淋巴瘤患者HBV再激活
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Panayiotis D. Ziakas et al. Haematologica 2009;94:998-1005
预防性抗病毒治疗降低HBV相关死亡率
对于接受化学(免疫)治疗的HBsAg阳性淋巴瘤患者，预防 性抗病毒治疗能够降低HBV相关性死亡率
Panayiotis D. Ziakas et al. Haematologica 2009;94:998-1005
在 激 活 率
Masaaki Watanabe, et al. Liver International. 2011;340-347
HBV
仅HBcAb+ 仅HBsAb+
N=24
N=21
HBsAg-, HBcAb+, HBsAb+
45例患者均为血液肿瘤患者
均为DLBCL患者，使用R-CHOP或R-CyclOBEAP方案
如何看待淋巴瘤患者的HBV再激活？
美罗华异议处理
2012/4 Mary Internal Using Only
目录
1
慢乙肝的基础知识
2 2
3 2
HBV再激活与淋巴瘤
预防HBV再激活的原则
目录
1
慢乙肝的基础知识
2
3
HBV再激活与淋巴瘤
预防HBV再激活的原则
乙型肝炎的流行病学
2006年 7.18%
预防性抗病毒治疗的适用人群/HBV高危患者 筛查流程
HBsAg、HBcAb
Nozomi Niitsu, et al. JCO. 2010;28(34):5097-5100
抗肿瘤治疗相关的HBV再激活风险
高危1-3 24%-53% 极高危6 >50%
HBsAg(+)
HBsAg(-) HBcAb(+) 和/或 HBsAb(+)
低危2,7 0-2.7%
高危7,8 12.2%-23.8%
HBV DNA
HBsAg-
HBV DNA最低 检测限或ALT 正常值上限 ALT
免疫耐受期
免疫清除期
非活动性 携带状态
HBV再激活
EASL Guideline. Journal of Hepatology. 2009;50:227-242 中国慢性乙型肝炎防治指南2010年版。中华流行病学杂志，2011年第32卷第4期，405-415
实用内科学，第12版，上册 Shigeru Kusumoto et al. J Gastroenterol. 2011; 46:9-16 AASLD guideline. Hepatology. 2009;50(3)
淋巴瘤易发生HBV再激活的原因
恶性肿瘤本身即有免疫受损
淋巴瘤特异的免疫缺陷加重了免疫
慢乙肝的治疗推荐
慢性HBV携带者或非活动期HBV携带者 – 无需抗病毒治疗 HBeAg阳性慢乙肝 – 可以选择干扰素或核苷(酸)类药物 – 核苷(酸)类药物在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血 清学转换后，再巩固至少1年，检测指标仍保持不变、且总疗程至少已 达2年者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发 HBeAg阴性慢乙肝 – 易复发，疗程宜长 – 干扰素疗程至少1年 – 核苷(酸)类药物在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后，至少再巩 固1年半仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药。由于 停药后复发率较高，可以考虑延长疗程 为避免耐药，如条件允许，开始治疗时应选用作用强、耐药率低的药物
1.中国慢性乙型肝炎防治指南2010年版。中华流行病学杂志，2011年第32卷第4期，405-415
慢乙肝的治疗终点
理想的治疗终点
– HBsAg发生血清学转换，即HBsAg消失，出现HBsAb – 与完全缓解，改善长期结局有关
满意的治疗终点
– HBeAg阳性患者：HBeAg持续获得血清学转换，即HBeAg转阴 出现HBeAb – HBeAg阴性患者：HBV DNA持续检测不到
高危4,5 14%-20%
所有标志物阴性
全身化疗
CD20单抗+ 含糖皮质激素方案
造血干细胞移植 器官移植
1. Lau GK et al. Gastroenterology. 2003;125:1742-9; 2. Lok AS et al. Gastroenterology. 1991;100:182-8. 3. Yeo W et al. J Clin Oncol. 2004;22:927–34. 4. Dhedin N et al. Transplantation. 1998;66:616-9. 5. Seth P et al. Bone Marrow Transplant. 2002;30:189-94. 6. Lau GK et al Bone Marrow Transplant.1997;19:795-9. 7. Lok AS et al. Gastroenterology. 1991;100:182-8. 8. Yeo W et al. J Clin Oncol. 2009;27:605-11.
