设备清洁验证

一1 目的清洁验证是指对设备或工具清洁工艺有效性的验证，其目的是证明所采用的清洁方法确能避免产品的交叉污染以及清洁剂残留的污染。

2 范围包括所用能够直接接触到产品、或接触产品的介质的设备以及部件的清洁。

新产品、新工艺、新设备在投入使用前清洁验证必须合格。

3 职责R&D：负责提供可选择的清洁剂种类及清洁后残留物（活性成分、有机溶剂、微生物、清洁剂、缓冲剂、润滑剂和设备磨损等）的检测方法和残留限度。

生产车间：负责制定清洁SOP，执行清洁操作以及对操作人员的培训和考核。

质量保证部：负责制定取样方法和执行取样，并对清洁验证的结果进行评价。

质量控制室：负责对R&D提供的检测方法进行分析方法的验证并制定检验规程，按照检验规程对样品进行检验和结果评价。

6 规程6.1 验证前的准备取样回收率试验及清洁剂的选择，要求取样回收率大于80%，取样回收率RSD﹤20%。

清洁剂的选择要考虑到是否对设备产生污染，最好的清洁剂是水、乙醇、异丙醇。

建立清洁验证的分析方法，并对分析方法进行验证。

6.2 验证方案内容验证方案内容包括：清洁方法，用于清洁的设备，清洁过程、次数，采用清洁剂的种类、浓度、用量，清洗顺序和时间，取样方法，取样部位图示，残留物测定的方法和限度，确定已清洁设备的存放条件和存放时限等，设备清洁后可存放的最长时间和存放条件应要求写在设备清洁程序中。

