药物化学课件-抗肿瘤药物PPT优选课件
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药物化学-7抗肿瘤药【优质PPT】
pH>7发生水解，失活，故制成盐酸 盐，使pH在3.0~5.0
临床应用：主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病
缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择 性差。
2021/9/8
6
一、氮芥类
作用机制： 氮芥类化合物分子由两部分组成 ❖ 烷基化部分是抗肿瘤的功能基 ❖ 载体部分的改变可改善药物在体
内的药代动力学性质 ❖ 根据载体的不同可分为脂肪氮芥
2021/9/8
23
三、亚硝基脲类
5.氯脲霉素
链佐星的N位甲基取代成为β-氯乙基，
活性相似，毒副作用更小，尤其对骨髓的抑制
副作用更小
OH
HO
O
HO
Cl
HN OH
NN O
2021/9/8
O
24
四、甲磺酸酯及多元醇类
❖ 非氮芥类烷化剂
❖ 特点：甲磺酸酯易离去，生成碳正离子
1.白消安（又名马利兰）*代表药
❖ 也称烷化剂，抗肿瘤药中使用最早的一类。 作用机理： ❖ 在体内形成缺电子活泼中间体，及其它有活泼亲电
基团的化合物，与生物大分子（DNA，RNA或酶） 中含有丰富电子的基团，亲电共价结合，使大分子 失活，阻碍其正常生理功能。 缺点： ❖ 烷化剂属细胞毒作用，故而对其它增生较快的正常 细胞也产生抑制，产生严重的副反应。 ❖ 易产生耐药性
物理性质：白色结晶，乙醇中易溶，水中溶解度 不大，且不稳定，遇热易分解
2021/9/8
13
一、氮芥类
设计原理：引入环状磷酰胺内酯，有两个考虑
1. 肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞， 利用前体药物起到靶向作用。
2. 磷酰基吸电子作用，降低N 上电子云密度， 从而降低烷基化能力。
药物化学13-抗肿瘤药PPT课件
个性化治疗
根据患者的基因组、表型等特征 ，选择最合适的治疗方案，实现 个体化精准治疗。
基因治疗与免疫治疗在抗肿瘤领域的应用
基因治疗
通过修改或调控肿瘤细胞的基因表达 ，抑制肿瘤生长、扩散或诱导细胞凋 亡。
免疫治疗
利用免疫系统激活剂或调节剂，增强 机体对肿瘤的免疫应答，控制肿瘤生 长。
THANKS.
抗肿瘤药的疗效与副
04
作用
抗肿瘤药的疗效评估
01020304临床试验通过对照实验的方式，比较抗 肿瘤药治疗组与对照组的疗效
差异。
生存率
评估患者接受抗肿瘤药治疗后 生存时间的延长情况。
肿瘤缩小率
观察抗肿瘤药对肿瘤的抑制作 用，以肿瘤体积缩小程度为指
标。
症状改善
评估抗肿瘤药对患者症状的改 善程度，提高患者生活质量。
抗肿瘤药的制备工艺
化学合成法
通过一系列化学反应，将原料转 化为目标药物。工艺流程长、技
术难度高，但成本较低。
生物工程技术
利用基因工程和细胞工程技术， 在微生物或细胞中表达目标蛋白 或抗体，再通过分离纯化得到药 物。工艺相对简单，但成本较高。
天然产物提取法
从天然资源中提取具有抗肿瘤活 性的化合物，再进行分离纯化和 结构修饰。成本低，但产量有限。
抗肿瘤药的质量控制
杂质控制
对抗肿瘤药物中的杂质 进行严格控制，确保药 物的安全性和有效性。
稳定性研究
研究药物的稳定性，确 保药物在储存和运输过 程中不会发生降解或变
质。
质量标准制定
制定严格的质量标准， 对抗肿瘤药物的各项指
标进行检测和控制。
生产过程监控
对药物的生产过程进行 实时监控，确保生产出 的药物符合质量要求。
根据患者的基因组、表型等特征 ，选择最合适的治疗方案，实现 个体化精准治疗。
基因治疗与免疫治疗在抗肿瘤领域的应用
基因治疗
通过修改或调控肿瘤细胞的基因表达 ，抑制肿瘤生长、扩散或诱导细胞凋 亡。
免疫治疗
利用免疫系统激活剂或调节剂，增强 机体对肿瘤的免疫应答，控制肿瘤生 长。
THANKS.
