中国药科大学 药物化学课件尤启东版本 18
中国药科大学 药物化学课件尤启东版本 11
P185
Classical H1-Receptor Antagonists
乙二胺类 Ethylenediamines 氨烷基醚类 Aminoalkyl ether analogs 丙胺类 Monoaminopropyl analogs 三环类 Tricyclines
1、乙二胺类（Ethylenediamines）
P183
第11章 组胺受体拮抗剂及 抗过敏和抗溃疡药
(Histamine Receptor Antagonists and Related Antiallergic and Antiulcer Agents)
Histamine
P183
是一种内源性的生物活性物质，作为重要的化
学递质参与多种复杂的生理过程。分子存在互变 异构现象，在水溶液中80%以Nτ-H的形式(I)， 20%以Nπ-H的形式（III) 存在
NaNH2 C6 H5 CH3 【 缩 合】
N
Cl
C C N CH3 H2 H2
N
CH3
COOH Cl COOH 【 成盐】
C C N CH3 H2 H2
.
CH3
N
COOH COOH
Sandmeyer反应
Ar
NH2
NaNO2 HX
Ar N2 X
Cu2X2 HX
Ar
X
用Cu2Cl2或Cu2Br2在相应的HX存在下，将芳香重 氮盐转化成相应的卤代芳烃。
马来酸氯苯那敏 Chlorphenamine P186 Maleate
Cl H * CHCH2CH2N(CH3)2 · H N COOH COOH
化学名为(±)-3-(4-氯苯基)-N,N-二甲基
-3-(2-吡啶基)丙胺顺丁烯二酸盐，又名扑尔 敏，含有一个手性碳原子，优映体为S(+) ， 临床以外消旋体供药。
药物化学构效关系（第二版尤启冬主编）
药物化学构效关系（第二版尤启冬主编）抗肿瘤作用机理：1、药物在体内能形成缺电子活泼中间体（碳正离子）或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与肿瘤细胞的生物大分子（DNA，RNA，酶）中富电子基团（氨基，巯基，羟基等）发生共价结合，使其丧失活性，致肿瘤细胞死亡。
2、属细胞毒类药物，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时，对其它增生较快的细胞产生抑制。
如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞等。
副作用大：影响造血功能和机体免疫功能，恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等。
氮芥类药物脂肪氮芥：氮原子的碱性比较强，在游离状态和生理PH（7.4）时，易和β位的氯原子作用生成高度活泼的亚乙基亚胺离子，为亲电性的强烷化剂，极易与细胞成分的，亲核中心发生烷基化反应。
脂肪族氮芥：烷化历程是双分子亲核取代反应（SN2），反应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度。
脂肪氮芥属强烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力也较大，抗肿瘤谱较广；但选择性比较差，毒性也较大。
芳香族氮芥：氮原子与苯环共轭，减弱了碱性，碳正离子中间体，单分子的亲核取代反应。
氮芥类药物及大多数烷化剂主要是通过和，DNA上鸟嘌呤或胞嘧啶碱基发生烷基化，产生DNA链内、链间交联或DNA蛋白质交联而抑制，DNA的合成，阻止细胞分裂。
【1】β-内酰胺类抗生素的化学结构特点：1分子内有一个四元的β-内酰胺环，除了单环β-内酰胺外，该四元环通过N原子和邻近的第三碳原子与另一个五元环或六元环相稠合。