验证时考虑的最差情况为设备最难清洗的部位、最难清洗的产品以及主药的生物活性等。

6.3 可接受标准：清洗检查的取样方法及标准当以上条件任何一个发生改变时均需按照前验证的方式重新验证。

二、1．概述根据清洗过程中的清洗时间，清洗部位，清洗程序，清洗液用量，洗涤剂各类数据及清洁结果对“清洁规程”的清洁效果进行验证。

3．验证使用的文件4．验证范围：本设备清洁验证方案范围为：真空上料机、粉碎各岗位设备的清洁。

5 验证条件5.1 设备条件：能正常使用的完好设备。

5.2 清洁剂条件：为清洁规程中规定的清洁剂。

5.3 环境条件：有良好的通风与除湿设施。

5.4 人员条件：能严格按设备清洁规程进行操作的熟练工人。

6. 验证实施6.2洗药机的清洁。

6.2.1.2用饮用水冲洗至清洁。

6.2.1.3选用中性洗涤剂加水配制成浓度为0.5%的洗涤液进行洗刷一次。

6.2.1.4用饮用水冲洗干净，抹干，直到无可见物及清洁剂污迹。

6.2.2 需验证关键部位：6.2.2.1 洗药机的过滤板块。

6.2.2.2 洗药机的内、外四周及内底部。

6.2.2.3 洗药机内的80度死角处。

8．清洁检查方法与合格标准8．1检查方法：8．1．1洗液法：取清洗过程中，最终洗出液，作为被验样品进行目测或比色测试设备上的残留物。

8．1．2擦拭法：用白洁净布擦拭所指定的区域面积，取样部位必须选择机械设备的边角，槽缝处。

8．2合格标准：8．2．1最终洗出液，应无色，近中性。

8．2．2擦拭后白绸布应无附着物。

•三•准备阶段—建立限度；—确信厂房和待清洁的设备已经过确认；—确信清洁工具已经过确认；—确信清洁剂经过确认；—设计具体的清洁程序；•—确认清洁人员已经过培训。

IQ阶段：核实物料、设备、工具的规格标准—确认清洁剂》产品性质》规格标准》商业名称》分析报告》供应商》与设备表面、垫圈、》代码产品的兼容性；》漂洗方法》测试方法》使用浓度OQ阶段：—采样方法及评估—分析方法及验证》产品残留物测试；》清洁剂残留物的测试；》其他：电导率、TOC、微生物计数、内毒素等•PQ阶段：—实施清洁程序；—实施采样计划；—实施测试计划•研究设备上残留的污染物；◆评估设备上残留物的总数量；◆评估设备上可接受的残留物的最大数量；◆比较残留的数量和可接受的最大数量；◆确定要消除的污染物；◆确定采样表面；◆确定可接受的标准；◆确定采样方法；◆确定分析方法；◆确定操作次数；设备清洁目的◆避免污染；◆避免交叉污染；◆消除细菌污染；原料药生产中潜在的污染物生物污染物的来源；——人员——室内空气循环——HVAC系统——压缩空气系统——水处理系统——工艺水浴——包装材料——转移用的容器生产用物料物的来源——设备润滑剂——模具——工具表面——染料或其它污染物的来源——金属氧化物——清洁残留物——害虫控制处理物——溶解的矿物质手工清洁程序的有效性取决于：—清洁程序的设计—清洁人员按照清洁程序进行操作的过程自动清洁程序的有效性取决于：—设备和程序的设计.。

手工和自动清洁程序最大的不同是人的因素。

•主要控制点1、待清洁设备的性质2、待清除的污染物的性质3、设备的清洁能力4、清洁方法5、清洁的程序6、清洁工具7、清洁剂8、清洁剂溶剂9、清洁测试方法10、人员11、验证方案采样方法采样方法评估*测试方法*测试方法验证•*测试计划：位置、频率、样本类型、测试方法•*定义可接受的限度：产品和清洁剂的最大容许残留量•*采样和测试记录•采样方法•—必须表明污染物的分布—可通过推断来评估设备表面的残留量•—每台设备至少3个采样点•漂洗液采样—采样容易—设备总的表面采样—可进行定量测试：产品残留物、清洁剂、微生物、内毒素、TOC（总共机炭）等—漂洗液数量受到限制—残留物溶解性表面采样—通过试纸或接触平皿采样—采样表面积已知—可采集粘在设备表面的残留物—可进行定量测试—可进行回收率评估—可精确定义采样程序—对密闭的设备不适用•采样点—罐的垫圈—法兰—非卫生接口—管口—罐内壁—搅拌器四、1.1. 验证标准1.1.1. 同一品种换批生产时，采用目检方法：无可见残留物。

1.1.2. 换品种生产时或同一品种产品连续生产两周后：1.1.2.1. 目（嗅）检：无可见残留物或残留气味。

1.1.2.2. 化学法验证标准确定1.1.2.2.1. 取样方法各设备按照清洁规程清洁完毕后，采用0.4%氢氧化钠溶液浸润的棉签，在设备的最难清洁部位（见5.4.2.2.2.固体制剂生产线设备列表）分别取样（取样面积25cm2/棉签），放入10ml 0.4%氢氧化钠溶液中，超声溶出后，加水稀释至100ml，即为取样供试液。

1.1.2.2.4. 根据5.4.2.2.1.、5.4.2.2.2.确定药物残留量标准为：C标准= a×A最小日剂量×B最小批产量∕B最大日剂量×S取样面积/S验证设备组总表面积/V取样浸出液体×F积a为生物学活性限度，取最低日治疗剂量的1/1000；F为取样有效性（取0.5，既假设设备表面残留主药有50%被洗脱出来）；代入以上数据，则：C标准＝1/1000×120×20000/7.5×100/493150/100×0.5＝0.00032μg/ml1.1.2.2.5. 检测方法：取供试液，照紫外分光光度法，在257nm的波长处测定吸光度，按对乙酰胺基酚（C8H9NO2）的吸收系数（E1%）为715计算含量，存有的1cm已生产过产品活性物质的残留量，不得超过5.4.2.2.4.确定的标准。