抗肿瘤药的疗效与副
04
作用
抗肿瘤药的疗效评估
01020304临床试验通过对照实验的方式，比较抗 肿瘤药治疗组与对照组的疗效
差异。
生存率
评估患者接受抗肿瘤药治疗后 生存时间的延长情况。
肿瘤缩小率
观察抗肿瘤药对肿瘤的抑制作 用，以肿瘤体积缩小程度为指
标。
症状改善
评估抗肿瘤药对患者症状的改 善程度，提高患者生活质量。
抗肿瘤药的制备工艺
化学合成法
通过一系列化学反应，将原料转 化为目标药物。工艺流程长、技
术难度高，但成本较低。
生物工程技术
利用基因工程和细胞工程技术， 在微生物或细胞中表达目标蛋白 或抗体，再通过分离纯化得到药 物。工艺相对简单，但成本较高。
天然产物提取法
从天然资源中提取具有抗肿瘤活 性的化合物，再进行分离纯化和 结构修饰。成本低，但产量有限。
抗肿瘤药的质量控制
杂质控制
对抗肿瘤药物中的杂质 进行严格控制，确保药 物的安全性和有效性。
稳定性研究
研究药物的稳定性，确 保药物在储存和运输过 程中不会发生降解或变
质。
质量标准制定
制定严格的质量标准， 对抗肿瘤药物的各项指
标进行检测和控制。
生产过程监控
对药物的生产过程进行 实时监控，确保生产出 的药物符合质量要求。
《药物化学》专科课件-第15章 抗肿瘤药
S
P N
N N
13
O
P N
N N
精选课件ppt
三、亚硝基脲类
结构特征： 1. 具有β-氯乙基亚硝基脲的结构单元 2. β-氯乙基的较强亲脂性，使之易通过血脑屏
障进入脑脊液，适于脑瘤，中枢神经系统肿 瘤等 3. 具有最广谱的抗肿瘤作用 4. N-亚硝基的存在，使得N与相邻C=O之间的 键不稳定，生理条件下就分解成亲核试剂， 与DNA的组分发生烷基化
二溴甘露醇
二溴卫矛醇
脱水卫矛醇 R=-H DADAG R=-A
H
OH H
OH
Br
Br Br
H
OH H
OH
Oห้องสมุดไป่ตู้
Br
H OH H OH
H OHH OH
H H OR
O HOR
体内通过脱去溴化氢，形成 疗效更强，能通过血
双环氧化物，产生烷化作用 脑屏障，DADAG毒性
更低
22
精选课件ppt
五、金属铂配合物
H3N
美法仑 溶肉瘤素
氮甲*
HO O N
用其钠盐，水溶 性好，易吸收
Cl
O
HO
Cl
H NH2
N
引入氨基酸，以 期达到靶向作用
O
HO
Cl
H NH
Cl
O
降低毒性
提高作用选择性
7
精选课件ppt
Cl N
Cl
一、氮芥类
5.环磷酰胺（癌得星1 ）*
O2 O
P N
NH
Cl
·H2O
Cl
命名：P-[N，N-双(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P氧化物一水合物
药物化学人卫版-第七章-抗肿瘤药ppt课件
Cl
N
O
N
N
H
Cl
药物化学
含糖载体的亚硝基脲类药物
HO
氯脲霉素
O
HO
OH
链佐星
OH
OH
O
NO
HN
OH
N
OH
OH
Cl
O
HN
N
O
O
N
糖载体使水溶性增加，对胰
小岛细胞癌有独特疗效
活性与链佐星相似但毒
副作用更小，特别是对
骨髓抑制的副作用更小
药物化学
药物化学
四、磺酸酯
sulfonate
又名：马 利兰
白消安
NO
H
N
N
Cl
Cl
O
药物化学
2、亚硝基脲类药物的结构特征
➢具有β－氯乙基亚硝基脲的结构
单元
NO
H
N
N
Cl
Cl
O
药物化学
3、临床作用
广谱的抗肿瘤活性
β－氯乙基具有较强亲脂性，易透过血脑屏障
适用于脑瘤、转移性脑瘤、及其它中枢神经系
统
肿瘤，恶性淋巴瘤等的治疗
药物化学
4、作用机制
N-亚硝基的存在
反应或按SN1烷基化
➢凡是具有此类结构的有机化合物均可能成为烷化剂
➢磺酸酯即属于此类非氮芥类烷化剂
药物化学
3、发现
在有机合成的烷基化反应中，认识到
