替拉扎明的合成方法改进
替拉扎明的制备
替拉 扎 明是苯 并三 嗪类 化合物 ，该 类化 物 的合成 路 线
主 要 通 过 以下 ３ 途 径 ： 个
ｎ —
ｏ 一
方法 Ａ：以硝基苯 胺 为起始原 料 ，采用 氨基 氰和 浓盐 酸 进 行热 反应 ，而 后 用 碱 使 其 闭 环 生 成 ３氨基一 ，２ 一 并 一 １ ，４苯
长 江 大 学 学报 （ 自然 科 学版 ） ２０ 年 ９ 第 ５ 第 ３ ： ｑ ０８ 月 卷 期 Ｎ － Ｊ ｕｎ ｌ ｆ ａ ｇ ｅＵ ｉｅｓｙ （ ａ Ｓ ｉ ｄｔ ｏｒａ ｏ ｎ ｔ ｎｖｒｉ Ｎ ｔ ｃ Ｅ ｉ Ｓ ｐ ２ ０ ．Ｖ １５Ｎｏ ３ ｃ ＆ Ｅ ｇ Ｙ ｚ ｔ ） ｅ ． ０８ ｏ． ． ：Ｓ ｉ ｎ
时 间 短 ，后 处 理 容 易 。
０一 Ｏ一 ０
图 ２ 方 法 Ｂ的反 应 式
笔者采 用方 法 Ｃ来 制备 替拉 扎 明。
ｌ 试 验 部 分
１ １ 试 验 试 剂 ． 图 ３ 方法 Ｃ的反应式
邻硝基 氟 苯 （－ｌｏ ｏ２ｎｔ ｂ ｎ ｅ ｅ ９ ；盐 酸 胍 （ ｕ ｎｄｎ ｙ ｒｃ ｌｒ ｅ １ｆ ｒ一一 ｉ ｏ ｅ ｚ ｎ ）９ ｕ ｒ ｇ ａ ｉｉｅｈ ｄ ｏ ｈｏｉ ）分 析 纯 天 津 光 复 ｄ
将 ３氨基 一 ，２ 一 并 三 嗪一 一 １ ，４苯 氧化 物 溶 于 冰 醋 酸 中并 向 其 中滴 加 ３ 的过 氧 化氢 ，反应 物 在 ４ ～ Ｏ Ｏ
・ ５ １ ３ ・
１ ３ 试 验步 骤 ．
将 ３ ｍｍｏ 的邻 硝基氟 苯 加入 到 １ ０ ０ ｌ ０ ｍｍｏ 的胍 中 ，加 入 四氢 呋喃 ，在 回 流状 态下 搅 拌 至原 料 消失 ， ｌ 而后 将反 应物 倒人 冰块 中冷 却 ，将沉 淀 物 过滤 用 去 离 子水 洗 涤 干 燥得 到 ３氨基 一 ，２ 一 并 三 嗪一一 一 １ ，４苯 １氧 化物 （ 收率 ９ ，含量 ９ ． ） ４ ８６ 。
替卡格雷的合成工艺改进
替卡格雷的合成工艺改进黄阳;王兵;刘颖;刘登科;王平保【摘要】以丙二酸二乙酯和硫脲为起始原料,经环合、取代、硝化及还原等9步反应合成了替卡格雷,总收率20.9％,其结构经1 H NMR和HR-ESI-MS确证.【期刊名称】《合成化学》【年(卷),期】2015(023)007【总页数】3页(P650-652)【关键词】替卡格雷;P2Y12受体拮抗剂;药物合成;工艺改进【作者】黄阳;王兵;刘颖;刘登科;王平保【作者单位】天津医科大学研究生院,天津300070;天津药物研究院有限公司,天津300193;天津药物研究院有限公司,天津300193;天津药物研究院有限公司,天津300193;天津药物研究院有限公司,天津300193【正文语种】中文【中图分类】O626;R914.5替卡格雷【(1S，2S，3R，5S) -3-{ 7-［(1R，2S) -2-(3，4-二氟苯基)环丙胺基］-5-(丙硫基) -3H-［1，2，3］三唑［4，5-d］嘧啶-3-基} -5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇(1，Chart 1)［1］】是由阿斯利康公司研制的一种可逆结合、直接起效、口服给药的血小板二磷酸腺苷P2Y12受体拮抗剂，对ADP引起的血小板聚集有明显抑制作用。
2011年7月23日，美国FDA批准将1用于降低急性冠脉综合征(ACS)患者的血栓性心血管事件的发生率。
该药口服起效快，能有效改善ACS患者的症状［2－3］，临床应用前景广阔。
文献［4－5］合成1的路线为:以丙二酸二乙酯和硫脲为起始原料，经环合反应、取代反应、氯化反应、硝化反应、还原反应等9步反应制得1。
该路线在合成2和8时收率较低;在合成4时，硝化反应使用发烟硝酸;在合成5时，氯化后需使用色谱方法分离，不利于工业化。
本文按文献［4－5］路线(Scheme 1)合成1，但对其进行工艺改进，使改进后的合成工艺具有操作简便易行、成本降低、总收率(20．9%)和纯度(99．6%)均较高等优点。
几种药物制备新方法合成新工艺
几种药物制备新方法合成新工艺
佚名
【期刊名称】《中国制药信息》
【年(卷),期】2015(000)012