损伤
淋巴瘤患者HBsAg携带率高于正常
人群及其他肿瘤患者1
淋巴瘤治疗方案的特点：
─ 含糖皮质激素和蒽环类药物 ─ 含CD20单抗，致B淋巴细胞缺乏
1. 刘华等。白血病 淋巴瘤，2005 年2 月第14 卷第1 期，27-28
HBsAg+肿瘤患者化疗中的HBV再激活率
在所有肿瘤患者中，淋巴瘤的HBV再激活率最高
无肝炎生存
Chiun Hsu et al. Hepatology. 2008;47:844-853 George K et al. Gastroenterology. 203;125:1742-1749
预防性抗病毒治疗降低HBV再激活率
对于接受化学(免疫)治疗的HBsAg阳性淋巴瘤患者，预 防性抗病毒治疗能够降低HBV再激活
HBV再激活的临床表现和诊断指标
HBV再激活通常缺乏肝炎症状，但有时也可有黄疸、肝功
能失代偿，甚至死亡1
HBV再激活尚缺乏统一的诊断标准2 以下指标提示HBV再激活2： – HBV DNA水平较基线升高≥1 log – HBV DNA绝对值超过6 log10 copies/mL – 基线时HBV DNA阴性的患者血液中检测到HBV DNA
慢乙肝的抗病毒治疗指征
HBeAg阳性者，HBV DNA≥105 copies/mL; HBeAg阴性
者，HBV DNA≥104 copies/mL
胆红素应<2 ULN
ALT ≥2 ULN；如用干扰素治疗，ALT应≤10 ULN，血清总 ALT<2 ULN，但肝组织学显示Knodell HAI ≥ 4，或炎症坏
外壳，含HBsAg 衣壳，含HBeAg
HBV进入肝细胞核并整合到人体 DNA中，以cccDNA为模板不断 进行复制 cccDNA半衰期长，很难从体内 彻底清除，成为HBV持续感染的 根源
HBV DNA
mRNA cccDNA 肝细胞核 传染性乙肝 病毒颗粒 肝细胞浆
实用内科学，第12版，上册
HBV的血清标志物及意义
HBV 时间(月)
再 激 活 的 患 者 例 数
美罗华单药
化疗联合美华, 不含类固醇
化疗联合美罗华 +类固醇
Shigeru Kusumoto et al. Int J Hematol (2009) 90:13–23
即使乙肝恢复(HBsAg-,HBcAb+/HBsAb+) 也存在HBV再激活风险
均为淋巴瘤患者
预防性抗病毒治疗优于治疗性给药
拉米夫定预防组 n=26 拉米夫定治疗组 n=25 P值
HBV再激活
肝炎 HBV再激活并肝炎 HBV再激活且ALT>10×ULN
3
4 2 0
14
15 12 9
0.001
0.001 0.001 <0.001
拉米夫定预防组
拉米夫定预防组
拉米夫Leabharlann Baidu治疗组
拉米夫定治疗组
无HBV再激活生存
ALT
HBV DNA
免疫抑制
0 4 8 12 16 20 24 28
免疫重建
32 36 52 100
恢复
Shigeru Kusumoto et al. Int J Hematol (2009) 90:13–23
HBV再激活的风险因素
病毒因素 病毒载量 病毒基因分型 病毒基因突变 宿主免疫状态 恶性肿瘤 化学(免疫)治疗 移植 缺乏HBsAb 淋巴瘤 抗肿瘤治疗过程中HBsAb滴度下降 重叠其他嗜肝病毒感染 酗酒 HCC动脉化疗栓塞 类风湿性关节炎或炎症性肠病使用TNF治疗
1. AASLD guideline. Hepatology. 2009;50(3) 2. Liang R. Blood 2009;113:3147-53
目录
1 1
慢乙肝的基础知识
2
3
HBV再激活与NHL
预防HBV再激活的原则
需要明确的问题
预防性抗病毒治疗还是HBV再激活后再治疗？ 如何筛查HBV再激活的高危患者？ 如何决定预防性抗病毒治疗的方案和疗程？
核苷(酸)类药物
拉米夫定、阿德福韦、替比 夫定、恩替卡韦、替诺福韦 抗病毒活性：恩替卡韦、替 诺福韦、替比夫定>拉米夫定> 阿德福韦 耐药率：恩替卡韦、替诺福 韦<阿德福韦、替比夫定<拉米 夫定 安全性：总体安全性良好
替诺福韦在我国尚未上市。