• 甲磺酸酯基的存在，可以使C-O键之间变得活
泼，成为有用的烷基化试剂
• 基于这一点的认识，在氮芥类药物发现后，人
们就开始研究磺酸酯类药物
• 1-8个亚甲基的双甲磺酸酯具有抗肿瘤活性，可
抗肿瘤药(药物化学)ppt课件
病例，其中死亡人数将达到400万。
2
恶性肿瘤的治疗
手术治疗
放射治疗
化学治疗（药物治疗）
3
肿瘤化疗里程碑
1. 1946年Gilman和Philips用氮芥来治疗淋巴瘤(
化疗开端)
2. 1957年Amold合成了环磷酰胺, Duschinsky
合成了氟尿嘧啶
3. 70年代初进入临床的顺铂和阿霉素
抑制、死亡
11
烷化剂分类-化学结构
氮芥类
乙撑亚胺类
甲磺酸酯及多元醇类
亚硝基脲类
肼类等
12
一、氮芥类（双β-氯乙胺）
（一）结构
分类：P182
C
H
C
H
C
l
C
H
C
H
C
l
2
2
2
2
S
R
H
N
C
H
C
H
C
l
C
H
C
H
C
l
2
2
2
2
芥子气
载体部分
C
H
C
H
C
l
2
2
N
C
H
C
H
C
l
2
2
烷基化部分
载体部分：改善药物在体内的吸收与分布；
N上电子云密度高，烷化能力
强 ，毒性 大
16
（三）结构改造
目的：提高选择性，降低毒性
CH2CH2Cl
1、N上引入O
CH3 N
HCl
CH2CH2Cl
2、R为芳环
H
O
O
2
恶性肿瘤的治疗
手术治疗
放射治疗
化学治疗（药物治疗）
3
肿瘤化疗里程碑
1. 1946年Gilman和Philips用氮芥来治疗淋巴瘤(
化疗开端)
2. 1957年Amold合成了环磷酰胺, Duschinsky
合成了氟尿嘧啶
3. 70年代初进入临床的顺铂和阿霉素
抑制、死亡
11
烷化剂分类-化学结构
氮芥类
乙撑亚胺类
甲磺酸酯及多元醇类
亚硝基脲类
肼类等
12
一、氮芥类（双β-氯乙胺）
（一）结构
分类：P182
C
H
C
H
C
l
C
H
C
H
C
l
2
2
2
2
S
R
H
N
C
H
C
H
C
l
C
H
C
H
C
l
2
2
2
2
芥子气
载体部分
C
H
C
H
C
l
2
2
N
C
H
C
H
C
l
2
2
烷基化部分
载体部分：改善药物在体内的吸收与分布；
N上电子云密度高，烷化能力
强 ，毒性 大
16
（三）结构改造
目的：提高选择性，降低毒性
CH2CH2Cl
1、N上引入O
CH3 N
HCl
CH2CH2Cl
2、R为芳环
H
O
O
药物化学课件第七章抗肿瘤药PPT课件
常见的免疫治疗药物包括免疫 检查点抑制剂、细胞因子、免 疫细胞治疗等。
免疫治疗药物的优点是疗效持 久、副作用较小，但价格较高， 且部分患者可能对免疫治疗不 敏感。
03
抗肿瘤药的未来发展方向
个体化治疗
总结词
个体化治疗是一种根据患者的基因、分子特征和疾病状态，为其量身定制的治疗方案。
详细描述
随着基因组学和分子生物学的发展，越来越多的肿瘤相关基因和分子标记物被发现，这 为个体化治疗提供了基础。通过检测患者的基因和分子特征，可以预测他们对不同药物 的反应，从而选择最有效的药物进行治疗。个体化治疗有助于提高治疗效果，减少副作
骨髓抑制副作用
白细胞减少
抗肿瘤药物可能引起白细 胞减少，这可能导致感染 的风险增加。
血小板减少
一些抗肿瘤药物可能导致 血小板减少，这可能导致 出血的风险增加。
贫血
一些抗肿瘤药物可能导致 贫血，这可能导致疲劳和 呼吸困难等症状。
心脏毒性副作用
心律失常
一些抗肿瘤药物可能导致心律失 常，这可能引起心悸、气短等症
状。
心力衰竭
一些抗肿瘤药物可能引起心力衰竭， 这可能导致疲劳、呼吸急促和水肿 等症状。
心肌病
一些抗肿瘤药物可能引起心肌病， 这可能导致心脏扩大和心力衰竭等 症状。
其他常见副作用
过敏反应
