消化性溃疡的药物治疗综述

消化性溃疡的药物治疗

摘要:消化性溃疡通常发生在胃和十二指肠球部。消化性溃疡的发生是因胃黏膜的侵袭因素( 胃酸、胃蛋白酶、幽门螺杆菌感染、非甾体类抗炎药等) 与防御因素( 黏液、黏膜屏障、黏膜血流量、前列腺素和表皮生长因子等) 间的失衡而引起的。通过对抗消化性溃疡的药物治疗进行分析总结，有助于新的抗溃疡药物的研发。

关键字：消化性溃疡病因发病机制分类抗消化性溃疡的药物作用靶点

一、消化性溃疡的概念

消化性溃疡是指发生在胃及十二指肠的急慢性溃疡，即胃溃疡和十二指肠溃疡。由于胃溃疡和十二指肠溃疡的病因与临床症状有许多相似之处，有时难以区分，因此往往将其统称为消化性溃疡。

二、病因及发病机制

1.胃酸过高的胃酸对胃黏膜具有侵蚀作用，引起胃的炎症或溃疡。胃酸由壁细胞分泌，受神经、体液调节。壁细胞内含有3 种受体: 组胺受体、胆碱能受体和胃泌素受体，分别接受组胺、乙酰胆碱和胃泌素的激活。这些受体被激活后，均通过第二信使cAMP 和Ca2 + 刺激壁细胞顶端的分泌性膜结构及质子泵，使H + 分泌增加。壁细胞膜内组胺受体与组胺结合后，与兴奋性GTP-结合蛋白耦联，激活腺苷酸环化酶，催化ATP 转化为cAMP，最后导致壁细胞内H +、K + -ATP 酶( 质子泵) 激活，促进酸分泌。乙酰胆碱受体和胃泌素受体分别与乙酰胆碱和胃泌素结合后，与GTP 结合蛋白耦联，激活磷脂酶C。该酶催化膜内磷脂分解，生成三磷酸肌醇和二酰基甘油，再激活质子泵。胃泌素和乙酰胆碱能促进肠嗜铬样细胞释放组胺，与组胺具有协同作用。壁细胞表面尚有生长抑素受体，兴奋后与抑制性膜受体Gi 结合，经过抑制性GTP 结合蛋白抑制腺苷酸环化酶，从而减少细胞内cAMP 水平，使壁细胞分泌H + 减少。

2.Hp 感染Hp 感染是消化性溃疡的一个重要病因，感染Hp 人群的消化性溃疡发

病率为15%～ 20%。其机制涉及炎症、免疫、胃酸分泌等方面。Hp 感染改变了黏膜侵袭因素与防御因素之间的平衡: 一方面，Hp 感染增加胃蛋白酶和胃酸的分泌; 另一方面，Hp 凭借其毒力因子的作用，诱发局部炎症和免疫反应，损害局部黏膜。这两方面的协同作用造成了胃和十二指肠黏膜损伤和溃疡形成。关于Hp 感染引起的消化性溃疡，主要有三种假说: ①Goodwin 的“漏屋顶学说”。即在黏膜受损的情况下，酸性环境会进一步造成损伤形成溃疡。在此过程中Hp 释放的毒性物质及多种酶类导致胃黏膜的局部炎症，进而引起组织损伤，在酸性环境下，加速溃疡形成。②Levi 的“胃泌素相关学说”。Hp 周围的氨云会导致胃窦部pH 值升高，反馈性增加胃泌素分泌，进而促进胃酸分泌。③十二指肠胃上皮化生学说。Hp 多定植于十二指肠的胃化生上皮，引起黏膜损伤，同时其释放的毒素激发免疫反应，诱导炎症产生，随之导致溃疡发生。这三种假说并不完全独立，相互之间也有一定的联系。