1.中国慢性乙型肝炎防治指南2010年版。中华流行病学杂志，2011年第32卷第4期，405-415 2. EASL Guideline. Journal of Hepatology. 2009;50:227-24 3. AASLD guideline. Hepatology. 2009;50(3)
预防性抗病毒治疗维持HBsAg阳性淋巴瘤 患者的阿霉素剂量强度
阿 霉 素 剂 量 强 度
阿霉素平均剂量(mg/m2/周) 13.3, (80%相对剂量强度) 9.1, (55%相对剂量强度) P<0.001
周 )
(mg/m2/
化疗周期
Gyeong -Won Lee, et al. J Korean Med Sci. 2003;18:849-54
死≥ G2，或纤维化≥ S2
中国慢性乙型肝炎防治指南2010年版。中华流行病学杂志，2011年第32卷第4期，405-415
慢乙肝的抗病毒药物
干扰素
普通干扰素 聚乙二醇干扰素 疗效有限，仅限于经严格选 择的患者 不良反应： 流感样症候群 一过性外周血细胞减少 精神异常 自身免疫性疾病
*HBV DNA检测值可以IU/mL或copies/mL表示， 根据检测方法的不同，1 IU相当于5-6个copies2
1.实用内科学，第12版，上册 2. Pawlotsky JM et al. Gastroenterology. 2008;134:405-415
慢乙肝的自然病程
HBcAb+
HBsAg+ HBeAg+ HBeAb+
EASL Guideline. Journal of Hepatology. 2009;50:227-24
目录
1 1
慢乙肝的基础知识
2
3
HBV再激活与淋巴瘤
预防HBV再激活的原则
HBV再激活的病理生理
免疫系统受到抑制时，HBV 开始复制， HBV DNA升高， 并迅速感染其他肝细胞 免疫功能重建后，免疫细胞开 始攻击HBV感染的肝细胞，出 现ALT升高。
HBsAg 流行率 ≥8% 高 2~8% 中 <2% 低
我国乙肝流行程度已降为中度，但患者数量 仍然巨大。据推算，我国现有的慢性HBV感染者约 9300万例，其中慢乙肝患者约2000万例
中国慢性乙型肝炎防治指南2010年版。中华流行病学杂志，2011年第32卷第4期，405-415
HBV的结构与复制特点
指标
HBsAg HBsAb
临床意义1
阳性是HBV感染的主要标志 保护性抗体，阳性是HBV感染恢复，或接种HBV 疫苗后产生保护性抗体的标志
HBcAg
HBcAb HBeAg HBeAb HBV DNA*
血清中测不到
阳性提示感染过HBV，可能为既往感染，也可能 为现症感染 阳性提示体内有HBV复制 阳性是既往感染HBV的标志 反映病毒复制水平
Winnie Yeo et al. Journal of Medical Virology. 2000; 62:299-307
联合类固醇激素或CD20单抗增加HBsAg+ 淋巴瘤患者的HBV再激活风险
N=47，HBV再激活的HBsAg+淋巴瘤
HBV
再 激 活 率
Ann- Lii Cheng et al. Hepatology. 2003; 37:1320-1328
预防性抗病毒治疗降低HBV相关死亡率
对于接受化学(免疫)治疗的HBsAg阳性淋巴瘤患者，预防 性抗病毒治疗能够降低HBV相关性死亡率
Panayiotis D. Ziakas et al. Haematologica 2009;94:998-1005
在 激 活 率
Masaaki Watanabe, et al. Liver International. 2011;340-347
HBV
仅HBcAb+ 仅HBsAb+
N=24
N=21
HBsAg-, HBcAb+, HBsAb+
45例患者均为血液肿瘤患者
均为DLBCL患者，使用R-CHOP或R-CyclOBEAP方案
如何看待淋巴瘤患者的HBV再激活？
美罗华异议处理
2012/4 Mary Internal Using Only
目录
1
慢乙肝的基础知识
