO3缓冲溶液（青霉素）
微生物制药工艺及反应器（第十章）
10℃以下 10%H2SO4 调pH2.0
3． NaHCO3缓冲溶液——————————— —
再加1/3体积BA
————→二次（BA）萃取液（青霉素）
微生物制药工艺及反应器（第十章）
⑶ 脱色
萃取液中添加活性炭，除去色素、热源，过滤除去 活性炭。
微生物制药工艺及反应器（第十章）
下面以青霉素盐溶液结晶普鲁卡因青霉素为例来说 明其工艺要求。在结晶过程中应注意控制晶体大小、 纯度和形态等要求。
⑴ 晶种 晶体形态的控制关键在于品种的采用。在 结晶开始时加入一定量的晶种，以便在大量结晶前预 先增加很多晶核，在结晶过程中这些晶核相互地成长 为晶体，这样成长速度快，而每颗晶核上成长的量并 不多。从而得到微细的品粒，同时形态也得到了保证。
微生物制药工艺及反应器（第十章）
直接结晶：在二次乙酸丁酯萃取液中加醋酸钠－乙 醇溶液反应，得到结晶钠盐。加醋酸钾－乙醇溶液， 得到青霉素钾盐。
共沸蒸馏结晶：萃取液，再用0.5 mol/ml NaOH 萃取，pH6.4-6.8下得到钠盐水浓缩液。加2.5倍体积 丁醇，16－26℃，0.67-1.3KPa下共沸蒸馏。水和丁 醇形成共沸物而蒸出。钠盐结晶析出。结晶经过洗涤、 干燥后，得到青霉素产品。
微生物制药工艺及反应器（第十章）
③ 色泽：要求结晶液的颜色应为淡黄色透明液体。 因为结晶液的颜色也能表示其质量情况，结晶液色泽 不好，就直接影响到成品的色级。
④ 温度：二次青霉素钠盐水溶液在低温条件下较稳 定，因此在5℃左右存放。
微生物制药工艺及反应器（第十章）
⑤ 丁酯含量：如果二次青霉素钠盐水溶液中含过量 多的丁酯，则将使结晶不易控制，容易使晶形长乱， 影响洗涤效果，使成品质量下降，同时也影响收率。
微生物制药工艺及反应器（第十章）
晶种的质量(即大小、均匀度)好坏，对晶体形态控 制有着关键的作用。工艺上要求晶种的形态应椭圆形， 直径在2微米左右。如果加入的晶种直径过大，则结晶 后生成的晶体相应也大。因此控制晶种的质量，对晶 体的形态有着直接影响。
微生物制药工艺及反应器（第十章）
⑵ 温度 温度高能加强分子运动，反应速度快，晶 体生长快，形成的晶体颗粒较大；温度低，晶体生长 较慢，晶体颗粒较细小。
微生物制药工艺及反应器（第十章）
⑵ 提取
10℃以下 pH值1.8-2.2 加1/3体积BA
1．二次滤液 ———————————————
卧式离心机（POD）分离
————→一次醋酸丁酯（BA）萃取液（青霉素）
微生物制药工艺及反应器（第十章）
10℃以下 pH值6.8～7.4
2．一次（BA）萃取液——————————— —
青霉素提取精制工艺过程演示文稿
微生物制药工艺及反应器（第十章）
第三节 青霉素生产工艺过程 二、青霉素的提取和精制工艺过程 1. 工艺流程简图
微生物制药工艺及反应器（第十章）
2. 工艺控制
青霉素不稳定，发酵液预处理、提取和精制过程要 条件温和、快速，防止降解。
⑴ 预处理及过滤 ⑵ 提取 ⑶ 脱色 ⑷ 结晶
微生物制药工艺及反应器（第十章）
当反应液中已生长了许多晶体后，由于过饱和度较 结晶开始阶段要小，所以要加快反应剂的速度，才能 维持结晶所需要之过饱和度，促使晶核能顺利地生长 为有规则的晶体，从而使晶体的形态也得到了保证。
微生物制药工艺及反应器（第十章）
⑷ 结晶液的质量控制 结晶液质量的好坏直接影响 到成品的质量。因此要控制好青霉素钠盐结晶水溶液 质量还必须掌握好以下几点：
微生物制药工艺及反应器（第十章）
② 浓度：结晶液浓度过高时，杂质含量也相应升高， 对成品质量有影响；如果浓度过低，则设备利用率低， 母液体积增加，相应地残留在母液中的发酵单位也增 加，同时增加原材料(如氯化钠)的消耗，从而提高成本。 因此工艺上要求青霉素钠盐结晶液的浓度应控制在 10—20万u／m1左右较适宜。