3. 胃黏膜屏障损伤正常情况下，各种食物的理化因素和酸性胃液的消化作用均不能损伤胃黏膜，之所以会有溃疡形成，是由于防御因素受到了破坏。胃黏膜具有的保护功能包括黏液分泌、黏膜屏障、充足的黏膜血流等。胃黏液与黏膜上皮细胞分泌的碳酸氢盐构成了黏膜保护的第一道屏障，胃黏液-碳酸氢盐屏障。胃黏液由5%糖蛋白，95%水分组成，含有电解质、肽以及脂类。黏蛋白多聚体相互重叠成一层黏液凝胶层附着在黏膜上皮表面，处于分泌和降解的动态平衡之中。胃黏液合成分泌和黏液层厚度的变化受神经、体液、内分泌激素、局部刺激和食物、药物等多种因素的调节。胃黏液有机械润滑作用及拮抗H + 逆弥散和消化酶的消化作用。胃黏液防止消化酶渗透入黏膜上皮，防止其作用于细胞内的成分和基质。黏液能够减缓H + 逆弥散的速度，同时其中的HCO3－可不断中和扩散进入黏液层的H + ，从而阻挡胃腔内H + 对黏膜的损伤作用。充足的胃黏膜血流量也是胃黏膜重要的防御机制之一: 一方面为黏膜细胞带来氧气和营养物质，是上皮细胞再生基础; 另一方面带走代谢废物和损伤因子，减轻对胃黏膜的损害。同时，丰富的黏膜血流也是溃疡愈合的必要条件，充足的氧和营养物质供给，才能维持细胞的更新速度，以保证黏膜的完整性。

三、消化性溃疡的分类

1、无症状型溃疡

指无明显症状的消化性溃疡患者，因其他疾病作胃镜或X线钡餐检查时偶然被发现；或当发生出血或穿孔等并发症时，甚至于尸体解剖时始被发现。这类

消化性溃疡可见于任何年龄，但以老年人尤为多见。

2、儿童期消化性溃疡

儿童时期消化性溃疡的发生率低于成人，可分为4种不同的类型。

（1）婴儿型：婴儿型溃疡系急性溃疡，发生于新生儿和两岁以下的婴儿。发病原因未明。在新生儿时期，十二指肠溃疡较胃溃疡多见。这种溃疡或是迅速愈合，或是发生穿孔或出血而迅速致死。在新生儿时期以后至两岁以内的婴儿，溃疡的表现和新生儿者无大差别，主要表现为出血、梗阻或穿孔。

（2）继发型：此型溃疡的发生与一些严重的系统性疾病，如脓毒病、中枢神经系统疾病、严重烧伤和皮质类固醇的应用有关。它还可发生于先天性幽门狭窄、肝脏疾病、心脏外科手术以后，此型溃疡在胃和十二指肠的发生频率相等，可见于任何年龄和性别的儿童。

（3）慢性型：此型溃疡主要发生于学龄儿童。随着年龄的增长，溃疡的表现愈与成年人相近。但在幼儿，疼痛比较弥散，多在脐周，与进食无关。时常出现呕吐，这可能是由于十二指肠较小，容易因水肿和痉挛而出现梗阻的缘故。至青少年才呈现典型的局限于上腹部的节律性疼痛。十二指肠溃疡较胃溃疡多，男孩较女孩多。此型溃疡的发病与成年人溃疡病的基本原因相同。

（4）并发于内分泌腺瘤的溃疡：此型溃疡发生于胃泌素瘤和多发性内分泌腺瘤病Ⅰ型，即Wermer综合征。

3、老年人消化性溃疡

胃溃疡多见，也可发生十二指肠溃疡。胃溃疡直径常可超过2.5cm，且多发生于高位胃体的后壁或小主糨。老年人消化性溃疡常表现为无规律的中上腹痛、呕血和（或）黑粪、消瘦，很少发生节律性痛，夜间痛及反酸。易并发大出血，常常难以控制。

幽门管溃疡

较为少见，常伴胃酸分泌过高。其主要表现有：①餐后立即出现中上腹疼痛，其程度较为剧烈而无节律性，并可使病人惧食，制酸药物可使腹痛缓解；②好发呕吐，呕吐后疼痛随即缓解。腹痛、呕吐和饮食减少可导致体重减轻。此类消化性溃疡内科治疗的效果较差。

球后溃疡

约占消化性溃疡的5%，溃疡多位于十二指肠乳头的近端。球后溃疡的夜间腹痛和背部放射性疼痛更为多见，并发大量出血者亦多见，内科治疗效果较差。复合性溃疡