一些抗肿瘤药物可能导致过敏反应，这可能引起皮疹、呼吸困难等症状。
神经系统副作用
一些抗肿瘤药物可能引起神经系统副作用，这可能引起头痛、失眠、嗜睡等症 状。
05
抗肿瘤药的合理使用与注 意事项
适应症与禁忌症
适应症
抗肿瘤药主要用于治疗各种癌症，如 肺癌、乳腺癌、结直肠癌等。
禁忌症
第七章-抗肿瘤药ppt课件
作用原理：氟原子取代尿嘧啶中的氢原子，两者半径相
近，分子水平代替正常代谢物，氟尿嘧啶及其衍生物在 体内首先转变为氟尿嘧啶脱氧核苷酸，与胸腺嘧啶合成 酶结合，再与辅酶5，10－次甲基四氢叶酸作用，由于CF键稳定，导致不能有效地合成胸腺嘧啶脱氧核苷酸，使 酶失活，从而抑制DNA合成，最后肿瘤细胞死亡。
氟尿嘧啶抗瘤谱较广，对绒毛上皮癌及恶性葡萄胎有显著 疗效，对结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌有效 ，是治疗实体肿瘤的首选药物。 毒性较大，引起严重的消化道反应和骨髓抑制。
Cl
N
.HCl
Cl
盐酸氮芥 Chlormethine Hydrochloride
白色粉末，有吸湿性，对皮肤、粘膜有腐蚀性。水 中及乙醇中易溶。
Cl S
Cl 芥子气
Chlormethine Hydrochloride作为抗肿瘤药物主要 用于治疗淋巴肉瘤和霍奇金病。
本类药物起源于芥子气，二战期间曾经作为毒气 应用，后发现其对淋巴癌有治疗作用，在此基础 上发展出了氮芥类抗肿瘤药物。
N
H
Cl
.H2O Cl
环磷酰胺 Cyclophosphamide
Cyclophosphamide是在氮芥的氮原子上连有一个吸电子 的环状磷酰胺内酯，由于磷酰基的吸电子作用，降低 了氮原子的电子云密度，降低了毒性。但体外无效， 进入体内后，肝内激活后，才能起作用。
抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白 血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳 腺癌、卵巢癌、鼻炎癌也有效。毒性小。
顺铂临床用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈 部癌、乳腺癌、恶性淋巴癌和白血病。目前公认的 治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。与甲氨蝶呤、环 磷酰胺有协同作用。但药物水溶性差，仅能注射给 药，并有严重的肾、胃肠道毒性、耳毒性和神经毒 性，长期使用产生耐药性。
第十六章-抗肿瘤药ppt课件
第二节 抗代谢抗肿瘤药
常用抗代谢抗肿瘤药物可分为三类：
嘧啶拮抗物类：氟尿嘧啶，盐酸阿糖胞 苷
嘌呤拮抗物类：巯嘌呤、磺硫嘌呤钠
叶酸拮抗物类：甲氨蝶啶
氟尿嘧啶
（一）结构
O
HN
F
O
N H
（二）性质及应用
本品有酮式（16-11）和稀醇式（16-12）两种互变异 构体：
O
HN
F
O
N H
(16-11)
1.在脂肪氮芥的氮原子上引入供电子基，抑制肿瘤作用 增强；引入吸电子基，抑制肿瘤作用减弱。
2. 在芳香氮芥的芳环上引入供电子基如-CH3、-OCH3、NH2、-OH等，抑制肿瘤作用增强；引入吸电子基如X、-NO2、-C=O等，氯原子活性减弱，不利于碳正离 子化，抑制肿瘤作用减弱甚至无效。
3.在芳烷酸氮芥中，侧链的碳原子数目与抗肿瘤作用强 弱有关，侧链碳原子数为3时，作用最强。
其水溶液显硫酸盐的鉴别反应。 应用：鉴别。 （三）用途
本品本品为抗肿瘤药。主要用于急性淋 巴细胞白血病，对恶性淋巴瘤也有效。
（四）贮存 应遮光,密封,在冷处保存。
顺铂
（一）结构
H3N
Cl
Pt
H3N
Cl
（二）性质及应用
遇硫酸显灰绿色；遇硫脲及水，加热显 黄色。