1.1.2.3. 微生物验证标准表面残留物检查：目视棉签其表面应无任何可见污迹。

表面微生物检测：对取样棉签（生理盐水浸润，取样方法同5.4.2.2.1.）进行微生物计数，其结果应不超过25CFU/棉签。

1.2. 检验方法学验证（主药残留量）1.2.1. 线性关系：1.2.1.1. 取对乙酰氨基酚对照品约3.2mg，精密称定，置250ml容量瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液50ml振摇溶解，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取2.5ml至100ml容量瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液10ml，加水至刻度，摇匀，精密量取1ml至100ml容量瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液10ml，加水至刻度，摇匀，作为储备液。

1.2.1.2. 精密量取此储备液3.0ml、4.0ml、5.0ml、6.0ml、7.0ml分别置50ml容量瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液5ml，加水稀释至刻度，摇匀，照紫外分光光度法，在257nm的波长处测定吸光度，按对乙酰胺基酚）为715计算含量。

（C8H9NO2）的吸收系数（E1%1cm1.2.1.3. 以样品浓度为纵坐标，吸光度值为横坐标，求线性回归方程，相关系数不得低于0.90。

1.2.2. 回收率（取样有效性）精密量取线性关系（5.5.1.1.）项下储备液10ml，置100cm2不锈钢平板上，均匀涂布并挥干，取棉签按照 5.4.2.2.1.取样方法取样，并制备供试液，连续测三次，取平均值。

平行做6份。

根据5.5.1.3项线性关系，计算冲洗水中主药残留浓度，并计算回收率（均应不得低于60%），RSD不得大于10%。

1.3. 清洁消毒验证1.3.1. 目（嗅）检：无可见残留物或残留气味。

1.3.2. 化学法验证1.3.2.1. 棉签取样：在车间生产完小儿氨氛黄那敏颗粒并按照清洁规程清洁完毕后，由验证小组相关成员，用棉签按照5.4.2.2.1.取样方法在规定设备的规定部位取样。

连续进行三批取样。

1.3.2.2. 冲洗水取样：取清洁程序的最后一遍清洗水500ml，置清洁容量瓶中，作为检测清洁剂残留量用。

1.3.2.3. 取样处理及检测将取样棉签放入10ml 0.4%氢氧化钠溶液中，超声溶出后，加水稀释至100ml，即为取样供试液，照紫外分光光度法，在257nm的波长处测定吸光度，按对乙酰胺基酚（C8H9NO2）的吸收系数（E1%1cm）为715计算含量（C残留）。

1.3.2.4. 主药残留量的结果判断若C残留≤C标准，则清洁符合要求。

若C残留>C标准，则清洁不符合要求，继续进行清洁或修订清洁规程。

1.3.2.5. 清洁剂（Na2CO3）残留量取清洁冲洗水100ml，置105℃恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干，并在105℃干燥至恒重，遗留残渣不得过1mg(百万分之十)。

1.3.3. 微生物限度检查：采用菌落计数法。

1.3.3.1. 以无菌生理盐水为溶剂，采用棉签取样法事先对镊子、棉签等器具进行消毒灭菌，用镊子取棉签在无菌生理盐水中湿润，擦拭设备边角、缝隙等最不易清洁的地方，每个棉签取样面积为25cm2，共取100cm2。

取样后将4个棉签放于无菌生理盐水20ml中，用超声波洗涤2分钟。

1.3.3.2. 培养基的准备：采用营养琼脂细菌培养基，倒培养皿。

1.3.3.3. 接种培养：取棉签冲洗水0.1ml于每个培养皿中，均匀涂布在培养基上，各接种10个培养基，30℃~37℃培养48小时，观察记录菌落数。

1.3.3.4. 结果判断：将10个培养皿菌落总数加和，按下列公式计算：每个棉签菌落数=（菌落数总和×总体积）/4其结果应不超过25CFU/棉签。

2. 验证周期若存在下列情形之一，需进行设备清洁程序的再验证：2.1. 清洁方法改变；2.2. 清洁剂或消毒剂更换；2.3. 产品组或产品批量改变，致使有更难清洁的产品或可接受限度改变；2.4. 设备组改变；2.5. 设备构型有重大变更，导致表面积改变；2.6. 规定的清洁程序验证周期。