结直肠癌folfox化疗方案

FOLFOX 方案的「前身」
Mayo Clinic 方案和 DeGramont 方案是以 5-FU + LV（亚叶 酸钙）为基础的 FOLFOX 方案的基础。
奥沙利铂（Oxaliplatin、L-OHP、 OXA、 乐沙定）
Oxaliplatin（奥沙利铂，L-OHP）属于第三代铂化合物，它与 DNA单链的特定位点结合，实现链间和链内交联而阻止DNA 复制，导致癌细胞死亡。II期临床显示对5-Fu耐药大肠癌患者 单药有效率10％，毒性轻微，与5-Fu有高度协同作用。法国 GERCOD中心于1993年开始进行奥沙利铂与5-FU/LV组成的 针对结肠癌的时辰给药化疗方案的临床试验研究，即 FOLFOX方案。OXA分别与FOLFUHD 联合组成FOLFOX1、 2、3；与LV5FU2联合组成FOLFOX4、5。
氟尿嘧啶（5-Fu）为嘧啶类的氟化物，属于抗代谢抗肿瘤药， 能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧嘧啶核苷酸转换成 胸腺嘧啶核苷核，干扰DNA合成。对RNA的合成也有一定的 抑制作用。
5-Fu可在一定程度上提高结直肠癌根治手术的疗效，也有越来 越多临床研究结果证明：与单纯手术相比，5-FU为基础的辅 助化疗明显延长了结直肠癌患者的无病生存期（DFS）及总生 存（OS）。
结直肠癌 FOLFOX 方案的形成与发展
20世纪90年代之前，尽管氟尿嘧啶静脉推注疗效较低，但一直 占据着结直肠癌化疗的主流。自从meta-分析得出LV可以增强 5-FU疗效后，LV与5-FU的联合方案得到不断发展和完善。
在亚叶酸钙和 5-FU（氟尿嘧啶）联用的基础上加用不同剂量 的 OXA 所组成的一系列用于治疗结直肠癌的化疗方案称为 FOLFOX方案。
甲酰四氢叶酸钙（亚叶酸钙、CF、LV ）
亚叶酸钙(CF、LV )是核酸合成的重要辅酶，本身对肿瘤没有 作用。自1978年Waxmans首次报道它作为dUMP（磷酸脱氧尿 嘧啶核苷酸）掺入的抑制增强剂而增强5-Fu的活性，被认为是 近20年来发现的最有效的生物调节剂。甲酰四氢叶酸钙与氟 尿嘧啶并用提高氟尿嘧啶的疗效。
结直肠癌FOLFOX 方案的 形成与发展
武警医院内三科 张蕊
结直肠
结直肠癌是我国最为常见的消化道恶性肿瘤之一， 据2016年最新发布的中国肿瘤统计（Cancer Statistics in China，2015）显示，我国结直肠癌 在过去的十年发病率呈逐渐上升趋势，其发病率和 死亡率均已跃居第三位。
◆1942年，氮芥在恶性淋巴瘤治疗上首次取得疗效，揭开了 肿瘤治疗新的篇章。20世纪50年代,最早的结直肠癌化疗临床 试验开始出现，医生们尝试在术中、术后使用氮芥、噻替哌 等药物，但未取得任何疗效。
◆直到1957年Charles Heidelberger合成5-氟尿嘧啶（5Fu），为结直肠癌治疗突破提供了药物基础。20世纪70~80年 代针对结直肠癌辅助治疗进行了大量的临床研究，但未能得 出统一的结论。
结直肠癌的化疗
化疗在结直肠癌的治疗中占有重要的地位:
早期结肠癌术后辅助化疗可以降低复发风险; wk.baidu.com新辅助化疗则可以提高手术切除率，延长生存期; 对于无法手术切除的晚期结肠癌患者，姑息化疗
可以延长生存期，改善病人的生存质量。
因此，如何提高化疗疗效一直成为肿瘤学研 究的热点。
结直肠癌 FOLFOX 方案的形成与发展
下面简单介绍一下FOLFOX方案的前身及发展历程。
Mayo Clinic方案
Mayo方案(Mayo Clinic Regimen)，包括CF 200mg/ m2·d、5FU425mg/m2·d , iv d1～5，每四周重复，用6次。
梅奥诊所 (Mayo Clinic)是世界著名私立非营利性医疗机构，于 1864年由梅奥医生在明尼苏达州罗切斯特市创建，是世界最具 影响力和代表世界最高医疗水平的医疗机构之一，在医学研究 领域处于领跑者地位。美国梅奥诊所虽被称为“诊所”，但实 际上是一所拥有悠久历史的综合医学中心。
结直肠癌 FOLFOX 方案经典药物:
1.氟尿嘧啶（5-Fu） 2.亚叶酸钙（甲酰四氢叶酸钙、CF、LV ） 3.奥沙利铂（Oxaliplatin、L-OHP、OXA、乐沙定）
5氟尿嘧啶（5-Fu）
氟尿嘧啶类抗肿瘤药(5-Fu)自1957年由Duschinsky等合成以来， 是临床应用最广泛的药物之一。
LV主要通过与5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸(5-FdUMP)和TS（脱氧胸 腺嘧啶核苷合成酶）形成稳定的三重复合物，从而抑制DNA 的合成，增强5-Fu对结直肠癌和其他肿瘤的细胞毒作用，临床 有效率18.8%~48%，比5-Fu单剂(7%~16.9%)有明显提高，中位 生存期也有所延长。
Lv给药2小时血中浓度可达到峰值，此时采用5-Fu静脉滴注， 使其不断的作用于癌细胞的S期，可增加抑制作用。两者联合 用药己成为结直肠癌化疗的基础用药。
DeGramont方案
DeGramont方案(5-Fu/LV双周疗法 )：LV200 mg/m2.d，iv2h， dl~d2;5-Fu 400 mg/m2.d，先推注，接着5-Fu 600 mg/m2.d， 持续静脉滴注22h，d1~d2，q2w。
1997年法国的de Gramont组织协作组GERCOD提出LV与5-Fu推注 和连续灌注合用的48小时方案。经随机III期临床试验表明: De Gramont方案比Mayo方案更有效，毒性更小，但无延长总生 存期的证据。在 2010 年，NCCN 指南里删除了推注的 Mayo Clinic 方案。而 DeGramont 方案中添加奥沙利铂即就是后面 介绍的 FOLFOX4 方案。
◆1978年Waxmans首次报道CF（亚叶酸钙）作为dUMP（磷酸脱 氧尿嘧啶核苷酸）掺入的抑制增强剂可增强5-Fu的活性。
◆20世纪80~90年代INT0089、NCCTG894651等多项研究支持5Fu/CF方案辅助治疗6个月成为当时Ⅲ期结肠癌辅助化疗的标 准方案。
结直肠癌 FOLFOX 方案的形成与发展