【摘要】盐酸帕罗西汀（ParoxetineHydrochloride）是一种新型的5-羟色胺再摄取阻滞剂类（SSRI）抗抑郁药，比传统的三环类、单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁药具有更强的选择性和更少的不良反应，其机体耐受性好，治疗指数高。
前不久，浙江尖峰药业有限公司的蒋晓萌等人经过深入研究，对盐酸帕罗西汀的合成工艺进行了研究和改进，提出了一条新工艺，
【总页数】6页(P13-18)
【正文语种】中文
【中图分类】R914.5
【相关文献】
1.合成CLT—酸新工艺和溴回收新方法
2.几种药物制备糖尿病小鼠模型效果的比较
3.CBN合成的新工艺新方法
4.3,5-二氯-2-戊酮合成方法及在药物制备中的应用
5.合成CLT—酸新工艺和溴回收新方法
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司美替尼的合成工艺改进
司美替尼的合成工艺改进司美替尼（Simeprevir）是一种口服抗病毒药物，用于治疗慢性丙型肝炎（HCV）。
该药物是一种直接作用于病毒的蛋白酶抑制剂，可以抑制HCV复制的能力。
目前，我国已批准司美替尼上市，并成为慢性丙型肝炎治疗中的重要药物之一。
在司美替尼的生产中，合成工艺是关键环节，合理的设计和改进可以有效提高其生产效率和产品质量。
本文将对当前司美替尼合成工艺的优化方案进行讨论。
一、司美替尼的合成工艺1. 司美替尼的化学结构司美替尼的化学名称为（2R, 3aS, 7aR）-N-[(1S)-3-甲氧基-1-（2-甲基丙基）-2-氧代丙基]-2-（2-吡啶基）-2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢-1H-吡唑并[3,4：5,6]哌啶-1-酰胺。
其化学结构如下图所示：2. 司美替尼的合成路径本文将重点探讨的是司美替尼的第一步反应。
其后续步骤主要采用保护反应、缩合反应、氧化反应以及消除反应等常见化学反应，不在此赘述。
司美替尼的合成路径如下：其中第一步是将一分子的溴取代苯甲酰胺和二分子的马来酸二乙酯在氢氧化钠催化下进行缩合反应，生成六元环中间体。
由于该反应条件控制较为困难，反应产率较低，因此需要对合成路线进行改进。
二、司美替尼合成工艺改进方案1. 缩短反应时间该缩合反应中需要控制反应温度和时间，提高反应产率。
通过改进反应条件，缩短反应时间，并增加反应物的加入量等措施，可以有效提高反应产率。
2. 反应中添加助剂在反应中添加助剂，例如有机锡化合物、有机锡碱等可改善反应条件，促进反应的进行，提高反应产率。
需要注意的是，这些添加剂有毒性和污染性，需要采取必要的安全和环保措施。
3. 采用微波加热微波辐射可以使反应物分子内部振动，产生摩擦加热，从而提高反应物的反应速度。
采用微波辐射技术可以缩短反应时间，提高反应产率。
但需要注意的是，微波辐射对反应体系温度分布不均匀，容易导致产物不纯，需要谨慎控制反应条件。
4. 采用新型催化剂研究表明，某些新型催化剂，如MIL-101、MOF-177等，可在反应体系中起到协同催化的作用，提高反应的效率。
最新抗癌药替拉扎明详细介绍
一类新药—替拉扎明项目简介一、概况据世界卫生组织(WHO)统计，全球平均每年死于恶性肿瘤者达690万人，新发病为870万例，且这一数字还在逐年增加。
全世界每年新确诊肿瘤疾病患者达到1000万人，预计到2020年，全世界每年将新发生2000万例肿瘤，其中1400万例在亚洲、非洲和拉丁美洲的发展中国家。
据我国卫生部统计，目前我国每年有106万左右的恶性肿瘤新生患者，同时有106.7万左右的良性肿瘤患者，两者合计约有212.7万，即肿瘤的全国发病率约在1.65‰左右。
每年，我国因肿瘤死亡人数约有154万人左右，癌症（肿瘤）成为继心脑血管疾病后的我国第二大疾病。
缺氧是诱导肿瘤血管生成的一个非常重要的因素，在目前国内外均有大量的实验和临床研究证实了这一点。
缺氧对促进肿瘤血管生成的调节主要是通过在分子水平上，缺氧对促进肿瘤血管生成的细胞因子转导的调节而实现的。
与缺氧有关的促进肿瘤血管生成的细胞因子有如下几种。
1、HIF－1（缺氧诱导因子－1），2、VEGF（血管内皮生长因子）以及血管内皮生长因子的两个受体（flt-1,KDR/flk-1），3、bFGF(碱性成纤维细胞生长因子)，4、IGF(胰岛素样生长因子)及其主要受体IGF－IR，5、MMP（基质金属蛋白酶）。