应用：鉴别。 （三）用途
抗肿瘤药。对睾丸恶性肿瘤、乳腺癌、 卵巢癌、膀胱癌疗效好；对鼻咽癌、食 管癌、肺癌、恶性淋巴瘤也有效。与其 他抗癌药联合应用，效果更好。
OH
N
F
HO N
(16-12)
本品水溶液与溴试液作用，可使溴液颜色消失。与 氢氧化钡溶液作用，生成紫色沉淀。
（三）用途
为抗肿瘤药。本品对绒毛膜上皮癌及恶 性葡萄胎疗效显著；对消化道癌（胃癌 、食管癌、结肠癌、直肠癌、肝癌）和 乳腺癌疗效较好，对卵巢癌、宫颈癌、 膀胱癌等也有一定疗效。是治疗实体肿 瘤的首选药。
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O
1. 肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞， 利用前体药物起到靶向作用。
2. 磷酰基吸电子作用，降低N 上电子云密度，从 而降低烷基化能力，使毒性降低。
代表药物：环磷酰胺
（cyclophosphamide)
O O
P N
NH
Cl Cl
又名：癌得星
水溶液不稳定， 遇热更易分解 --溶解后短期内使用
临床应用：主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病
甾类氮芥 缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择性差。
作用机制
作用机制
结构修饰—氧氮芥
通过减少氮原子上的电子云密度以降低其反 应性，达到降低毒性的作用，但同时也降低了抗 肿瘤活性。
Cl N
O
Cl
氧氮芥
结构修饰—芳香氮芥
引入的芳环与N上孤对电子产生共轭，减弱了 N的碱性。
应用：抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤、急性 淋巴细胞白血病等。毒性比其他氮芥小。
环磷酰胺—体内代谢
(ClCH2CH2)2N
O NH
P O
环磷酰胺
为何环磷酰胺毒肝脏副作用较小？
OH
(ClCH2CH2)2N
O NH
P O
4-羟基环磷酰胺
酶
正常组织
O O NH
(ClCH2CH2)2N
O NH2
P O
CHO开环醛基化合物
第一课件网 （）
抗肿瘤药物
肿瘤概述
肿瘤是人体器官组织的细胞，在外来和内在有害因 素的长期作用下所产生的一种以细胞过度增殖为主 要特点的新生物。
与受累器官的生理需要无关 不按正常器官的规律生长 丧失正常细胞的功能 破坏了原来器官结构 有的可以转移到其它部位，危及生命。
分类：良性（瘤）和恶性（癌）
致癌因素
4.植物药
长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等
5.金属化合物 顺铂等
第一节
生物烷化剂
（bioalkylating agents）
第一课件网 （）
生物烷化剂（又称烷化剂）：利用分子中的亲 电中心，与生物大分子的亲核中心共价结合。
生物大分子的富电子基团：氨基、巯基、羟基、 羧基和磷酸基。
烷化剂以烷基取代上述基团中的氢原子，形成 交叉联结或引起脱嘌呤作用，使核碱基配对错码， DNA链断裂。
❖ 由于该类药物对其它增生较快的正常细胞如骨髓 细胞、肠上皮细胞和生殖细胞同样有作用，又称 细胞毒类药物。 ---副反应：如恶心，呕吐，骨髓抑制，脱发等 ---耐药性
❖ 细胞周期非特异性药物
按结构分类
氮芥类
亚硝 基脲类
乙撑 亚胺类
烷化剂
金属铂类 配合物
磺酸酯 及多元醇类
发现
❖ 该类药物的起源可能是从第一次世界大战中观察 到的芥子气。
1. 电离辐射 2. 热辐射 3. 机械刺激
物理因素
化学因素
致癌 因素
1、多环芳烃 2、亚硝胺类 3、其他化学物质 (染料 、奶
油黄、黄曲霉毒素 )
生物因素
