自身炎症性疾病宋红梅

PFAPA
特征为周期性发热、口疮性口腔炎、咽炎、颈部淋巴结炎(首次发作多在5岁以内) 可有中性粒细胞升高、血沉增快 诊断标准：
① 5岁以前开始的周期性发热 ② 没有上呼吸道感染而出现以下至少一种体征
口腔溃疡、颈淋巴结炎、咽炎 ③ 除外周期性中性粒细胞减少 ④ 发作间歇期完全无症状 ⑤ 生长发育正常
原发性免疫缺陷病 PID
由于先天因素(多为遗传因素)引起免疫器官、免疫活性细胞和免疫活性分子等构成成分发生缺陷， 致使免疫反应缺如或降低，导致机体抗感染免疫功能低下的一组临床综合征
PID分类
联合免疫缺陷病 (combined T-cell and B-cell immunodeficiencies) 以抗体为主的缺陷病 (predominantly antibody deficiencies) 其他明确定义的免疫缺陷综合征 (other well defined immunodeficiency syndromes) 免疫调节失衡性疾病 (diseases of immune dysregulation) 吞噬细胞数量和/或功能缺陷病 (congenital defects of phagocyte number, function, or both) 固有免疫缺陷病 (defects in innate immunity) 自身炎症性疾病 (autoinflammatory disorders, AIDs) 补体缺陷病 (complement deficiencies)
高IgD综合征
常染色体隐性遗传，相关基因为甲羟戊酸酶(MVK)基因(12q2.4) 多在婴儿期起病，发热持续3~7天，无热间歇不一致(4~8周) 发热多伴有寒颤、头痛、呕吐、腹泻等症状 可有斑丘疹、淋巴结和肝脾肿大 持续性多克隆性血清IgD升高，至少1个月内2次，可达145~5300u/ml(正常<100) 确诊需测定MVK活性(5~28%)
免疫性疾病
自身免疫 (autoimmune) 机体(B/T细胞)对自身抗原产生的异常免疫反应 适应性免疫(adaptive immunity)异常
自身炎症 (autoinflammation) 免疫反应介导的针对自身组织的炎症反应 固有免疫异常 多为单基因遗传性疾病
自身炎症性疾病 (autoinflammatory diseases, AIDs)
IL-1受体拮抗剂缺陷 (DIRA) IL-36受体拮抗剂缺陷 (DTTRA, 脓疱型银屑病)
JMP/NNS/JASL/CANDLE
周期热综合征 (periodic fever syndrome, PFS)
无热间歇期固定的PFS PFAPA综合征(Marshall综合征) — 传统型 (periodic fever-aphthous stoma源自文库itis-pharyngitis-cervical adenitis) 周期性中性粒细胞减少症 (CN)
ERMO/Majeed综合征 慢性复发性多灶性骨髓炎
(chronicrecurrent muhifocal osteomyelitis)
常染色体隐性遗传 LPIN 2 (脂质2)基因突变 特征为新生儿发病的慢性、无菌性、多发性骨髓炎 好发于下肢长骨的干骺端，
其次为锁骨和脊柱 可伴有急性发热性嗜中性皮病 (Sweet综合征)
常染色体显性遗传 CLAS1基因突变，编码NALP3(1q44)
CAPS
发病年龄早 (2h~10yr，平均47天，95%在6个月内) 共同特点：反复发作的发热、关节痛和荨麻疹，其中荨麻疹(100%)最常见，其他症状有结 膜炎、头痛、多汗等 MWS病人中60%存在进行性感觉神经性耳聋，25%可发生淀粉样变导致CRF — 麻疹-耳聋 -淀粉样变综合征 CINCA常于生后即发病，神经系统受累可出现无菌性脑膜炎、大脑萎缩、抽搐、智力发育 迟缓等，可见肝、脾、淋巴结肿大
周期性中性粒细胞减少症
因嗜中性弹性蛋白酶(ELA-2)基因(19p13.3)突变所致 多为散发，25%为常染色体显性遗传 每隔21天出现粒细胞减少症(< 0.5x109/L)，同时伴4~5天发热 多在1岁以内或幼儿期发病 可有口腔咽部炎症、皮肤感染、颈淋巴结肿大
家族性地中海热
常染色体隐性遗传 MEF基因突变，编码Pyrin (16p13.3) 10岁前发病，主要特征为发作性发热、腹痛、关节炎和皮疹 可发生脾大、淀粉样变性 (肾脏多见) 秋水仙碱治疗有效
蛋白酶体功能障碍综合征
发病机制 CAPS
• Three disorders caused by dominantly inherited abnormalities in cryopyrin (NLRP3):mutations in the cold autoinflammatory syndrome 1 gene (CIAS1) • Familial cold autoinflammatory syndrome (FCAS), • Muckle-Wells syndrome (MWS), • neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NOMID).