目前，临床上对肿瘤的治疗仍以手术和放、化疗为主，但由于在实体瘤中存在着10％～50％的乏氧细胞，这些乏氧细胞对射线及化疗药物的耐受性比有氧细胞强2.5～3倍。
因而，在常规放（化）疗剂量治疗时，乏氧细胞不能被有效杀死，于是埋下了癌症复发祸根。
要想杀灭肿瘤乏氧细胞，只有加大放（化）疗剂量，然而，这又给患者带来难以承受的毒副反应和痛苦。
总之，乏氧细胞是肿瘤难治愈、易复发和转移的重要因素之一。
二、项目优势替拉扎明(tirapazamine,TPZ)化学名称:3-氨基-1,2,4苯并三唑-1,4-二氮-氧化物(3-Amino-1,2,4-benzotuiazine-1,4-dioxide)又名Win59075或SR4233,是一种新型的生物还原活性物。
羟亚胺的下游产品合成路线改进及工艺步骤
羟亚胺的下游产品合成路线改进及工艺步骤羟亚胺（hydroxylamine）是一种重要的有机合成中间体，广泛应用于医药、农药、染料、聚合物等领域。
下游产品合成路线改进及工艺步骤的改进可以提高产率、减少废料、提高产品质量等方面的优化。
下面将以合成羟亚胺下游产品为例，介绍改进合成路线及相关工艺步骤的改进。
一、改进合成路线传统合成羟亚胺的路线主要为硝化甲酸法，即将甲酸与硝酸反应生成硝酸甲酯，再与氨水反应生成羟亚胺。
这种合成路线存在以下问题：1.化学反应过程繁琐，反应条件较为严格，反应时间较长，产率低。
2.反应中生成的副产物硝酸甲酯对环境有害，难以回收和处理。
3.反应需要较高的温度和压力，操作难度大。
改进合成路线可以考虑采用氨基化法，即将氯磺酸与羟胺反应生成氯磺酸羟胺，再将氯磺酸羟胺与氨水反应生成羟亚胺。
这种合成路线的优点如下：1.反应简化，化学反应条件较为温和，反应时间缩短，产率提高。
2.生成的副产物氯磺酸对环境相对友好，易于回收和处理。
3.反应温度和压力较低，操作相对容易。
二、改进工艺步骤改进工艺步骤主要包括原料选择、反应条件优化和副产物处理等方面的改进。
1.原料选择：在氯磺酸的选择上，可以考虑采用优质的氯磺酸，以提高产物的纯度和质量，并减少副产物生成。
2.反应条件优化：（1）反应温度：将反应温度控制在适宜的范围内，可以提高反应速率和产率，避免副反应的发生。
（2）反应时间：通过对反应时间的控制，可以充分保证反应的进行，同时避免反应过程过度，降低产物分解或副反应的发生。
（3）溶剂的选择：选择适宜的溶剂可以提高反应的速率和产率，同时便于产物的回收和纯化。
3.副产物处理：（1）氯磺酸的回收：对产生的氯磺酸进行回收和处理，减少环境污染。
（2）产物的纯化和分离：采用适当的纯化和分离工艺，可以提高产物的纯度和质量。
通过改进合成路线和工艺步骤，可以提高羟亚胺下游产品的产率和质量，减少废料和环境污染，同时提高生产效率和经济效益。
双嘧达莫的合成工艺改进
双嘧达莫的合成工艺改进张秋荣;蒋腾飞;王惠;邵坤鹏;刘宏民【摘要】Dipyridamole in total yield of 25.2% was synthesized by the condensation reaction of ethyl acetoacetate with thiourea, then nitration and oxidation, reduction, cyclization, chlorination, nucleo-philic substitution. The structure was confirmed by !H NMR and HR-MS.%以乙酰乙酸乙酯为原料,与硫脲缩合成嘧啶环后,经硝化和氧化、硝基还原、与尿素缩合生成2,4,6,8-四羟基嘧啶[5,4-d]并嘧啶,再经氯代、亲核取代等反应合成了抗血栓药双嘧达莫,总收率25.2％,其结构经1H NMR和HR-MS确证.【期刊名称】《合成化学》【年(卷),期】2012(020)002【总页数】3页(P257-259)【关键词】双嘧达莫;抗血栓药物;药物合成;工艺改进【作者】张秋荣;蒋腾飞;王惠;邵坤鹏;刘宏民【作者单位】郑州大学药学院,河南郑州450001;郑州大学药学院,河南郑州450001;郑州大学药学院,河南郑州450001;郑州大学药学院,河南郑州450001;郑州大学药学院,河南郑州450001【正文语种】中文【中图分类】R914.5;O626.4双嘧达莫{2,6-双(二乙醇胺)-4,8-二哌啶-嘧啶-[5,4-d]并嘧啶(1)}是1960年德国贝林公司开发的血管扩张药，以商品名潘生丁上市销售。
