第六章医药及其中间体

5）变异性（multiple-variation）
分布、效应、亚型
6）亲和力与内在活性 （1）亲和力（affinity，亲合力）
是指药物与受体结合的能力。
是效价强度的决定因素。 是药物本身内在固有的，激动受体产生效应的能力。 是药物最大效应或作用性质的决定因素。
（2）内在活性（intrinsic activity；效应力，efficacy）
又名606)用于治疗梅毒等疾病，开创了化学治疗的新概
念。
第一节 概述
Ehrlich进一步发展了1878年Langley提出的受体 (Receptor)概念，认为哺乳动物细胞中存在受体，药物 与其受体结合后才能发挥药效。在此之后，受体学说的 发展，解释了许多药物的作用机理，促进了新药的发展。 这一时期在解热镇痛药、催眠药、麻醉药、消毒杀菌药 等均有新的发现。 1935年Domagk发现含有磺酰胺基的偶氮染料百浪多息 (Prontosil)对链球菌和葡萄球菌有抑制作用，对其构 效关系和作用机理的研究导致发展了磺胺类抗菌药，并 创立了抗代谢学说。
从产品的价值来看，发酵可能是最重要的。而从吨位来看， 则化学合成法占统治地位。
第一节 概述
四、药物的分类
1、按生产角度分为：原料药的生产和制剂的加工两大类。 2、按原料药的来源分为：天然药物和化学药物。 3、按生产方式分为：天然提取药物；生物合成药物；化 学合成药物。 4、按其用途功能药理分为：抗生素、心血管药、抗精神 病药物、镇痛药物、抗肿瘤药物（抗癌药物）激素、维
受体：（receptor）是存在于细胞膜或细胞内的一种能 选择性地与相应配体结合，传递信息并产生特定生理 效应的大分子物质（主要为糖蛋白或脂蛋白，也可以 是核酸或酶的一部分）。 受点（receptor-site）受体上与配体立体特异性结合的 部位。 配体（ligand）内源性配体：神经递质、激素、自体活 性物质。外源性配体：药物 D + R ===== DR → •••••• → E
【受体调节】 1．受体脱敏（receptor desensitization） 指长期使用激动药，或受体周围的某种生物活性物 质浓度高，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性 下降的现象。 如脱敏只涉及受体密度的下降，称之为受体的下调 （down- regulation）。 临床意义：出现耐受。 2．受体增敏（receptor hypersensitization） 指长期使用拮抗药，或受体周围的生物活性 物质浓度低，组织或细胞对激动药的敏感性和反应 性升高的现象。 如增敏只涉及受体密度的增高，称之为受体 的上调（up-regulation）。 临床意义：停药反跳。
青霉素是在1929年英国细菌学家Fleming发现的， 1940年以后用于临床，在此之后，由于药物化学、酶学、 微生物学等学科的发展，许多种抗生素相继发现并用于 临床，新的抗生素、半合成青霉素、头孢菌素的发展常 兴不衰。 20世纪30年代以来，药物化学取得了长足的进展， 在30-40年代发现磺胺类和抗生素类之后，50-60年代 之间抗精神失常药和甾体激素类药物；60-70年代间 β 受体阻滞剂类心血管药物和H2受体阻滞剂类抗溃疡病 药物；70-80年代间 钙通道拮抗剂和前列腺素类药物， 免疫调节剂及各种酶抑制剂等取得了突破性进展。
第一节 概述
• 4、影响药效的因素 • 包括药物本身的化学结构：基本骨架、立体构形、活 性基团、侧链长短等都可影响药理效应。 • 此外药物在机体中的溶解度、吸收性、代谢能力、介 质的酸碱性等。 • 一般是通过试验发现其药效，只有这样才能确定其作
用的大小，药效的高低。
第一节 概述
药物的化学结构，包括基本骨架、立体构形、活性基团、 侧链长短等都可影响药理效应。化学结构相似的药物， 能与同一受体或酶结合，引起相似的作用（称拟似药） 或相反的作用（称拮抗药）。例如与乙酰胆碱(1)结构 相似的氨甲酰胆碱(2)有拟胆碱作用，而溴化丙胺太林 （普鲁本辛）(3)则为抗胆碱药。