无热间歇期不固定的PFS 高IgD综合征(HIDS) TNF受体I相关性PFS (TRAPS) Muckle-Wells综合征(MWS)
缺乏无热间歇期的PFS — 新生儿期多系统炎性疾病
周期热综合征 (periodic fever syndrome, PFS)
复发性和周期性发热 发热持续时间大多相同，从2~8天到2~4周 多系统炎症(滑膜、浆膜和/或眼、皮肤等炎症) 自限性 急性期蛋白升高，但查不到感染的病原 无症状间歇期可以完全正常
分类
遗传方式：单基因和多基因遗传
单基因遗传 遗传性周期热综合征
FMF、HIDS、TRAPS CAPS(FCAS/MWS/CINCA) PAPA(化脓性无菌性关节炎/脓皮病性痤疮) CRMO(慢性复发性多灶性骨髓炎Syn) 儿童肉芽肿性关节炎(PGA，如Blau 综合征) 受体拮抗剂缺陷(DIRA) JMP/NNS/JASL/CANDLE
是一组遗传性复发性非侵袭性炎症性疾病 以反复发热、急性关节炎和急性期蛋白的增加为特征，常伴有皮肤损害、肌痛和骨骼/感觉神经 的异常 炎症反应指标明显异常：
中性粒细胞增多、血沉增快、C反应蛋白增高 1999年由Dan Kastner首先提出
基于2个发热综合征致病基因的发现(FMF、TRAPS) 由于基因诊断技术的进步，过去十年中多种自身炎症性疾病被认识和发现(全身性、器官特异性 )
蛋白酶体功能障碍综合征
中条-西村综合征 (Nakajo-Nishimura syndrome, NNS) 伴有脂肪萎缩的日本自身炎症综合征 (Japanese autoinflammatory syndrome with lipodystrophy, JASL) 关节挛缩-肌肉萎缩-贫血-脂膜炎性脂肪萎缩综合征 (joint contractures, muscular atrophy, microcytic anemia, and panniculitis-associated lipodystrophy, JMP) 伴发热和脂肪萎缩慢性非典型嗜中性粒细胞皮病 (chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature, CANDLE)
TRAPS
常染色体显性遗传 TNFRSF1A基因突变，编码TNF受体(55000Mr) (12p13.3) 20岁前发病，主要特征为反复发热、肌痛、腹痛、结膜炎 可有高免疫球蛋白血症
(IgA明显升高，IgD轻度升高) 依那西普有效
CAPS
Muckle-Wells综合征 家族性寒冷诱发性自身炎症反应综合征 新生儿起病的多系统性疾病/慢性婴儿神经皮肤关节综合征
AIDs病种
家族性地中海热 TNF-受体相关周期热综合征 高IgD综合征 Muckle-Wells综合征 家族性寒冷诱发性自身炎症反应综合征 新生儿起病的多系统性疾病/慢性婴儿神经皮肤关节综合征 化脓性无菌性关节炎、坏疽性脓皮病、痤疮综合征 Blau综合征 慢性反复多灶性骨髓炎和先天性红细胞性贫血
2021/3/15 23
发病机制
发病机制
发病机制 2021/3/15 26
幼年特发性关节炎(JIA)
起病年龄在16岁以下 有一个或多个关节炎 关节炎症状至少6周以上 原因不明
PAPA
无菌性化脓性关节炎、坏疽性脓皮病、痤疮综合征
常染色体显性遗传 PSTPIP 1基因突变，编码CD2结合蛋白1(CD2BP 1) (15q24-25.1) 1997年Lindor首次报道 表现为反复发作的关节与皮肤炎症 特别注意磺胺药过敏致骨髓抑制、注射部位脓肿
Blau综合征
常染色体显性遗传 CARD15基因突变，编码NOD2 (16q12) 临床特征为肉芽肿性关节炎、眼睛葡萄膜炎和皮疹 与早发型结节病(累与肺、淋巴结和眼睛)统称为“儿童肉芽肿性关节炎”
多基因遗传
Still病 JIA全身型 痛风 Behcet’s病 Crohn’s病
分类
炎症信号通路： 炎症复合体病、受体拮抗剂缺陷、蛋白酶体功能障碍综合征
炎症复合体病
受体拮抗剂缺陷 蛋白酶体功能障碍综合征
内源性：CAPS (FCAS/MWS/CINCA) 外源性： FMF、HIDS、PAPA 获得性：痛风、II型糖尿病和Schnitzler 综合征