1. 病毒 2. 细菌 3. 霉菌
治疗方法
手术治疗 放射治疗 药物治疗（化学治疗）
抗肿瘤药的应用趋势
1. 从单一治疗向综合治疗 2. 从单一药物到联合用药 3. 从姑息治疗向根治治疗 4. 从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物
抗肿瘤药物的分类
根据作用靶点
1、以DNA为作用靶点的药物 直接作用于DNA的药物 干扰DNA和核酸合成的药物
2、以有丝分裂过程为作用靶点的药物 抗有丝分裂的药物
第一课件网 （）
抗肿瘤药物的分类 根据作用机制和来源
1.烷化剂 2.抗代谢物 3.抗生素
氮芥类、亚硝脲类等 叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等 丝裂霉素、博来霉素等
结构修饰—杂环氮芥
嘧啶是核酸的重要组成部分，所以首先考虑 用嘧啶衍生物作为载体
O HN
N (C H 2C H 2C l)2
乌拉莫司汀
ON H
OH
N
N (C H 2C H 2C l)2
HO
N
CH3
多潘
结构修饰—杂环氮芥
❖ 运用前药概念设计化合物 ---引入环状磷酰胺内酯
N H (C lC H 2C H 2)2NPO (C H 2)n
(ClCH2CH2)2N P O
醛脱氢酶
4-酮基环磷酰胺（无毒）
正常组织
强烷肿瘤 化剂非酶途径
膀胱毒性
(ClCH2CH2)2N
O NH2
P O
COOH
羧酸代谢物（无毒）
O (ClCH2CH2)2N P
磷酰磷氮酰氮芥芥
NH2
+ CH2=CHCHO
O-
丙烯醛
去甲氮芥
环磷酰胺—合成（掌握）
H O C H 2 C H 2
P O C l3P y
N H
H O C H 2 C H 2
C l H 2 N C H 2 C H 2 C H 2 O H (C lC H 2 C H 2 )2NPO E t3 N
C l
N H (C lC H 2 C H 2 )2 NPO
O
H 2 O
N H (C lC H 2 C H 2 )2 NPO
子基团，降低毒性。
代表药物
前药
S
O
P N
N N
P450
P N
N N
噻替哌是直治接疗注膀入胱膀癌胱的效首果选佳药。 替哌
3.苯醌类化合物
S CH2CH2Cl 芥子气 CH2CH2Cl
❖ 动物实验表明，高浓度的芥子气破坏骨髓，对淋 巴肉瘤有效，毒性大。
基本结构
RH3C
N
载体部分 可改善药物在体内 的药代动力学性质
脂肪氮芥
Cl
烷基化部分
Cl
抗肿瘤的功能基
Cl
N
HCl
芳香氮芥
Cl
氨基酸氮芥
盐酸氮芥
杂环氮芥
N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐
以甾体为载体 烷化剂和激素双重作用
O
OH OP
OH
磷酸雌莫司汀
前列腺癌、胰腺癌
O
C H 2O C (C H 2)3
CO
HO
OH
N (C H 2C H 2C l)2
泼尼莫司汀 淋巴瘤 选择性好
O
设计思想
1.氮芥类产生活性的过程是先生成乙撑亚胺
Cl
HN
N
Cl
2.为了降低乙撑亚胺基团的反应性，在氮原子上引入吸电
作用机制：失去氯原子，形成碳正离子中间体，与亲核 中心作用，属于SN1单分子亲核取代反应
结构修饰—芳香氮芥
HO
O
O
O
Cl HO
N H NH2
Cl
HO
Cl N
H NH
Cl N
Cl
O
Cl
苯丁酸氮芥
美法仑
氮甲
瘤可宁
溶肉瘤素
用其钠盐 水溶性好 易吸收
引入氨基酸 以期达到靶向作用
氨基酰化 降低毒性 提高作用选择性
O
H 2 O
代表药物：异环磷酰胺
O O
P N H
N Cl
Cl
O
O
P N H
NH
Cl
作用机制： 同环磷酰胺，体外无效，需体内代谢活化 不同： 环上N-氯乙基易被代谢脱去，生成单氯乙基环磷酰