第一节 概述
• 二、药物的发展简史 • 在古代，草药即被用来治疗疾病，我国有“神 农尝百草”的传说。著于公元1到2世纪的《神农本 草经》收载365种药物，经过历代不断实践总Hale Waihona Puke Baidu至 1587年明代李时珍的《本草纲目》集历代药物之大
成，收载2000多种植物、动物和矿物药，方剂万余
种。现已被译为英、法、德、俄、日等文字出版，
植物提取物，从中可获得甾类化合物及生物碱等，如 奎宁、阿托品和紫衫醇。
此外还有矿物及海洋提取法。 据统计目前常用的原料药有1500-2000个左右，占全部 销售总额的60%。
第一节 概述
三、药物的来源
药物共有五大来源，即
1、微生物发酵法 2、化学合成法 3、动物脏器提取法 4、生化及植物提取法
5、矿物及海洋提取法
【受体学说】
（一）占领学说
（二）备用受体学说 （三）速率学说 （四）变构学说 （五）能动受体学说
【药物与受体结合作用的特点】
1）高度特异性（specificity） 2）高度敏感性（sensitivity）
这需要包括第二信使在内的信号转导系统
的参与。 3）受体占领的饱和性（saturality） 4）可逆性（reversibility） 复合物解离出药物原形。
第一节 概述
五、药物作用的机制（机理）
1、什么是药物的作用
是指药物对机体的作用，包括药物对寄生虫及病 原微生物（如细菌、病毒等）的作用，也就是使机体 原有的生理生化功能发生改变。 2、药物的作用机制 是药效学研究的主要内容，是指引起机体反应的 内在过程的规律。就可为临床用药提供可靠的理论依 据，也为开发新药提供方向和线索。
药物作用的非受体机制
非特异性药物作用机制 非特异性药物的作用与化学结构无关，而与药物理化 性质有关。如： 1．渗透压作用 硫酸镁的导泻作用，甘露醇的脱水 作用 2．脂溶作用 全麻药对CNS的麻醉作用 3．影响pH 抗酸药治疗溃疡（弱碱性化合物，中 和胃酸） 4．络合作用 络合剂解除金属、类金属的中毒 5．沉淀蛋白 醇、酚、醛、酸可致细菌蛋白变性、 沉淀而杀菌
药效团是基于药效特征元素为基础建立的模型。 药效特征元素主要分为七种，包括：氢键供体、氢 键受体、正负电荷中心、芳环中心、疏水基团、亲 水基团以及几何构象体积冲撞。
一个有效的药效团模型，一般包含3-5个有效的药 效团元素。如果模型中含有的药效团元素数目过多， 就可能导致在药效团模型应用过程中无法产生结果 的后果。
纳树皮中提取奎宁(Quinine)，从古柯叶中提取古柯碱，
结构，提出了药效团(Pharmacophore)的概念。
所谓药效团指的就是符合某一受体对配体分子识别 所提出的主要三维空间性质要求的分子结构要素。 具有某一特定药效团的分子，也就具有了与某一特 定受体结合的主要性质，就会显现出某种生理活性。
第一节 概述
3、最简单的药物作用理论—“受体学说” 1987年,英国生理学家LangLey根据阿托品和毛果芸 香碱对猫唾液分泌的拮抗作用,首次提出了“接受物质” 的假说。后经大量实验演证,已发展为今天的受体学说。 目前最简单的药物作用理论是“受体学说”，由“六 O 六”的发现者埃利希在用含砷化合物治疗梅毒时首先提 出的。“受体”是细胞膜上或细胞浆中的一些特殊分子 （蛋白质），或称为“作用点”。它们能选择性地识别 和结合特异的化学信息，即和药物中的互补功能性基团 结合，从而引起一系列生化反应。 按照“受体学说”，药物本身必须带有互补功能性基 团，它们可以是氮原子、芳香环、羟基等。
第六章 药物及其中间体
• •
• •
教学目标及要求 了解药物的性质、作用。掌握药物分类、作用机理— —受体学说。掌握抗生素类药物及其中间体合成原理、 合成方法、生产工艺过程。掌握解热镇痛类物质化学 治疗药物、心血管系统药物、抗肿瘤药物中间体的合 成原理、合成方法、生产工艺过程。 教学重点 药物分类、作用机理——受体学说。抗生素类药物及 其中间体合成原理、合成方法、生产工艺过程，解热 镇痛类物质、化学治疗药物、心血管系统药物、抗肿 瘤药物中间体的合成原理、合成方法、生产工艺过程。