1具有改善心肌供血、抑制血小板聚集和粘附、调血脂、防止血栓形成和加速冠脉侧枝循环等作用，早期用于心绞痛、冠状动脉供血不足和预防心肌梗死等疾病的治疗，目前临床主要作为抗血栓药物，其抗血小板聚集作用可用于心脏手术或瓣膜置换术，可减少血栓栓塞的形成。
替拉扎明的合成方法改进
替拉扎明的合成方法改进胡利修;王小利;苏江涛【摘要】以邻硝基苯胺为起始原料,在50%氨基氰水溶液和浓盐酸共热, 并且在氢氧化钠溶液中完成闭环反应生成3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1-氧化物中间体,最后氧化得到目标化合物的路线,总收率73%,纯度98.5%.【期刊名称】《广州化工》【年(卷),期】2010(038)002【总页数】3页(P83-84,105)【关键词】替拉扎明;合成;改进【作者】胡利修;王小利;苏江涛【作者单位】湖北工业大学生物工程研究生院,湖北武汉430068;湖北工业大学生物工程研究生院,湖北武汉430068;湖北工业大学生物工程研究生院,湖北武汉430068【正文语种】中文替拉扎明(tirapazamine,TPZ),化学名为3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮-氧化物,又名SR4233,分子式:C7H6N2O2,分子量178.15,深红色粉末,熔点229℃～230℃,溶于甲醇,在碱性溶液中不稳定[1].可通过在乏氧细胞中分解成自由基而损伤DNA,产生细胞毒效应,目前正进行合并顺铂用于头颈部肿瘤III期临床,以及合并顺铂/依托泊苷进行局限期小细胞肺癌和合并环磷酰胺用于儿童的难控制实体肿瘤的I、II 期临床研究[2-4].国外内相关资料关于替拉扎明的合成起始原料所用的是不稳定的具有高毒性单氰胺固体作原料,下文以50%氨基氰水溶液作原料,毒性低,稳定性强,反应充分.具体工艺是以邻硝基苯胺为起始原料,在50%氨基氰水溶液和浓盐酸共热,并且在氢氧化钠溶液中完成闭环反应生成3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1-氧化物[5-7]中间体,再氧化生成3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氧化物.该路线反应条件温和,原料易得,时间短,后处理易.反应路线如下(图1).邻硝基苯胺、单氰胺为工业级;36%HCl为化学纯;氢氧化钠、冰乙酸、双氧水均为分析纯.X-5控温型显微熔点测定仪,北京泰克仪器有限公司; TENSOR-2傅立叶红外吸收图谱仪;ZF21型三用紫外分析仪,上海宝山顾村电光仪器厂.1.2.13 -氨基-1,2,4-苯并三嗪-1-氧化物(A)的合成称20.0g邻硝基苯胺于250mL三口烧瓶,搅拌,升温至45℃～55℃,缓慢滴加50%单氰胺溶液18 mL,滴加完毕,升温至100℃,加热至颜色为深红色,降温,室温有橘黄色固体析出,滴加12mol/L浓盐酸60mL,15min滴完.升温到100℃(可能分层),搅拌20～40min,降至室温,流加16 mol/L的NaOH溶液60mL. 15min滴完,升温到100℃,反应12h,出现粘状固体悬浮,缓慢搅拌(过快有许多小球状固体).加100～200mL水,搅拌,冷却至室温,黄色固体析出,过滤,水洗,乙酸乙酯洗,干燥得浅黄色粉末(A)17.6g,收率88%,mp>280℃(文献[8]大于275℃).1.2.23 -氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氧化物(B)的合成称4.4 g(A),于500mL三口烧瓶中,加212.2mL冰醋酸搅拌,形成悬浮液,升温到50℃,滴加106.5mL的30%的双氧水溶液,黑暗中反应10h,溶液变为淡红色,转入单口瓶中,旋转蒸发去溶剂,析出红色固体物质,过滤,滤饼用无水乙醇重结晶,得深红色晶体(B)3.65g,收率83%,纯度98.5%,mp:229℃～230℃(文献[9]229℃～230℃).用50%的单氰胺溶液,反应更充分.