胺（有神经毒性），抗瘤谱不同。
结构修饰—甾类氮芥
O (C lC H 2C H 2)2N C O
设计思路：
某些肿瘤细胞中存在甾体激素受体
1. 肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞， 利用前体药物起到靶向作用。
2. 磷酰基吸电子作用，降低N 上电子云密度，从 而降低烷基化能力，使毒性降低。
代表药物：环磷酰胺
（cyclophosphamide)
O O
P N
NH
Cl Cl
又名：癌得星
水溶液不稳定， 遇热更易分解 --溶解后短期内使用
临床应用：主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病
甾类氮芥 缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择性差。
作用机制
作用机制
结构修饰—氧氮芥
通过减少氮原子上的电子云密度以降低其反 应性，达到降低毒性的作用，但同时也降低了抗 肿瘤活性。
Cl N
O
Cl
氧氮芥
结构修饰—芳香氮芥
引入的芳环与N上孤对电子产生共轭，减弱了 N的碱性。
应用：抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤、急性 淋巴细胞白血病等。毒性比其他氮芥小。
环磷酰胺—体内代谢
(ClCH2CH2)2N
O NH
P O
环磷酰胺
为何环磷酰胺毒肝脏副作用较小？
OH
(ClCH2CH2)2N
O NH
P O
4-羟基环磷酰胺
酶
正常组织
O O NH
(ClCH2CH2)2N
O NH2
P O
CHO开环醛基化合物
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抗肿瘤药物
肿瘤概述
肿瘤是人体器官组织的细胞，在外来和内在有害因 素的长期作用下所产生的一种以细胞过度增殖为主 要特点的新生物。
与受累器官的生理需要无关 不按正常器官的规律生长 丧失正常细胞的功能 破坏了原来器官结构 有的可以转移到其它部位，危及生命。
分类：良性（瘤）和恶性（癌）
致癌因素
4.植物药
长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等
5.金属化合物 顺铂等
第一节
生物烷化剂
（bioalkylating agents）
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生物烷化剂（又称烷化剂）：利用分子中的亲 电中心，与生物大分子的亲核中心共价结合。
生物大分子的富电子基团：氨基、巯基、羟基、 羧基和磷酸基。
烷化剂以烷基取代上述基团中的氢原子，形成 交叉联结或引起脱嘌呤作用，使核碱基配对错码， DNA链断裂。
❖ 由于该类药物对其它增生较快的正常细胞如骨髓 细胞、肠上皮细胞和生殖细胞同样有作用，又称 细胞毒类药物。 ---副反应：如恶心，呕吐，骨髓抑制，脱发等 ---耐药性
❖ 细胞周期非特异性药物
按结构分类
氮芥类
亚硝 基脲类
乙撑 亚胺类
烷化剂
金属铂类 配合物
磺酸酯 及多元醇类
发现
❖ 该类药物的起源可能是从第一次世界大战中观察 到的芥子气。
1. 电离辐射 2. 热辐射 3. 机械刺激
物理因素
化学因素
致癌 因素
1、多环芳烃 2、亚硝胺类 3、其他化学物质 (染料 、奶
油黄、黄曲霉毒素 )
生物因素
1. 病毒 2. 细菌 3. 霉菌
治疗方法
手术治疗 放射治疗 药物治疗（化学治疗）
抗肿瘤药的应用趋势
1. 从单一治疗向综合治疗 2. 从单一药物到联合用药 3. 从姑息治疗向根治治疗 4. 从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物
