生物信息学与药物设计 (2)PPT课件
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生物信息学在药物研究过程中的应用，主要体现在 结构分子生物学与计算化学（分子模拟）两方面。
25
§2 组合化学 (Combinatorial Chemistry )
组合化学是一门将化学合成、组合理 论、计算机辅助设计及机器人结合为一体 的技术。它根据组合原理在短时间内将不 同构建模块以共价键系统地、反复地进行 连接，从而产生大批的分子多样性群体， 形成化合物库 (Compound-library)；然 后，运用组合原理，以巧妙的手段对化合 物库进行筛选、优化，得到可能有目标 性能的化合物结构的科学。
算机辅助药物设计。 初步学会常见计算机化学软件的使用方法。
3
WHO提出世界公认的医学难题？疾 病中的四大顽症？
恶性肿瘤 艾滋病 呼吸道疾病（哮喘，过敏性鼻炎，肺气肿） 糖尿病/乙肝
4
一种治疗哮喘、过敏性鼻炎的新药
孟鲁司特简介（英文名：Montelukast ）
5
孟鲁司特化学分子结构
计算机辅助 药物设计
19
新药研究存在两个技术瓶颈
①与疾病相关的靶标生物大分子（蛋白质、 核酸、多糖分子等，一般称为受体）的结 构生物学三维结构确证；
②具有生物活性的小分子药物（一般称为配 体或底物）的设计和发展。
20
组学时代-药物开发新技术平台
药物基因组学（pharmacogenomics）是20 世纪90年代末发展起来的基于功能基因组学 （functional genomics）与分子药理学的一 门科学。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ15
生物信息学与新药研制
—— 未来的药物研究过程将是基于生物信息学 （bioinformatics)知识挖掘的过程
数据处理和 关联分析
发现药物 作用对象
确定靶标 分子???
合理药 物设计
Rational drug design
16
如何寻找药靶 ?
17
基于生物信息学的新药设计
18
结构生物学
分 子 生 物 学 实 验 方 法
13
14
Problem 1: 新药发现如何摆脱大量 数据的困扰？
过去，药物学家面临的主要问题——如何获取尽 可能多的数据，寻找有潜在药效生物活性的先导 化合物（Leading compounds)？——依赖大量 的随机筛选（周期长、数量大、花费大）
现在，由于生命科学进入组学时代各种生物分支 学科信息的大量涌现，药物学家面临的主要问 题——如何摆脱大量数据的困扰，更快更好地发 现新化合物实体（New chemical entities， NCE）？——依赖生物信息学技术的虚拟筛选 （Virtual screening)(周期短、成本低、效率高）
分子式 C35H36ClNO3S 分子量 608.18 功能：为选择性白三烯D4受体拮抗剂 ，有阻断过
敏介质的作用 。
6
Crystal structure of human leukotriene A(4) hydrolase, a bifunctional enzyme in inflammation
阿尔茨海默病（AD）的研究是药物基因组学 最好的例证。例如，胆碱酯酶抑制剂多奈派 齐和塔克林药物临床应用新进展。
21
药物蛋白质组学
通过对疾病和正常细胞中蛋白质组进行比较， 发现一些疾病相关蛋白质。这些新的蛋白质 可以成为药物筛选的作用靶点或是相关疾病 的分子标志物。
例如血管紧张素转化酶（ACE）就已被鉴定 为在其活性部位含有锌离子的一个金属变构 酶。这导致了抗高血压药物酶抑制剂卡托普 利(captopril)及其类似物的药物设计。
27
28
组合化学应用——新药物的合成与筛选
组合化学应用最多的是在新药设计、合成和 筛选方面。
将组合化学 ( 随机设计，合理筛选 )与合理药 物设计( 合理设计，随机筛选)两种不同的方法联 用设计合成了新奇的胶原酶抑制剂，能够抑制引 起癌转移和关节炎的胶原酶 ( Coll-agenases), 有利于获得更加有效的抑制癌细胞转移和治疗关 节炎的新药。
7
重新 点药 领研 域发
8
中国新药创制路在何方？
山东新华制药股份有限公司耗费20余年心血研发出的两个 国家一类新药乙氧苯柳胺软膏（1997）和三苯双脒肠溶片 （2004） ，居然不被市场所认可。
近年来，该公司每年投资约8000万—9000万元研发新药， 发现了七个有效化合物，但最终只有两个做成了一类新药。
9
漫长的新药研发历程 (10-15 years)
制药业属“ 三高 ” 产业 ( 高投资、高风险、高利润 )！ 10
新药临床前研究主要内容
11
§1 生物信息学与新药发现的关系
12
Impact of Structural Genomics on Drug Discovery
Dry, S. et. al. (2000) Nat. Struc.Biol. 7:976-949.