试验过程,可以通过TLC检测反应的进程.选择的展开剂是乙酸乙酯∶石油醚=1∶6.图2为用TLC对反应过程进行跟踪的一个TLC板层图.样品点从左向右依次为:1-氧化物(A),1,4-二氧化物(B),和反应过程中抽的样品.从图中看出1-氧化物的极性比氧化产物1,4-二氧化物要弱许多,除了未反应完的原料外,已有产物生成,原料和产品中间的点为反应过程中一些中间体和副产物.图3为其HPLC谱图,可看出1,4-二氧化物的出峰时间要比1-氧化物的要早.从图4中可以看出,3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1-氧化物的最大紫外吸收大约在260nm处.从图5中可以看出,3345.4cm-1和3144.1cm-1处的强吸收峰为-NH2的不对称和对称的伸缩振动.1137.5cm-1处的强吸收峰为N→O的伸缩振动,1655.9cm-1处的强吸收为氮氢键的弯曲振动,758.3cm-1处的吸收峰为1,2-二取代苯的面外弯曲振动和1571.5cm-1左右的吸收峰可大体判断苯环的存在.从图6中可以看出,3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氧化物的最大紫外吸收大约在265nm处.从图7中可以看出,3417.4cm-1处的强吸收峰为-NH2的伸缩振动,可大体断定氨基的存在,1360.7cm-1和1100.6cm-1处的强吸收峰为N→O的伸缩振动,1646.8cm-1处的强吸收峰为氮氢键的弯曲振动,1609.9cm-1左右的吸收峰和728.9cm-1为1,2 -二取代苯的面外弯曲振动可大体断定苯环的存在, 1626.1cm-1处的吸收峰碳氮双键的伸缩振动.合成的产品经谱图指认,确认为目标产物.总收率73%,纯度98.5%.改用50%氨基氰水溶液比国外单氰胺固体稳定且低毒,反应条件温和,操作简单,安全性高,收率稳定.【相关文献】[1] Alain Burgos1 Preparation of 3-amino-1,2,4-benzot riazine dioxide [P],USP 6953852,2005.[2] Delahoussaye YM,Hay MP,Pruijn FB,et al.Improved potency of the hypoxic cytotoxin tirapazamine by DNA-targeting[J].Biochem Pharmacol,2003.65(11):1807-1815.[3] Aquino VM,Weitman SD,Winick NJ,et a1.Phase I trial of tirapazamine and cyclophosphamide in children with refractory solid tumors:a pediatric oncology group study[J].J Clin Oncol,2004,22 (8):1413-1419.[4] Le QT,McCoy J,Williamson S,et al.Phase I study of tirapazamine pluscisplatin/etoposide and concurrent thoracic radiotherapy in limitedstage small cell lung cancer(S0004)[J].Clin Cancer Res,2004,10 (16):5418-5424.[5] Tarra Fuchs,Goutam Chowdhury,Charles.L Barnes 3-Amino-1,2,4 -benzot riazine 4-Oxide:Characterization of a New Metabolite Arising from Bioreductive Processing of the Antitumor Agent 3-Amino-1,2,4-benzot riazine 1,4-Dioxide(Tirapazamine)[J].J Org Chem, 2001,66(1):107-114.[6] 赵士魁.替拉扎明的合成[J].中国医药工业杂志,2005,36(8):457 -458.