华法林用药指南

华法林治疗指南

作用机制（一）

►华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶，阻止维生素K还原形式KH2的形成。

►KH2通过对维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ氨基末端谷氨酸残基的γ－羧化作用，使其具有生物活性，促进凝血因子结合于磷脂表面，加速凝血过程。

►除此之外香豆素类药物尚能抑制抗凝蛋白调制素C和S 的羧化作用。

作用机制（二）

►香豆素类药物抗凝作用能被低剂量的维生素K1拮抗。维生素K1在肝脏中的储积使维生素K环氧化物还原酶通过旁路起作用。应用大剂量的维生素K1治疗（通常>5mg），通过启动维生素K环氧化物还原酶旁路，能在一周内引起华法林抵抗。

影响药效的因素——药物的相互影响（一）

►消胆胺等药物通过减少华法林胃肠道吸收、干扰其代谢清除影响药效学。

►催眠药、利福平、灰黄素可以提高肝内酶类活性，加快华法林代谢。

►雌激素和口服避孕药可使血中凝血因子含量增加。

►保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲异恶唑能抑制S-华法林异构体代谢清除（S-华法林异构体比R-华法林异构体抗凝效率高5倍，因此临床上抑制S-华法林异构体的代谢尤为重要）。

►与之相反西米替丁和奥美拉唑能抑制R-华法林异构体代谢清除，适当延长PT。

►胺碘酮对S-和R-华法林异构体代谢清除都有抑制作用。

影响药效的因素——药物的相互影响（一）

►有些药物通过抑制维生素K依赖凝血因子合成、加快清除，或干扰其它凝血途径增强华法林的抗凝作用。如：二代、三代头孢菌素、甲状腺素、每天>1.5g的水杨酸和对乙酰氨基酚、肝素等。

►阿司匹林、非甾体类抗炎药和高剂量盘尼西林，能抑制血小板功能增加华法林相关性出血。这些药物中阿司匹林最重要，因为它广泛应用于临床且作用时间长。

►红霉素和一些促蛋白合成甾类加强华法林抗凝作用的机制不清。

►食物中维生素K摄入不足时，磺胺和广谱抗菌素能加强华法林的抗凝作用，机制可能与肠道正常菌落清除有关。

影响药效的因素

——饮食

►接受华法林长期治疗的病人对饮食中维生素K的变化非常敏感。维生素K主要来自植物中的叶绿醌，叶绿醌在植物中广泛存在，它能通过华法林非敏感途径生成KH2，抵消华法林的抗凝作用。

►富含维生素k的食物：酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻类、绿叶蔬菜。每100g干燥食物中维生素k的含量为，菠菜4.4mg、白菜3.2mg、菜花3.0mg、豌豆2.8mg、胡萝卜0.8mg、番茄0.6mg、马铃薯0.16mg、猪肝0.8mg、蛋0.8mg。

影响药效的因素

——疾病状态

►肝功能异常（包括心源性肝损害）凝血因子合成减少，华法林作用加强。

►发热、甲亢等高代谢状态时华法林作用增强。

►腹泻、呕吐可影响药物吸收。

抗血栓作用

►华法林的抗栓作用主要来自于血浆凝血酶原降低。抗栓作用中凝血酶原和凝血因子Ⅹ减少比因子Ⅶ、Ⅸ减少更重要。

►凝血酶原体内半衰期较长为60-72小时，而维生素K依赖凝血因子体内半衰期为6-24小时，因此华法林的抗栓作用发生在治疗后6天，而抗凝作用发生在治疗后两天。

抗血栓作用的监测

多数专家建议用凝血酶原浓度降低来反映华法林的抗栓疗效，此外也可用凝血酶原抗原水平、PT值监测抗栓疗效。其中凝血酶原抗原水平比PT值更能准确反映抗栓活性。华法林起始剂量5mg与10mg凝血酶原降低率相似，因此华法林的维持量（每天5mg）比负荷量更合理。

二、口服抗凝治疗策略

抗凝强度监测

１、PT 是抗凝治疗最常用的监测指标，它能反映三种维生素K依赖凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ）的减少，但不够精确。

２、INR 标准模型在1982年被采用，计算公式为

INR=（PT/平均正常PT）ISI

（ISI为国际敏感指数，代表凝血激酶反应性）

剂量与监测（二）

►华法林治疗开始阶段应每天监测INR，直到INR连续两天在目标范围内，然后每周监测2-3次共1-2周，稳定后监测次数逐渐减少至4周一次。

►调整剂量时需重新监测。由于饮食、药物、酒精、顺应性差等因素影响，华法林剂量-反应有时会出现很大波动。

►华法林治疗的安全性、有效性取决于是否将INR维持在目标范围内。INR高于目标上限时出血危险性急剧增加，INR低于2.0时栓塞危险性增加。

教育患者：抗凝治疗的风险；注意避免外伤；规律饮食；尽量不要同时应用其他抗血栓药物；定期检测INR；掌握药物剂量；按时服药（忘记服药后在当天补上或在第二天继续正常用药）；高血压病人在抗凝治疗期间必须严格控制血压。

INR和出血危险性密切相关。当INR>4时出血危险性增加，>5时危险性急剧增加。

►以下三种方法可降低INR：

⑴停用华法林治疗

⑵使用维生素K1

⑶输注新鲜血浆和凝血酶原浓缩物

目前尚无比较这些措施和临床终点的随机实验，主要根据临床选择治疗方法。

高INR治疗策略（二）

►停用华法林INR可在几天后降到正常。静脉、皮下或口服维生素K1，INR将在24小时内降到正常。

►高剂量的维生素K1（如：10mg）可过度降低INR，并在一周内引起华法林抵抗。

►静脉输注维生素K1起效快，但可引起过敏反应，没有证据显示减少剂量可避免这一少见而严重的并发症。

►维生素K1皮下注射效果不可预测，有时起效延迟。

►与之相比口服给药具有方便、安全、疗效确切的优点。口服低剂量的维生素K1能有效降低华法林引起的高INR，INR在4-10之间时，口服1.0-2.5mg维生素K1 已足够，当INR>10时需口服5 mg维生素K1 。

2001年美国心胸内科医生协会（ACCP）

对降低高INR的建议（一）