29
What is HTS ?
高通量筛选（high throughput screening） 是指应用计算机控制操作技术，对大量化合 物进行微量样品的自动化检测方法。
26
合成技术
组合化学合成化合物库的制备包括固 相合成和液相合成两种技术，一般模块的 制备以液相合成为主，而库的建立以固相 ( 有 Merrifield 树脂、sheppard 树脂、 Tentagel 树脂、Rink 树脂、Wang 树脂 等）合成为主。
目前采用的技术有多中心合成法、茶 袋法、光控合成法、珠-肽法和混合-均匀 法等。
第三讲 生物信息学与药物设计
1
整体概述
概况一
点击此处输入相关文本内容 点击此处输入相关文本内容
概况二
点击此处输入相关文本内容 点击此处输入相关文本内容
概况三
点击此处输入相关文本内容 点击此处输入相关文本内容
2
学习要求
了解生物信息学在药物设计中的作用及其意义。 理解计算机辅助药物设计的基本原理和步骤。 掌握三个基本概念：组合化学、高通量筛选和计
22
23
24
新药发现的两个技术平台
——生物信息学与结构生物学
生物信息学和结构生物学的迅猛发展为以组合化学 （combinatorial chemistry )、高通量筛选（high throughput screening, HTS)数据库作为基础的虚 拟药物筛选——计算机辅助药物设计提供了极其重 要的条件。
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§2 组合化学 (Combinatorial Chemistry )
组合化学是一门将化学合成、组合理 论、计算机辅助设计及机器人结合为一体 的技术。它根据组合原理在短时间内将不 同构建模块以共价键系统地、反复地进行 连接，从而产生大批的分子多样性群体， 形成化合物库 (Compound-library)；然 后，运用组合原理，以巧妙的手段对化合 物库进行筛选、优化，得到可能有目标 性能的化合物结构的科学。
算机辅助药物设计。 初步学会常见计算机化学软件的使用方法。
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WHO提出世界公认的医学难题？疾 病中的四大顽症？
恶性肿瘤 艾滋病 呼吸道疾病（哮喘，过敏性鼻炎，肺气肿） 糖尿病/乙肝
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一种治疗哮喘、过敏性鼻炎的新药
孟鲁司特简介（英文名：Montelukast ）
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孟鲁司特化学分子结构
计算机辅助 药物设计
19
新药研究存在两个技术瓶颈
①与疾病相关的靶标生物大分子（蛋白质、 核酸、多糖分子等，一般称为受体）的结 构生物学三维结构确证；
②具有生物活性的小分子药物（一般称为配 体或底物）的设计和发展。
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组学时代-药物开发新技术平台
药物基因组学（pharmacogenomics）是20 世纪90年代末发展起来的基于功能基因组学 （functional genomics）与分子药理学的一 门科学。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ15
生物信息学与新药研制
—— 未来的药物研究过程将是基于生物信息学 （bioinformatics)知识挖掘的过程
数据处理和 关联分析
发现药物 作用对象
确定靶标 分子???
合理药 物设计
Rational drug design
16
如何寻找药靶 ?