2除单环β-内酰胺外，与β-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。
3所有β-内酰胺类抗生素的β-内酰胺环羰基α-碳都有一个酰胺基侧链。
4β-内酰胺环为一个平面结构，但两稠环不共平面β-内酰胺类药物可抑制粘肽转肽酶的活性和青霉素结合蛋白【2】青霉素构效关系（1）6位的侧链酰胺基团决定其抗菌谱。
改变其极性，使之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。
例如，在芳环乙酰氨基的α位上引入-NH2、-COOH、和-SO3H等亲水性基团，可以扩大抗菌谱，增强亲水性有利于对革兰阴性菌的抑制作用并能增强对青霉素结合蛋白的亲和力。
《药物化学》ppt课件
组合化学法
通过高通量合成和筛选技 术，快速合成大量化合物 并筛选出具有生物活性的 药物候选物。
12
药物合成中的反应类型
官能团化反应
在药物分子中引入或转化官能团，如氧化、还原、卤化、硝化等 反应。
碳碳键形成反应
构建药物分子中的碳碳键，如烯烃复分解、偶联反应等。
5
药物化学的研究领域
药物设计与合成
通过计算机辅助设计和有机合成等方法，设计和合成具有 潜在药理活性的新化合物，并进行结构优化和改造以提高 疗效和降低毒性。
药物代谢与动力学研究
研究药物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程， 以及药物浓度随时间的变化规律，为临床用药提供指导。
2024/1/24
药物构效关系研究
研究药物的结构与生物活性之间的关系，揭示药物作用的 分子机制和靶点，为新药设计和优化提供理论依据。
药物毒理学研究
研究药物对生物体的毒性作用及其机制，评估药物的安全 性，为新药的临床前和临床研究提供重要依据。
6
02
药物结构与性质
2024/1/24
7
药物的基本结构
2024/1/24
药物的化学结构
01
近代药物化学的发展
随着化学和医学科学的进步，人们开始运用化学方法对天然产物进行分离、纯化和结构鉴 定，进而合成了一些具有相似或更好疗效的药物。同时，人们也开始探索通过化学方法合 成全新的药物。
现代药物化学的进展
现代药物化学结合了化学、生物学、医学等多个学科的知识和技术手段，通过高通量筛选 、计算机辅助设计等方法加速新药的发现和开发过程。此外，现代药物化学还关注药物的 代谢、毒理学以及个体化用药等方面的研究。
药学导论第四章药物化学PPT课件
• 对药物转运代谢过程和规律的研究是安全合理用 药和新药设计的重要课题。为安全合理用药和新 药设计提供依据。
-
13
第四节 有机药物的化学结构修饰
• 化学结构改造是利用各种化学原理，将药物化学结构加以衍化或者进行显 著改变，以获得新药的方法。
• 药物开发的过程
• 药物发现 • 临床前研究 • 临床研究与应用
-
25
药与某种无毒性的化合物连接而形成。
-
16
提高药物的选择性
OH
己烯雌酚
HO
PO3H
己烯雌酚 二磷酸酯
HO3盐修饰
• 酸性较强具有羧基的药物多做成钾、钠或钙盐 类
• 酸性较羧基药物弱的具有酰亚胺基和酰脲基的 药物，一般做成钠盐
• 酸性较羧基药物强的具有磺酸基、磺酰胺基或 磺酰亚胺基的药物，通常做成碱金属盐类
• 解热镇痛药物（阿司匹林、对乙酰氨基酚） • 非甾体抗炎药物（羟布宗、甲芬那酸）
-
20
第五节 常见有机药物简介
• 抗生素药物
• β内酰胺抗生素（青霉素、阿莫西林、头孢氨苄、克拉维酸） • 四环素类抗生素（四环素、土霉素） • 氨基糖苷类抗生素（链霉素、卡拉霉素） • 大环内酯类抗生素（红霉素、泰利霉素） • 氯霉素类抗生素（氯霉素、甲砜霉素）
华力等作用力来产生药效。
-
11
• 药物的立体结构对药效的影响
• 立体结构：特定原子间的距离、手性中心、取代基的位置等