[7] Michael P Hay.St ructure-Activity Relationships of 1,2,4-Benzot riazine 1,4-Dioxides as hypoxia-Selective Analogues of Tirapazamine[J].ournal of Medicinal Chemistry,2003,46(1):169-182.[8] Mallory anic Syntheses[M].Coll Vol 3,New York:Wiley, 1955:710.[9] Robbins RF,Schofield K.Polyazabicyclic compounds.Part II.Further derivatives of benzo-1,2,4-triazine[J].J Chem Soc,1957:3186-3194.。
尼扎替丁的合成改进
尼扎替丁的合成改进高宏武;苏向东;袁红勋【期刊名称】《中国医药工业杂志》【年(卷),期】1995(26)4【摘要】以会聚合成法制备了Ｈ_２受体拮抗剂尼扎替丁。
其中噻唑环的合成以二甲胺为原料，收率１３．４％；侧链部分以硝基甲烷为原料，收率３７．６％。
两者缩合收率为５２％。
【总页数】3页(P148-150)【关键词】尼扎替丁;合成;H2受体拮抗剂【作者】高宏武;苏向东;袁红勋【作者单位】北京医科大学药物化学教研室【正文语种】中文【中图分类】TQ463.53【相关文献】1.与可燃液体燃料混合生成燃烧性提高的稳定透明溶液及微乳液的添加剂复配物·测定水-烃乳液稳定性的方法及设备·含提高润滑性的盐类复配物的燃料油复配物·内燃机用润滑油复配物·可用于燃料及润滑油添加剂的高碱性金属盐·添加剂及燃料油复配物·燃料油复配物·燃料润滑添加剂·润滑油复配物·含合成基础油的油复配物·柴油基础燃料油及含基础燃料油的燃料油复配物·分散粘度指数改进剂·馏分燃料油复配物用冷流改进剂·燃料油配物·燃料添加剂及含上述燃料添加剂的燃料复配物·柴油燃料复配物·改进燃料油冷流性能的工艺·混合羟酸复配物、其衍生物 [J],2.卡托普利合成工艺改进及有关物质合成 [J], 孙忠华; 叶欣; 王吉; 胡小丽; 陈益林; 宦玉亮; 朱怡君3.药物化学合成实验中依达拉奉的合成方法改进 [J], 任江萌;谢贺新;刘慧4.基于BOPPPS改进模型的《材料合成与制备》课程教学实践——以"材料合成引论"内容为例 [J], 温建武;李延波;王军霞;曹林洪5.尼扎替丁的含量及有关物质测定方法的改进 [J], 张蓉琴;李铜铃;程强;鄢琳;许小红;郑鹏程因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
工艺改进在盐酸达泊西汀合成中的具体体现
工艺改进在盐酸达泊西汀合成中的具体体现盐酸达泊西汀是一种新型的快速选择性5-羟色胺在摄取类抑制剂，早期用于治疗相关情感障碍及抑郁症，近年来则应用到男性性功能障碍的治疗领域。
本文以研究5-羟色胺在摄取类抑制剂盐酸达泊西汀的合成工艺，传统工艺是以苯甲醛和丙二酸为原料反应制出目标化合物。
本次研究以1-氟萘和3-苯基丙醇为起始原料，经醚化、溴代等盐反应制得目标化合物。
结果显示目标化合物结构R谱及比旋光度确认，该路线原料易得且条件温和，操作简便，有利于工业化生产。
其中，消旋体收集率达到65%以上。
标签：盐酸达泊西汀；5-羟色胺在摄取类抑制剂；工艺改进；化学合成盐酸达泊西汀是一种快速选择性5-羟色胺在摄取类抑制剂，结构上与氟西汀类似，都有抗抑郁功能，临床研究用其盐酸盐。
达泊西汀最初是美国礼来制药公司研制出来的抗抑郁类药物，进行了一期临床试验。
2005年，强生公司在全美泌尿协会科学会议上公布了盐酸达泊西汀的三期临床数据，以及相关药学实验结果和药物作用。
各项指标和数据显示结果证明，该药物不良反应小且半衰期短，是治疗早泄的理想类药物。
国外文献记载工艺复杂不利于工业生产，本文在综合文献资料的基础上设计出适合盐酸达泊西汀工业生产的技术路线。
1 合成路线在相关文献报道中，合成盐酸达泊西汀的方法较多，以苯甲醛和丙二酸为原料反应制得目标化合物。
合成手法有手性催化合成、手性试剂拆分以及手性原料合成等方式。
但是由于手性试剂拆分的目的是得到较高的化合物，但拆分过程十分繁琐，且需要多次重结晶，在反应阶段会浪费大量原料。
同时，反应路线较短，副反应较多且收率较低不适合大量生产。
