生化核苷酸代谢

57
氨基甲酰磷酸合成酶Ⅰ和Ⅱ
分布 氮源 变构激活剂 变构抑制剂
CPS-Ⅰ 线粒体（肝）
CPS-Ⅱ 胞液（所有细胞）
NH3 N-乙酰谷氨酸(AGA)
无
Gln 无 UMP
功能
尿素合成
嘧啶合成
2020年3月4日星期三
58
UMP的合成过程
2020年3月4日星期三
59
（2）CTP的合成
尿苷酸激酶
ATP
ADP
甲酰甘氨酰 胺核苷酸 (FGAR)
甲酰甘氨 脒核苷酸 (FGAM)
5-甲酰胺基咪唑4-甲酰胺核苷酸
(FAICAR)
MTX
5-氨基异咪唑4-甲酰胺核苷酸
(AICAR)
AMP
6-MP
PPi
6-MP
= PRPP 6-MP
腺嘌呤 (A)
氮杂丝氨酸
PPi GMP
PRPP 鸟嘌呤 (G)
6-MP
2020年3月4日星期三
H2O2
NH3
黄嘌呤 氧化酶
2020年3月4日星期三
GMP
H2O
Pi 鸟苷 Pi
1-磷酸核糖
H2O
鸟嘌呤
尿酸
47
AMP GMP
H （次黄嘌呤）
G
嘌呤碱的最终 代谢产物
X（黄嘌呤） 黄嘌呤氧化酶
• 主要部位：肝、肾、小肠
2020年3月4日星期三
48
➢ 痛风症 正常人血尿酸 0.12~0.36 mmol/L 男性平均 0.27 mmol/L 女性平均 0.21 mmol/L
酸还原酶
UDP
dUDP
磷酸酶
H2O
脱氨酶
NH3 dUMP
dTTP
N5,N10-CH2-FH4
胸苷酸合酶
FH2 dTMP 核苷单磷酸激酶
核苷二磷 酸激酶
dTDP
2020年3月4日星期三
61
从头合成的调节
- ATP + CO2+ 谷氨酰胺
氨基甲酰磷酸
哺 乳
天冬氨酸 - 细菌
动 氨基甲酸天冬氨酸 物
- 嘌呤核苷酸
2020年3月4日星期三
42
➢ 氨蝶呤(AP)和甲氨蝶呤(MTX)
NH2 N
N
H2N N N
R CH2 N
R＝H：AP
OH
N
N
H2N N N
H CH2 N
2020年3月4日星期三
O
COOH
C
NH
C H
CH2
CH2
COOH
R＝CH3：TMXTTX
O
COOH
C
NH
C H
CH2
CH2
COOH
folic acid
血尿酸 > 0.48 mmol/L
结晶
组织沉积
痛风 (gout)
2020年3月4日星期三
49
2020年3月4日星期三
50
➢ 痛风症的治疗机制
次黄嘌呤
2020年3月4日星期三
别嘌呤醇
51
鸟嘌呤 次黄嘌呤
2020年3月4日星期三
黄嘌呤氧化酶
黄嘌呤
尿酸
别嘌呤醇
52
第二节 嘧啶核苷酸的合成与分解代谢
2020年3月4日星期三
55
➢ 嘧啶合成的元素来源
Gln 氨基甲酰磷酸
CO2
C N 3 4 5C
C 2 1 6C N
Asp
2020年3月4日星期三
56
1.从头合成途径
（1）UMP的合成
Gln + HCO3-
氨基甲酰磷 酸合成酶II
2ATP 2ADP+Pi
Glu + 氨基甲酰磷酸
2020年3月4日星期三
21
2020年3月4日星期三
22
2020年3月4日星期三
23
2020年3月4日星期三
24
IMP生成总反应过程
脒
2020年3月4日星期三
25
（2）AMP和GMP的生成
①腺苷酸代琥珀酸合成酶 ②腺苷酸代琥珀酸裂解酶
③IMP脱氢酶 ④GMP合成酶
2020年3月4日星期三
26
激酶
激酶
AMP
ADP
2020年3月4日星期三
5
第一节 嘌呤核苷酸的合成与分解代谢
Metabolism of Purine Nucleotides
2020年3月4日星期三
6
➢ 嘌呤核苷酸的结构：
AMP
2020年3月4日星期三
GMP
7
一、嘌呤核苷酸的合成存在从头合成和补救合 成两种途径
➢ 从头合成途径(de novo synthesis)
➢ 腺苷激酶 (adenosine kinase)
2020年3月4日星期三
30
补救合成：细胞利用现成嘌呤碱或嘌呤 核苷合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救 合成途径。 1.利用嘌呤碱基合成嘌呤核苷酸，参与 的酶主要有两种
➢ 腺嘌呤磷酸核糖转移酶 (adenine
phosphoribosyl transferase, APRT)
2020年3月4日星期三
40
➢ 6-MP核苷酸是IMP的类似物。
6-MP 6-MP核苷酸

HGPRT

补救合成途径
IMP

AMP 和 GMP
2020年3月4日星期三
41
➢ 氮杂丝氨酸(AS)是Gln的类似物。
O
NH2
H2N C CH2 CH2 CH COOH Gln
O
NH2
N N CH2 C O CH2 CH COOH AS
2020年3月4日星期三
32
2.利用嘌呤核苷合成嘌呤核苷酸，参与的 酶主要有
腺苷激酶
腺嘌呤核苷
腺苷激酶 AMP
ATP ADP
2020年3月4日星期三
33
嘌呤核苷酸补救合成的生理意义
➢ 节约从头合成时的能量和一些氨基酸的 消耗；
➢ 体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能 进行补救合成。
➢自毁容貌症（Lesch-Nyhan综合 征）：次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转 移酶(HGPRT)缺失
NDP 核苷酸还原酶 dNDP
+