2 2
3 2
HBV再激活与淋巴瘤
预防HBV再激活的原则
目录
1
慢乙肝的基础知识
2
3
HBV再激活与淋巴瘤
预防HBV再激活的原则
乙型肝炎的流行病学
2006年 7.18%
预防性抗病毒治疗的适用人群/HBV高危患者 筛查流程
HBsAg、HBcAb
Nozomi Niitsu, et al. JCO. 2010;28(34):5097-5100
抗肿瘤治疗相关的HBV再激活风险
高危1-3 24%-53% 极高危6 >50%
HBsAg(+)
HBsAg(-) HBcAb(+) 和/或 HBsAb(+)
低危2,7 0-2.7%
高危7,8 12.2%-23.8%
HBV DNA
HBsAg-
HBV DNA最低 检测限或ALT 正常值上限 ALT
免疫耐受期
免疫清除期
非活动性 携带状态
HBV再激活
EASL Guideline. Journal of Hepatology. 2009;50:227-242 中国慢性乙型肝炎防治指南2010年版。中华流行病学杂志，2011年第32卷第4期，405-415
实用内科学，第12版，上册 Shigeru Kusumoto et al. J Gastroenterol. 2011; 46:9-16 AASLD guideline. Hepatology. 2009;50(3)
淋巴瘤易发生HBV再激活的原因
恶性肿瘤本身即有免疫受损
淋巴瘤特异的免疫缺陷加重了免疫
慢乙肝的治疗推荐
慢性HBV携带者或非活动期HBV携带者 – 无需抗病毒治疗 HBeAg阳性慢乙肝 – 可以选择干扰素或核苷(酸)类药物 – 核苷(酸)类药物在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血 清学转换后，再巩固至少1年，检测指标仍保持不变、且总疗程至少已 达2年者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发 HBeAg阴性慢乙肝 – 易复发，疗程宜长 – 干扰素疗程至少1年 – 核苷(酸)类药物在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后，至少再巩 固1年半仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药。由于 停药后复发率较高，可以考虑延长疗程 为避免耐药，如条件允许，开始治疗时应选用作用强、耐药率低的药物
1.中国慢性乙型肝炎防治指南2010年版。中华流行病学杂志，2011年第32卷第4期，405-415
慢乙肝的治疗终点
理想的治疗终点
– HBsAg发生血清学转换，即HBsAg消失，出现HBsAb – 与完全缓解，改善长期结局有关
满意的治疗终点
– HBeAg阳性患者：HBeAg持续获得血清学转换，即HBeAg转阴 出现HBeAb – HBeAg阴性患者：HBV DNA持续检测不到
高危4,5 14%-20%
所有标志物阴性
全身化疗
CD20单抗+ 含糖皮质激素方案
造血干细胞移植 器官移植
1. Lau GK et al. Gastroenterology. 2003;125:1742-9; 2. Lok AS et al. Gastroenterology. 1991;100:182-8. 3. Yeo W et al. J Clin Oncol. 2004;22:927–34. 4. Dhedin N et al. Transplantation. 1998;66:616-9. 5. Seth P et al. Bone Marrow Transplant. 2002;30:189-94. 6. Lau GK et al Bone Marrow Transplant.1997;19:795-9. 7. Lok AS et al. Gastroenterology. 1991;100:182-8. 8. Yeo W et al. J Clin Oncol. 2009;27:605-11.