成为世界药学名著。
第一节 概述
19世纪开始，人们已经能逐渐应用化学方法提取植 物药中的有效成分，例如，从阿片中提取吗啡
(Morphine)，从颠茄中提取阿托品(Atropine)，从金鸡 从茶叶中提取咖啡因(Caffeine)等。由于生物化学、生
理学、药理学的进展，人类逐渐了解到一些药物化学结 构与活性的关系，发现了某些类型药物呈现药效的基本
第一节 概述
第一节 概述
近年来，各种内源性微量生理活性物质，例如，各种
生长因子、细胞因子、活性肽、神经递质和激素作为先
导化合物以及用基因工程和其它生物技术以及计算机辅
助药物分子设计等发展新药都取得了很大进展。
目前已有约6000种化学实体用于疾病的防治，多种疾 病均已得到控制，但尚有心脑血管疾病、恶性肿瘤、免 疫缺损、精神和遗传性疾病、老年病等尚没有或缺少有 效药物，因此医药与制药工业仍面临着巨大的挑战和机
第一节、概述
并在此理论指导下，通过简化改造天然产物的化学结
构。发展了作用相似，结构简单的合成药物。例如，
对古柯碱的结构改造，1890年发现苯佐卡因(对氨基苯
甲酸乙酯)的局麻作用，进一步结构改造导致普鲁卡因
的发现，由奎宁导致合成解热镇痛药氨替比林 (Antipyrine)等。 19世纪末，有机化学合成方法的进步，使染料工业 和化学工业兴起，这一时期合成药物成为主要方向。
第六章 药物及其中间体
•
•
考核要求：掌握药物分类、作用机理——受体学说。 掌握抗生素类药物及其中间体合成原理、合成方法、 生产工艺过程，解热镇痛类物质化学治疗药物、心血 管系统药物、抗肿瘤药物中间体的合成原理、合成方 法、生产工艺过程。 教学基本内容：药物的性质、分类、作用机理——受 体学说。抗生素类药物及其中间体合成原理、合成方 法、生产工艺过程。解热镇痛类物质、化学治疗药物、 心血管系统药物、抗肿瘤药物中间体的合成原理、合 成方法、生产工艺过程。
第一节 概述
Ehrlich于1891年用一种称为亚甲蓝(Methylene
Blue)的染料治疗疟疾，构效关系的研究导致后来扑疟奎
(Plasmoqune, 1926年)、阿的平(Atabrine, 1932年)等
合成抗疟药的发现。1907年发现锥虫红(Trypan red)具
有杀锥虫的作用，1910年合成了胂凡纳明(Salvarsan,
主要内容有 第一节、概述
第二节、抗生素类药物及其中间体
第三节、解热止痛药物及其中间体 第四节、化学治疗药物及其中间体 第五节、心血管系统药物及其中间体 第六节、抗肿瘤药物及其中间体
第一节 概述
一、药物的定义 药物是用以预防、治疗和诊断人类或动物疾病的物 质的总称，是有机化学工业中一类重要的精细化工 产品。通常将用以预防、治疗和诊断动物疾病的药 物称为兽药。而我们通常意义上的药物都是针对人 类疾病而言的。医药是人类同疾病作斗争的过程中， 不断积累起来的一些对疾病具有预防、治疗和诊断 作用的物质。
遇。
第一节 概述
发酵法可以制造抗菌素，诸如青霉素、链霉素、四环素 以及甾核的改良。 通过化学合成法可以制造精神治疗药物、抗组胺药物等。 从动物内脏中提取药物，是第三个来源，此法可提供各 种各样的激素。肝脏萃取物常用来治疗贫血症。
第一节 概述
用生化方法可以得到有价值的疫苗和血清，如天花和 白喉免疫苗。
生素、消化系统药、循环系统药等。
1963年美国化学家瓦尼（M.C. Wani）和 沃尔（Monre E. Wall）首次从一种生长 在美国西部大森林中称谓太平洋杉 （Pacific Yew）树皮和木材中分离到了 紫杉醇的粗提物。在筛选实验中，Wani和 Wall发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿 瘤细胞有很高活性，并开始分离这种活性 成份。由于该活性成份在植物中含量极低， 直到1971年，他们才同杜克（Duke）大 学的化学教授姆克法尔（Andre T. McPhail）合作，通过x-射线分析确定了 该活性成份的化学结构——一种四环二萜 化合物，并把它命名为紫杉醇（taxol）