• 通过立体结构的改变影响药物分子与受体大分子间结构上的互补性和复合物的形成来 影响药效
-
12
第三节 药物的转运代谢与药效 关系
中国药科大学 药物化学课件尤启东版本 10
毒扁豆碱
CH 3NHCOO
CH 3
N 毒扁豆碱 CH 3
N CH 3
毒扁豆碱（Physostigmine），又名 依色林（Eserine），是西非洲出产 的毒扁豆中提取的一种生物碱。它是 最先发现的抗胆碱酯酶药，拟胆碱作 用比乙酰胆碱大300倍。 临床上使用其水杨酸盐治疗青光眼和 缩瞳。
水解
由于天然资源有限，不易合成， 且其水溶液很不稳定，放臵后逐 渐被水解成毒扁豆酚，失去抑制 胆碱酯酶的作用。
可逆的胆碱酯酶抑制剂
N(CH3)3Br +
OCON(CH3)2
溴新斯的明
溴新斯的明（Neostigmine Bromide）
+ N(CH3 )3 Br -
OCON(CH 3 )2
溴化N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧 基]苯铵； 3-[[(Dimethylamino)carbonyl]oxy]N,N,N-trimethylbenzenaminium bromide
2 3
O O
CHபைடு நூலகம் N N
.HNO3
CH 2CH 3 O O CH3 N N
.HNO3
毛果云香碱（Pilocarpine，匹鲁卡 品）为天然产物，是M1受体的部分 激动剂和弱的M2受体拮抗剂。 。 临床用其硝酸盐制成滴眼液，用于 治疗原发性青光眼。
不稳定性：
五元内酯环上的两个取代基处于 顺式构型，空间位阻较大，不甚 稳定，在加热或碱中温热时可迅 速发生差向异构化，生成无活性 的异毛果云香碱，尤其在稀NaOH 溶液中，可被水解开环，生成无 活性的毛果云香碱钠而溶解。
第一节
拟胆碱药
根据作用机制不同，拟胆碱药可分为 以下两种类型: 胆碱受体激动剂－直接作用于胆碱受体 胆碱酯酶抑制剂－抑制乙酰胆碱的水解
中国药科大学 药物化学课件尤启东版本 12
OH
HO
HOCH2 HO CHCH2NHC(CH3)3 OH
HO CHCH2NHC(CH3)3 HO ³ ¶ É ¡ ° ²´ ¼ CF3 OH Ø ² Ì ¼ Ë ø Á Ö H2N
Cl CHCH2NHC(CH3)3 Cl OH Ë Â ¿ Ø Ì Ø Â Þ
H2N Cl
CHCH2NHC(CH3)3 OH í ² Â ¼ Ì Ø Â Þ Cl
肾上腺素能药物(Adrenergic Drugs)
一类作用于肾上腺素能受体的药物，分 为拟肾上腺素药(adrenergic agents)和抗肾 上腺素药(adrenergic antagonists)。
肾上腺素受体的分类、分布、效应和 典型配基
特征
受体 亚型受体 偶联G蛋白 主要分布 α1 Gp 心脏效应细胞、血 管平滑肌、扩 瞳肌、毛发运 动平滑肌 α受体 α2 Gi 突触前膜和后膜、 血小板、血 管平滑肌、 脂肪细胞 心脏、肾脏、脑干 β1
*
NHCH(CH3)2 . HCl
最早使用的人工合成品， 临床用于治疗支气管哮 喘发作。能兴奋β1和β2 受体。
1、选择性β1受体激动剂
OH HO HO H * N CH3
. HCl
盐酸多巴酚丁胺（Dobutamine Hydrochloride） 化学名为（±）4-[2-[[1-甲基-3（4-羟基苯基）丙基]氨基]乙 基]-1,2-苯二酚盐酸盐；[（±） 4-[2-[[3-(4-Hydroxyphenyl)-1methylpropyl] amino]ethyl]-1,2benzenediol hydrochloride]。 选择性兴奋心脏的β1受体激动剂， 可增加心肌收缩力和心搏量，而 不影响动脉压和心率。
药物化学PPT课件完整版
药物的排泄与消除
1 2
药物排泄的途径
包括肾脏排泄、胆汁排泄、汗液和乳汁排泄等途 径，以及不同途径对药物消除的影响。