损伤
淋巴瘤患者HBsAg携带率高于正常
人群及其他肿瘤患者1
淋巴瘤治疗方案的特点：
─ 含糖皮质激素和蒽环类药物 ─ 含CD20单抗，致B淋巴细胞缺乏
1. 刘华等。白血病 淋巴瘤，2005 年2 月第14 卷第1 期，27-28
HBsAg+肿瘤患者化疗中的HBV再激活率
在所有肿瘤患者中，淋巴瘤的HBV再激活率最高
无肝炎生存
Chiun Hsu et al. Hepatology. 2008;47:844-853 George K et al. Gastroenterology. 203;125:1742-1749
预防性抗病毒治疗降低HBV再激活率
对于接受化学(免疫)治疗的HBsAg阳性淋巴瘤患者，预 防性抗病毒治疗能够降低HBV再激活
HBV再激活的临床表现和诊断指标
HBV再激活通常缺乏肝炎症状，但有时也可有黄疸、肝功
能失代偿，甚至死亡1
HBV再激活尚缺乏统一的诊断标准2 以下指标提示HBV再激活2： – HBV DNA水平较基线升高≥1 log – HBV DNA绝对值超过6 log10 copies/mL – 基线时HBV DNA阴性的患者血液中检测到HBV DNA
慢乙肝的抗病毒治疗指征
HBeAg阳性者，HBV DNA≥105 copies/mL; HBeAg阴性
者，HBV DNA≥104 copies/mL
胆红素应<2 ULN
ALT ≥2 ULN；如用干扰素治疗，ALT应≤10 ULN，血清总 ALT<2 ULN，但肝组织学显示Knodell HAI ≥ 4，或炎症坏
外壳，含HBsAg 衣壳，含HBeAg
HBV进入肝细胞核并整合到人体 DNA中，以cccDNA为模板不断 进行复制 cccDNA半衰期长，很难从体内 彻底清除，成为HBV持续感染的 根源
HBV DNA
mRNA cccDNA 肝细胞核 传染性乙肝 病毒颗粒 肝细胞浆
实用内科学，第12版，上册
HBV的血清标志物及意义
HBV 时间(月)
再 激 活 的 患 者 例 数
美罗华单药
化疗联合美华, 不含类固醇
化疗联合美罗华 +类固醇
Shigeru Kusumoto et al. Int J Hematol (2009) 90:13–23
即使乙肝恢复(HBsAg-,HBcAb+/HBsAb+) 也存在HBV再激活风险
均为淋巴瘤患者
预防性抗病毒治疗优于治疗性给药
拉米夫定预防组 n=26 拉米夫定治疗组 n=25 P值
HBV再激活
肝炎 HBV再激活并肝炎 HBV再激活且ALT>10×ULN
3
4 2 0
14
15 12 9
0.001
0.001 0.001 <0.001
拉米夫定预防组
拉米夫定预防组
拉米夫Leabharlann Baidu治疗组
拉米夫定治疗组
无HBV再激活生存
ALT
HBV DNA
免疫抑制
0 4 8 12 16 20 24 28
免疫重建
32 36 52 100
恢复
Shigeru Kusumoto et al. Int J Hematol (2009) 90:13–23
HBV再激活的风险因素
病毒因素 病毒载量 病毒基因分型 病毒基因突变 宿主免疫状态 恶性肿瘤 化学(免疫)治疗 移植 缺乏HBsAb 淋巴瘤 抗肿瘤治疗过程中HBsAb滴度下降 重叠其他嗜肝病毒感染 酗酒 HCC动脉化疗栓塞 类风湿性关节炎或炎症性肠病使用TNF治疗
1. AASLD guideline. Hepatology. 2009;50(3) 2. Liang R. Blood 2009;113:3147-53
目录
1 1
慢乙肝的基础知识
2
3
HBV再激活与NHL
预防HBV再激活的原则