抗肿瘤药物的分类
根据作用靶点
1、以DNA为作用靶点的药物 直接作用于DNA的药物 干扰DNA和核酸合成的药物
2、以有丝分裂过程为作用靶点的药物 抗有丝分裂的药物
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抗肿瘤药物的分类 根据作用机制和来源
1.烷化剂 2.抗代谢物 3.抗生素
氮芥类、亚硝脲类等 叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等 丝裂霉素、博来霉素等
结构修饰—杂环氮芥
嘧啶是核酸的重要组成部分，所以首先考虑 用嘧啶衍生物作为载体
O HN
N (C H 2C H 2C l)2
乌拉莫司汀
ON H
OH
N
N (C H 2C H 2C l)2
HO
N
CH3
多潘
结构修饰—杂环氮芥
❖ 运用前药概念设计化合物 ---引入环状磷酰胺内酯
N H (C lC H 2C H 2)2NPO (C H 2)n
(ClCH2CH2)2N P O
醛脱氢酶
4-酮基环磷酰胺（无毒）
正常组织
强烷肿瘤 化剂非酶途径
膀胱毒性
(ClCH2CH2)2N
O NH2
P O
COOH
羧酸代谢物（无毒）
O (ClCH2CH2)2N P
磷酰磷氮酰氮芥芥
NH2
+ CH2=CHCHO
O-
丙烯醛
去甲氮芥
环磷酰胺—合成（掌握）
H O C H 2 C H 2
P O C l3P y
N H
H O C H 2 C H 2
C l H 2 N C H 2 C H 2 C H 2 O H (C lC H 2 C H 2 )2NPO E t3 N
C l
N H (C lC H 2 C H 2 )2 NPO
O
H 2 O
N H (C lC H 2 C H 2 )2 NPO
子基团，降低毒性。
代表药物
前药
S
O
P N
N N
P450
P N
N N
噻替哌是直治接疗注膀入胱膀癌胱的效首果选佳药。 替哌
3.苯醌类化合物
S CH2CH2Cl 芥子气 CH2CH2Cl
❖ 动物实验表明，高浓度的芥子气破坏骨髓，对淋 巴肉瘤有效，毒性大。
基本结构
RH3C
N
载体部分 可改善药物在体内 的药代动力学性质
脂肪氮芥
Cl
烷基化部分
Cl
抗肿瘤的功能基
Cl
N
HCl
芳香氮芥
Cl
氨基酸氮芥
盐酸氮芥
杂环氮芥
N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐
以甾体为载体 烷化剂和激素双重作用
O
OH OP
OH
磷酸雌莫司汀
前列腺癌、胰腺癌
O
C H 2O C (C H 2)3
CO
HO
OH
N (C H 2C H 2C l)2
泼尼莫司汀 淋巴瘤 选择性好
O
设计思想
1.氮芥类产生活性的过程是先生成乙撑亚胺
Cl
HN
N
Cl
2.为了降低乙撑亚胺基团的反应性，在氮原子上引入吸电
作用机制：失去氯原子，形成碳正离子中间体，与亲核 中心作用，属于SN1单分子亲核取代反应
结构修饰—芳香氮芥
HO
O
O
O
Cl HO
N H NH2
Cl
HO
Cl N
H NH
Cl N
Cl
O
Cl
苯丁酸氮芥
美法仑
氮甲
瘤可宁
溶肉瘤素
用其钠盐 水溶性好 易吸收
引入氨基酸 以期达到靶向作用
氨基酰化 降低毒性 提高作用选择性
O
H 2 O
代表药物：异环磷酰胺
O O
P N H
N Cl
Cl
O
O
P N H
NH
Cl
作用机制： 同环磷酰胺，体外无效，需体内代谢活化 不同： 环上N-氯乙基易被代谢脱去，生成单氯乙基环磷酰
胺（有神经毒性），抗瘤谱不同。
结构修饰—甾类氮芥
O (C lC H 2C H 2)2N C O
设计思路：
某些肿瘤细胞中存在甾体激素受体