手性催化又分还原法与合成法两种，该方法得到原料过程中还原剂价格较贵，容易产生消旋化合物，不适合工业化生产。
而手性原料合成，是直接以手性化合物为主，得到目标化合物，由于手性原料不易获得导致价格过高，且反应过程部分定，故而不适合工业化生产。
本次研究中以方便快捷、反应时间短、路线短、减少重结晶、减少原料价格为核心，改进了制备1-苯基-3-（1-萘氧基）丙烷的方法，由于在传统制作工艺中苯甲醛和丙二酸的原材料较为昂贵，因此，改为容易购得的1-氟萘和3-苯基丙醇为起始原料，经醚化、溴代等盐反应制得目标化合物。
盐酸普拉克索药物合成工艺改进方法探究
盐酸普拉克索药物合成工艺改进方法探究发布时间：2021-12-29T07:21:13.836Z 来源：《中国科技人才》2021年第25期作者：孙志波1 候莉梅2 刘晓敏3[导读] 随着化学医药行业的快速发展,人们对于药物的需求量也越来越大，同时也对药物的质量提出了更高的要求。
因此在临床上，为了满足市场的需要以及更好的发挥其作用，必须不断的提高药物的生产技术，从而保证药品的品质和疗效。
目前国内的盐酸普拉克索是一种以非处方药为主的药物开发，本课题研究的主要内容是通过优化现有的工艺流程，来降低成本，提升产品的竞争力和增加产量。
孙志波1候莉梅2刘晓敏3石药集团欧意药业有限公司河北石家庄 050000摘要：随着化学医药行业的快速发展,人们对于药物的需求量也越来越大，同时也对药物的质量提出了更高的要求。
因此在临床上，为了满足市场的需要以及更好的发挥其作用，必须不断的提高药物的生产技术，从而保证药品的品质和疗效。
目前国内的盐酸普拉克索是一种以非处方药为主的药物开发，本课题研究的主要内容是通过优化现有的工艺流程，来降低成本，提升产品的竞争力和增加产量。
关键词：盐酸普拉克索药物前言我国本土制药企业在国际市场上占据了很大的份额和优势,但随着全球经济一体化进程的不断加快,国内医药行业的发展面临着巨大的挑战和压力。
在这样的背景下,如何提高国产药品的质量、降低生产成本、增强竞争力,成为众多药企的首要任务。
为了解决这些问题,本文从药物的合成技术以及临床上对其进行了分析,并结合实际情况,提出了一些建议。
一、绪论1.1盐酸普拉克索药物的发展现状自上世纪80年代以来,我国在国际上逐渐加大了对药物研发的资金投入,并在医药方面取得了显著成就。
随着人们对药物的需求不断扩大,以及国家政策的支持和药品生产技术的提高等因素的作用下,国内制药企业的发展也越来越好。
但由于缺乏市场调研,产品开发和质量控制水平较低,导致目前市场上的盐酸克索药物主要为普通的片剂、注射剂、缓释剂等,其疗效与不良反应的发生率均远远高于临床用药,而且还存在一些问题。
盐酸替扎尼定的合成改进
盐酸替扎尼定的合成改进
吴贝;沈怡;周鸣强;邓勇
【期刊名称】《中国新药杂志》
【年(卷),期】2006(15)8
【摘要】目的:改进盐酸替扎尼的合成路线.方法:以4-氯-2-硝基苯胺为起始原料,经还原反应和环合反应得5-氯-2,1,3-苯并噻二唑,再经硝化反应、还原反应得5-氯-4氨基-2,1,3-苯并噻二唑,与N-乙酰基-2-咪唑烷酮发生缩合反应后,再经醇解反应、成盐反应等步骤制得盐酸替扎尼定.结果:目标化合物的结构经红外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、质谱及元素分析确证.总收率52.4%.结论:本改进合成方法反应条件温和,操作简便.
【总页数】3页(P621-623)
【作者】吴贝;沈怡;周鸣强;邓勇
【作者单位】四川大学华西药学院,成都,610041;四川大学华西药学院,成
都,610041;四川大学华西药学院,成都,610041;四川大学华西药学院,成都,610041【正文语种】中文
【中图分类】R971.8;R914.5
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1.盐酸替扎尼定的合成工艺研究 [J], 李福男;全哲山;朴虎日;林光日
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关键 词 ： 替拉扎明； 合成； 改进
Ａｎ Ｉ ｐ ｏ ｅ ｙ ｔ ｅ ｉ ｆＴｉａ ａ ａ ｉ ｅ ｍ ｒ ｖ ｄ Ｓ ｎ ｈ ｓｓｏ ｒ ｐ ｚ ｍ ｎ