需要明确的问题
预防性抗病毒治疗还是HBV再激活后再治疗？ 如何筛查HBV再激活的高危患者？ 如何决定预防性抗病毒治疗的方案和疗程？
核苷(酸)类药物
拉米夫定、阿德福韦、替比 夫定、恩替卡韦、替诺福韦 抗病毒活性：恩替卡韦、替 诺福韦、替比夫定>拉米夫定> 阿德福韦 耐药率：恩替卡韦、替诺福 韦<阿德福韦、替比夫定<拉米 夫定 安全性：总体安全性良好
替诺福韦在我国尚未上市。
1.中国慢性乙型肝炎防治指南2010年版。中华流行病学杂志，2011年第32卷第4期，405-415 2. EASL Guideline. Journal of Hepatology. 2009;50:227-24 3. AASLD guideline. Hepatology. 2009;50(3)
预防性抗病毒治疗维持HBsAg阳性淋巴瘤 患者的阿霉素剂量强度
阿 霉 素 剂 量 强 度
阿霉素平均剂量(mg/m2/周) 13.3, (80%相对剂量强度) 9.1, (55%相对剂量强度) P<0.001
周 )
(mg/m2/
化疗周期
Gyeong -Won Lee, et al. J Korean Med Sci. 2003;18:849-54
死≥ G2，或纤维化≥ S2
中国慢性乙型肝炎防治指南2010年版。中华流行病学杂志，2011年第32卷第4期，405-415
慢乙肝的抗病毒药物
干扰素
普通干扰素 聚乙二醇干扰素 疗效有限，仅限于经严格选 择的患者 不良反应： 流感样症候群 一过性外周血细胞减少 精神异常 自身免疫性疾病
*HBV DNA检测值可以IU/mL或copies/mL表示， 根据检测方法的不同，1 IU相当于5-6个copies2
1.实用内科学，第12版，上册 2. Pawlotsky JM et al. Gastroenterology. 2008;134:405-415
慢乙肝的自然病程
HBcAb+
HBsAg+ HBeAg+ HBeAb+
EASL Guideline. Journal of Hepatology. 2009;50:227-24
目录
1 1
慢乙肝的基础知识
2
3
HBV再激活与淋巴瘤
预防HBV再激活的原则
HBV再激活的病理生理
免疫系统受到抑制时，HBV 开始复制， HBV DNA升高， 并迅速感染其他肝细胞 免疫功能重建后，免疫细胞开 始攻击HBV感染的肝细胞，出 现ALT升高。
HBsAg 流行率 ≥8% 高 2~8% 中 <2% 低
我国乙肝流行程度已降为中度，但患者数量 仍然巨大。据推算，我国现有的慢性HBV感染者约 9300万例，其中慢乙肝患者约2000万例
中国慢性乙型肝炎防治指南2010年版。中华流行病学杂志，2011年第32卷第4期，405-415
HBV的结构与复制特点
指标
HBsAg HBsAb
临床意义1
阳性是HBV感染的主要标志 保护性抗体，阳性是HBV感染恢复，或接种HBV 疫苗后产生保护性抗体的标志
HBcAg
HBcAb HBeAg HBeAb HBV DNA*
血清中测不到
阳性提示感染过HBV，可能为既往感染，也可能 为现症感染 阳性提示体内有HBV复制 阳性是既往感染HBV的标志 反映病毒复制水平
Winnie Yeo et al. Journal of Medical Virology. 2000; 62:299-307
联合类固醇激素或CD20单抗增加HBsAg+ 淋巴瘤患者的HBV再激活风险
N=47，HBV再激活的HBsAg+淋巴瘤
HBV
再 激 活 率
Ann- Lii Cheng et al. Hepatology. 2003; 37:1320-1328