药物消除的速率与程度
药物从体内消除的速度和程度，以及影响药物消 除的因素如药物的理化性质、生理因素等。
3
药物残留与蓄积
长期或大量使用药物可能导致药物在体内的残留 和蓄积，以及对机体产生的毒性和副作用。
借助连续流动反应器，实现药物 的连续、自动化合成，提高生产 效率和产品质量。
04
药物的作用机制与靶点
Chapter
药物的作用机制
改变细胞膜的通透性
药物可通过影响细胞膜的通透性来改 变细胞内外物质的浓度，从而影响细 胞功能。
抑制或激活酶活性
药物可作用于细胞内的酶，通过抑制 或激活酶的活性来调节生物化学反应 。
药物的结构与性质
Chapter
药物的化学结构
药物的基本化学结构
01
包括碳骨架、官能团、手性等
药物的常见化学结构类型
02
如苯环、杂环、胺类、羧酸类等
药物的结构修饰与改造
03
通过合成或半合成方法对药物结构进行优化
药物的理化性质
01
02
03
药物的物理性质
包括熔点、沸点、溶解度 等
药物的化学性质
如酸碱性、氧化还原性、 配位性等
药物代谢动力学研究
研究药物在生物体内的吸收、分 布、代谢和排泄等过程，为药物 的合理使用提供依据。
01 02 03 04
药物作用机制研究
研究药物与生物体之间的相互作 用，揭示药物的作用机制和药理 作用。
药物分析与质量控制
研究药物的定性、定量分析方法 以及药物的质量控制标准，确保 药物的质量和安全。
尤启东《药物化学》讲义
尤启东《药物化学》讲义第一节 药物的名称药物可分为非专有名和商标名两大类，学术性期刊上都用非专有名，但医生处方往往用商标名为多。
非专有名源自化学名（1）非专有名(Nonproprietary name)或称通用名称(Genetic name)。
1953年世界卫生组织WHO 公布国际非专有药名(International nonproprietary names for pharmaceutical substances)，简称INN 的命名原则： (1) 发音拼法清晰明了，名词不宜太长(2) 同属一类药理作用的相似药物，适当表明其关系(3) 应避免可能给患者有关解剖学.生理学.病理学.治疗学的暗示 举例如下2－Chloro －10-(3-dimethylaminopropyl) phenothiazine 取部分字母成为Chlorpromazine 氯丙嗪，治疗精神病1-Hydrrazinophthalazine 取部分字母成为 Hydralazine 肼屈嗪(过去译为肼苯哒嗪)，降低血压S N(CH 2)3N(CH 3)2ClNN NHNH 23,4-dihydroxyphenylalanine 取名Dopa 多巴，治疗震颤麻痹症5-(4-Chloropheyl)-6-ethyl-2,4-pyrimidinediamine 称Pyrimethamine 乙胺嘧啶，治疗疟疾药理作用相似药物Cimetidine 西咪替丁 Ranitidine 雷尼替丁 Famotidine 法莫替丁 局部麻醉药Cocaine 可卡因 Procaine 普鲁卡因 Lidocaine 利多卡因 头孢类抗生素Cefaclor 头孢龙罗 Cefradine 头孢柱定 Ceftizoxime 头孢唑肟商标名称 各公司注册商标的名称，不能冒用非专有名称 译 名 商标名称 Pyrimethamine 乙胺嘧啶 DaraprimO H OH C H 2CH 2COOH NNClC 2H 52NH 2Chlorpromazine 氯丙嗪 Prozil Chloramphenicol 氯霉素 Chlormycetin Hydralazine 肼屈嗪 Apresoline Methadone 美沙酮 Dolophine中文译名要求贯彻药政条理，名称要简洁.明确.科学.不准用代号，可以音译，也可意译，也可音意合译。