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基于生物信息学的新药设计
18
结构生物学
分 子 生 物 学 实 验 方 法
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Problem 1: 新药发现如何摆脱大量 数据的困扰？
过去，药物学家面临的主要问题——如何获取尽 可能多的数据，寻找有潜在药效生物活性的先导 化合物（Leading compounds)？——依赖大量 的随机筛选（周期长、数量大、花费大）
现在，由于生命科学进入组学时代各种生物分支 学科信息的大量涌现，药物学家面临的主要问 题——如何摆脱大量数据的困扰，更快更好地发 现新化合物实体（New chemical entities， NCE）？——依赖生物信息学技术的虚拟筛选 （Virtual screening)(周期短、成本低、效率高）
分子式 C35H36ClNO3S 分子量 608.18 功能：为选择性白三烯D4受体拮抗剂 ，有阻断过
敏介质的作用 。
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Crystal structure of human leukotriene A(4) hydrolase, a bifunctional enzyme in inflammation
阿尔茨海默病（AD）的研究是药物基因组学 最好的例证。例如，胆碱酯酶抑制剂多奈派 齐和塔克林药物临床应用新进展。
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药物蛋白质组学
通过对疾病和正常细胞中蛋白质组进行比较， 发现一些疾病相关蛋白质。这些新的蛋白质 可以成为药物筛选的作用靶点或是相关疾病 的分子标志物。
例如血管紧张素转化酶（ACE）就已被鉴定 为在其活性部位含有锌离子的一个金属变构 酶。这导致了抗高血压药物酶抑制剂卡托普 利(captopril)及其类似物的药物设计。
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组合化学应用——新药物的合成与筛选
组合化学应用最多的是在新药设计、合成和 筛选方面。
将组合化学 ( 随机设计，合理筛选 )与合理药 物设计( 合理设计，随机筛选)两种不同的方法联 用设计合成了新奇的胶原酶抑制剂，能够抑制引 起癌转移和关节炎的胶原酶 ( Coll-agenases), 有利于获得更加有效的抑制癌细胞转移和治疗关 节炎的新药。
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重新 点药 领研 域发
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中国新药创制路在何方？
山东新华制药股份有限公司耗费20余年心血研发出的两个 国家一类新药乙氧苯柳胺软膏（1997）和三苯双脒肠溶片 （2004） ，居然不被市场所认可。
近年来，该公司每年投资约8000万—9000万元研发新药， 发现了七个有效化合物，但最终只有两个做成了一类新药。
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漫长的新药研发历程 (10-15 years)
制药业属“ 三高 ” 产业 ( 高投资、高风险、高利润 )！ 10
新药临床前研究主要内容
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§1 生物信息学与新药发现的关系
12
Impact of Structural Genomics on Drug Discovery
Dry, S. et. al. (2000) Nat. Struc.Biol. 7:976-949.
29
What is HTS ?
高通量筛选（high throughput screening） 是指应用计算机控制操作技术，对大量化合 物进行微量样品的自动化检测方法。
26
合成技术
组合化学合成化合物库的制备包括固 相合成和液相合成两种技术，一般模块的 制备以液相合成为主，而库的建立以固相 ( 有 Merrifield 树脂、sheppard 树脂、 Tentagel 树脂、Rink 树脂、Wang 树脂 等）合成为主。
目前采用的技术有多中心合成法、茶 袋法、光控合成法、珠-肽法和混合-均匀 法等。
第三讲 生物信息学与药物设计
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整体概述
概况一
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学习要求
了解生物信息学在药物设计中的作用及其意义。 理解计算机辅助药物设计的基本原理和步骤。 掌握三个基本概念：组合化学、高通量筛选和计
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新药发现的两个技术平台
——生物信息学与结构生物学
生物信息学和结构生物学的迅猛发展为以组合化学 （combinatorial chemistry )、高通量筛选（high throughput screening, HTS)数据库作为基础的虚 拟药物筛选——计算机辅助药物设计提供了极其重 要的条件。