～
５ ￣ 缓 慢 滴 加 ５ ％ 单 氰 胺 溶 液 １ ， 加 完 毕 ， 温 至 ５Ｃ， ０ ８ｍＬ 滴 升
１ 一氧化物 。 中间体 ， 再氧化生成 ３一氨基 一１２ ４一苯并三 ，，
１０Ｃ， ０ ￣ 加热至颜色为深红色 ， 降温 ， 室温有橘黄 色固体析 出， 加 滴
１ｍ ｂＬ浓盐酸 ６ ｍ ，５ ｉ 滴完 。升温 到 Ｉ０Ｃ（ ２ ｏ／ ０ Ｌ １ｍ ｎ Ｏ ￣ 可能分层 ）搅 ， 拌２ ０～４ ｍ ｎ， 至室 温 ， 加 １ ｏ Ｌ的 Ｎ Ｏ 溶 液 ６ ｍ 。 ０ｉ 降 流 ６ｍ ｌ ／ ａＨ ０ Ｌ
嗪 一１４一二氧化物 。该路线 反应 条件 温和 ， ， 原料易得 ， 间短 ， 时 后处理 易。反应路线如下 （ １ 。 图 ）
ｆｌ
１ｍ ｎ ５ ｉ 滴完 ， 升温到 ｌ０ 反应 １ｈ 出现粘状固体悬浮 ， ０ ℃， ２， 缓慢搅拌 （ 过快有许 多小球 状 固体 ） 。加 １０～２０ Ｌ水 ， ０ ０ｍ 搅拌 ， 冷却 至室 温， 黄色 固体析 出 ， 滤 ， 洗 ， 过 水 乙酸 乙酯洗 ， 干燥 得浅黄 色粉末
２１ ３ 卷第 ２ ００年 ８ 期
广州化工
－３ ８・
替 拉 扎 明的 合成 方 法 改进
胡利修 ， 王小利 ， 苏江涛
（ ： ．￣ 大学 生物工程 研 究 生院 ，湖 北 湖 ｌＹ ｚ ｌ－ 武汉 ４０６ ） ３０ ８
摘 要 ： 以邻硝基苯胺为起始原料 ， ０ 在５ ％氨基氰水溶液和浓盐酸共热， 并且在氢氧化钠溶液中完成闭环反应生成 ３ 氨基 一 一
苯胺为起始原料 ， ５ ％ 氨基氰 水溶 液和浓 盐酸共 热 ，并 且在 在 ０ 氢氧化钠溶 液中完成 闭环反应生成 ３一 氨基 一１２ ４一苯并 三嗪 ，，
一
１ ２ 合成方 法 ：
１２ １ ３一氨基 一１２ ４一苯并三嗪 一１一 ．． ，， 氧化物 （ 的合成 Ａ）
称 ２ ．ｇ ００ 邻硝基苯胺 于 ２ ０ ５ｍＬ三 口烧瓶 ， 拌 ， 搅 升温至 ４ ￣ ５Ｃ
ｔｒ ｄ ａｅ ｓｃ ｍｐｅｅ ｅｍｅ ｉｔｓｗａ ｏ ｌｔｄ，ａ ｄｔ ｅｆｎ ｌｌｎ ｆｏ ｉ ａｉｎ ｏ ｒ ｅ ｏ ｏ ｎ ｓＷａ ｏ ，ｗ ｔ ｈ ｏａ ｉｌ ｆ ３％ ，ａ ｄ ｔｅ ｐ — ｎ ｈ ａ ｉ ｅｏ ｘｄ ｔ ｆｔ ｇ ｔｃ ｍｐ ｕ ｄ ｓ ｇ ｔ ｉ ｈ ｔ ｅ ｔｔｌｙｅｄ ｏ ｉ ｏ ａ ７ ｎ ｈ ｕ ｒｔ ｆ９ ． ％ ． ｉ ｏ ８５ ｙ Ｋｅ ｒ ｓ：ｔｒ ｐ ｚ ｍｉｅ；ｓ ｎｈｅ ｉ ｙ ｗｏ ｄ ｉａ ａ ａ ｎ ｙ ｔ ｓｓ；ｉ ｒ ｖ ｍｅ ｔ ｍｐ ｏ ｅ ｎ
替拉扎 明（ｉｐｚｍｎ ，Ｖ ）化学名为 ３一 ｔａａ ｉ Ｔ Ｚ ， ｒ ａ ｅ 氨基 一１２４一苯并 ，， 三嗪 一 ， 二氮 一氧化物， １４一 又名 Ｓ ４３ 分子式 ： ６ ： ２ Ｒ ２３， Ｃ Ｈ Ｎ ０ ，分子
１ 实验部分
１ １ 主 要试剂 与仪 器 ．
邻硝基苯胺 、 单氰 胺 为工 业级 ；６ Ｈ １ 化学 纯 ； 氧化 ３％ Ｃ 为 氢
儿童的难控制实体肿瘤 的 Ｉ Ｉ 、 期临床研究 ４ Ｉ －。 ｊ
国外 内相关资料关于替拉扎明 的合 成起始原 料所用 的是 不
Ｔ Ｎ Ｏ ２傅立 叶红外 吸收 图谱仪 ；Ｆ １ 三用 紫外 分析仪 ， Ｅ Ｓ Ｒ一 Ｚ２ 型
上 海宝山顾 村电光仪 器厂。
稳定的具有高毒性单氰胺 固体作 原料 ， 下文 以 ５ ％ 氨基 氰水溶 ０ 液作原料 ， 毒性低 ， 定性强 ， 应充 分 。具 体工 艺是 以邻 硝基 稳 反
ＨＵ Ｌ —ｘｕ，ＷＡ ａ ｉ ｉ ＮＧ Ｘｉｏ—ｌ，Ｓ ｉｎ —ｔｏ ｉ Ｕ Ｊａ ｇ ａ
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钠 、 乙酸 、 冰 双氧水均为分析纯 。 Ｘ一５控 温 型 显 微熔 点 测 定 仪 ， 京 泰 克仪 器 有 限 公 司 ； 北
量 １８ １ 深红色粉末 ， ７ ．５， 熔点 ２９Ｃ～ ３ ￣ 溶于甲醇， ２￣ ２０Ｃ， 在碱性溶
液中不稳定…。可通过在乏氧细胞中分解成 自由基而损伤 Ｄ Ａ， Ｎ 产 生细胞毒效应， 目前正进行合并顺铂用于头颈部肿瘤 Ｉ 期 临床 ， Ｉ Ｉ 以 及合并顺铂／ 依托泊苷进行局限期小细胞肺癌和合并环磷 酰胺用于