中国药科大学 药物化学尤启东版本 8(课堂PPT)
HO
5),二苯基庚酮Diphenylheptanone
O
HO N
42
1),吗啡喃类Morphinan
Mu受体拮抗剂
HO
HO O HO
O O
N
HCI
N OH
38
盐酸纳洛酮
理化性质：白色粉末，左旋体[]D-170-181;
临床用途：麻醉药过量解毒剂，吗啡类 药物中毒的解毒剂。
39
结构简化
HO
3
O
7
8
HO
6
17
N
40
第二节 合成镇痛药
Synthetic Analgesics
41
合成镇痛药的分类
HO
6
O
C
14
N O
双键还原，活性增 强
31
蒂巴音
32
E环的修饰
HO O HO
N
33
3-5 carbons
34
Receptor binding model
35
受体结合模式
36
HO O HO
17-N取代基
N
N的取代基的改变 可从激动剂变为拮抗剂
37
盐酸纳洛酮
Naloxone Hydrochloride
镇痛效力为吗啡的1/3
副作用小
第一个用于临床的
N
非麻醉镇痛药
49
喷他佐辛
烦躁不安,血压升高和心跳加快 与吡苄明合用产生欣快感但减弱烦躁不安
中国药科大学药物化学课件尤启东版本6
O CH2N(CH3)2
7-23
CHOCH2CH2N(CH3)2 7-24
S NCH2CH2N(C2H5)2 7-27
N CH2CH2N(CH3)2 CH3CH2
7-25
N
NCH2CH2N(CH3)2
7-26
S N CH2CHN(CH3)2 CH3
7-28
S
N CH2CH2CH2N(C2H5)2
7-29
• 为了使吩噻嗪的中枢神经系统抑制作
用与抗组胺作用分开，对其结构进行 了较小的改造，将主环与侧链的两个 氮原子之间的碳链改为直链，如丙嗪 抗组胺作用减弱而镇静作用加强，进 一步在环上2位引入氯原子，如氯丙 嗪（Chlopromazine），临床证明为很强
的抗精神病药，从而使精神病的治疗 发生了根本的变化。
吩噻嗪类药物的结构与作用强度
S
药名
N R1
R1
R2
R2
作用强度
氯丙嗪
-CH2CH2CH2N（CH3）2
-Cl
1
三氟丙嗪
同上
-CF3
4
吩噻嗪类药物的结构与作用强度
S
N
R2
R1
奋乃静
CH2CH2CH2 N N CH2CH2OH
-Cl
10
氟奋乃静
同上
-CF3
50
三氟拉嗪 美索达嗪
哌泊噻嗪
CH2CH2CH2 N N CH3
—、抗精神病药
（Antipsychotic drugs）
HO HO
CH2CH2NH2
多 巴 胺 Dopamine
多巴胺(DA)是脑内传递神经冲动的一 种化学物质。运动功能、自律过程、 情绪和行为的控制，都与多巴胺神 经的活动分不开。兴奋多巴胺神经 的药物如苯丙胺、左旋多巴等能加 重或产生精神症状。
药物化学第七版第一章ppt课件
VitD3与1a-OH VitD3的代谢
HO VitD3
HO
25-OH-VitD3
肝
1,25-(OH)2-VitD3
HO
OH
OH
OH OH
肾
24,25-(OH)2-VitD3 (无活性)
HO
病毒侵染与抗病毒药物作用靶点
苏拉明、钨酸锑、 甲酸磷、叠氮胸苷
无环鸟苷、羟基丁基嘌 呤、羟基丙氧甲基鸟嘌 呤、氟磺阿糖胞苷、氟 磺阿糖尿苷
Sugar HOOC OH
Sugar HO HOOC
塞氟氯H伐原匹M他洛缬酶定丁伐G沙抗抑他-坦血C受丁血制o管氯阿体A栓剂吡托紧厄还拮格伐药贝张抗雷他沙素汀剂坦缬II普沙萘坦洛吗拉N尔多贝O-明洛受供尔体体阻药噻硝滞物吗酸剂洛甘醋尔油丁洛尔酚妥可腺肼作作滑拉乐屈素用明定用肌嗪受于酚物于药体苄血物肾明的管和上药特平作拉唑嗪
mineral, 9.10% patinal synthesis,
9.50% plant, 11.10%
synthesis, 48.90%
药物化学的研究内容:
*发现和设计新药 *合成化学药物 *化学结构特征、理化性质、稳定性 (化学) *药理作用、毒副作用、体内代谢 (生命科学) *构效关系、药物与靶点的作用
如：盐酸硫胺（VitaminB1） 氯化-4-甲基-3[（2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基）甲基]-5-（2-羟乙基） 噻唑嗡盐酸盐
阿司匹林:
2-(乙酰氧基)苯甲酸 2-Acetoxy benzoic Acid
HO O
OO
维生素B1
2-methyl 2-甲基
4-amino
4- 氨基
3
N
2
N
1
§2 药物命名(掌握）
药物化学ppt课件-2024鲜版
13
构效关系在创新药物研究中应用
基于已知活性化合物进行结构优化
通过改变官能团、骨架跃迁等方式提高活性或降低毒性。
2024/3/28
基于靶点结构进行药物设计
利用计算机辅助药物设计技术，根据靶点结构预测和设计新的活性化 合物。
基于代谢途径进行药物设计
通过了解药物在体内的代谢途径和代谢产物，设计能够避免或减少代 谢失活的药物分子。
酸性、成盐、酯化反应，影响药 物稳定性和吸收。
12
结构改造对活性影响规律探讨
01
官能团变换
改变药物分子的理化 性质，进而影响生物 活性。
02
骨架跃迁
通过改变药物分子的 基本骨架，发现新的 活性化合物。
03
构型改造
手性药物不同构型对 生物活性的影响。
04
立体异构
空间构型改变导致生 物活性差异。
2024/3/28
药物研发技术
新的药物研发技术如人工智能、高通量筛选等可以提高药物研发效 率。
多学科合作
精准医疗需要多学科的合作，包括医学、药学、生物学等，共同推动 个性化用药策略的发展。
2024/3/28
26
06
现代技术在药物化学中应用
Chapter
2024/3/28
27
组合化学在高通量筛选中应用
01
组合化学原理及优势
2024/3/28
17
天然产物中先导化合物发现和优化
2024/3/28
先导化合物发现
通过高通量筛选、虚拟筛选等方法， 从天然产物中发现具有潜在药理活性 的先导化合物。
先导化合物优化
针对先导化合物的不足，进行结构修 饰和优化，提高其药效和降低毒副作 用，以获得更好的候选药物。
药物化学课件尤启东版本(ppt)
抗病毒药物的作用主要通过影响病毒复制周期的 某个环节而实现的。
当病毒侵入人体后，机体的免疫系统将产生免疫 应答，抗病毒药的作用是抑制病毒的繁殖，使宿 主的免疫系统对抗病毒的侵袭，修复被破坏的组 织。
由于病毒宿主的相互作用的复杂性，因此大多数 抗病毒药物在发挥治疗作用时，对人体产生毒性 或抗病毒的作用较低。
NH2 HCl
盐酸金刚烷胺
盐酸金刚烷胺主要是抑制病毒颗粒进 入宿主细胞内部，也抑制病毒复制的 早期阶段。在临床上对预防和治疗各 种A型的流感病毒。本品抗病毒谱较窄， 对B型流感病毒、风疹病毒、麻疹病毒 等感染均无效。本品能穿透血脑屏障， 引起中枢神经系统的毒副反应 。
H2N
CH3
盐酸金刚乙胺是盐酸金刚烷胺的衍生
药物化学课件尤启东版本(ppt)
（优选）药物化学课件尤启东 版本
甲型流感病毒
DNA病毒在进入宿主细胞后，在宿主的细胞核中 将病毒的DNA通过宿主细胞的多聚酶转录成 mRNA，然后mRNA翻译合成病毒特定的蛋白。
RNA病毒在宿主细胞中依赖成熟病毒粒子中的酶 合成自己的mRNA或依赖病毒的RNA自身作为 mRNA进行复制。值得关注的是，在RNA病毒中， 有一类病毒称为逆转录病毒，这些病毒与艾滋病 (AIDS)，及T-细胞白血病有关。
O
2
COOH
HO HN
5
4 NH
O H3C H2N NH
胍基有较强的亲水性，口服 生物利用度较差，用极性较 小的氨基代替高极性的胍基。
H3C
H3C
O
HN
H3C
H2N
O
OH O
扎那米韦
GS4071
对扎那米韦进行改造，设计并合成得到新的NA抑制剂 GS4071 。