特定NTP 其他NTP
核苷酸还原酶的别构调节
作用物 CDP UDP ADP GDP
主要促进剂 ATP ATP dGTP dTTP
主要抑制剂 dATP、dGTP、dTTP
dATP、dGTP dATP、ATP
dATP
2020年3月4日星期三
38
（五）嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、 氨基酸或叶酸类似物
2020年3月4日星期三
28
2. 从头合成的调节
调节方式：反馈调节和交叉调节



R-5-P ATP
PRPP合成酶 PRPP
酰胺转移酶 PRA


腺苷酸代 琥珀酸
AMP ADP ATP
IMP
XMP
GMP GDP GTP

腺苷酸代 琥珀酸
AMP ADP ATP
IMP
XMP ATP GMP GDP
GTP

2020年3月4日星期三
29
(二)嘌呤核苷酸的补救合成有两种方式
参与补救合成的酶
➢ 腺嘌呤磷酸核糖转移酶 (adenine phosphoribosyl transferase, APRT)
➢ 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 (hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT)
➢ 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶
(hypoxanthine-guanine phosphoribosyl
transferase, HGPRT)
2020年3月4日星期三
31
腺嘌呤 + PRPP APRT AMP + PPi 次黄嘌呤 + PRPP HGPRT IMP + PPi
鸟嘌呤 + PRPP HGPRT GMP + PPi
ATP
ATP ADP
ATP ADP
GMP
激酶
GDP
激酶
GTP
ATP ADP
ATP ADP
2020年3月4日星期三
27
嘌呤核苷酸从头合成特点：
➢ 嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成 的。 ➢ 肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官， 其次是小肠黏膜和胸腺。 ➢ IMP的合成需5个ATP，6个高能磷酸键。 AMP或GMP的合成又需1个ATP。
NDP
dNDP
二磷酸核糖核苷
二磷酸脱氧核苷
还原型硫氧化 还原蛋白-(SH)2
氧化型硫氧 S 化还原蛋白 S
NADP+ 硫氧化还原蛋白还原酶 NADPH + H+ (FAD)
激酶 dNDP + ATP
dNTP + ADP
脱氧核苷酸的生成
2020年3月4日星期三
37
细胞可通过控制核苷酸还原酶的活 性调节脱氧核苷酸的浓度外。还可以通 过各种三磷酸核苷对还原酶的别构调节 作用调节不同脱氧核苷酸生成。
43
NADPH + H+ NADP+
NADPH + H+
NADP+
叶酸 FH2 还原酶
FH2 FH2 还原酶
FH4
-
-
AP 或 MTX
2020年3月4日星期三
44
=
= =
=
PRPP
谷氨酰胺 (Gln)
=
6-MP
PRA 氮杂丝氨酸
6-MP
PRPP PPi
次黄嘌呤
=
IMP
(H)
MTX
氮杂丝氨酸
甘氨酰胺 核苷酸 (GAR)
2020年3月4日星期三
甘氨酰胺核苷酸合成酶
14
2020年3月4日星期三
转甲酰基酶
15
酰胺转移酶
2020年3月4日星期三
甲酰甘氨咪核苷酸
16
5－氨基咪唑核苷酸合成酶
2020年3月4日星期三
17
羧化酶
2020年3月4日星期三
18
2020年3月4日星期三
19
2020年3月4日星期三
20
2020年3月4日星期三
PRPP
ATP + 5-磷酸核糖
UMP
- 嘧啶核苷酸
UTP CTP
2020年3月4日星期三
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（二）嘧啶核苷酸的补救合成途径与嘌呤核 苷酸类似
2020年3月4日星期三
O
HN
N
NN R- 5'-P
次黄嘌呤核苷酸
( IM P )
9 步反应
在谷氨酰胺、甘氨酸、 一碳单位、二氧化碳 及天冬氨酸的逐步参 与下
11
R-5-P+ATP PRPP合成酶 PRPP+AMP
PRPP的分子结构
2020年3月4日星期三
12
2020年3月4日星期三
酰胺转移酶
13
第十章
核苷酸代谢
Metabolism of Nucleotides
2020年3月4日星期三
1
概述
➢ 核苷酸是核酸的基本结构单位。 ➢ 人体内的核苷酸主要由机体细胞自 身合成。 ➢ 核苷酸不属于营养必需物质。
2020年3月4日星期三
2
食物中的核酸多数与蛋白质组成核蛋白。 核蛋白在胃酸的作用下，被分开为核酸和蛋 白质两部分，各自进行自己的代谢。核酸在 各种核酸酶的作用下被逐步分解，糖和磷酸 可被利用。而碱基在肠粘膜细胞内分解后直 接排出体外。因此，核酸不是人体的必需营 养物。
天冬氨酸
甲酰基 （一碳单位）
嘌呤碱合成的 元素来源
2020年3月4日星期三
甲酰基 （一碳单位）
谷氨酰胺 （酰胺基）
9
➢ 合成过程
（1）IMP的合成 （2）AMP和GMP的生成
2020年3月4日星期三
10
（1）IMP的合成
ATP AMP
R-5-P
PRPP
PRPP合成酶
Gln
Glu
酰胺转移酶
5-磷酸核糖胺 (PRA)
45
二、嘌呤核苷酸的分解代谢终产物是尿酸
核苷酸
H2O 核苷酸酶
R-5-P
磷酸戊糖途径 PRPP 补救补合救成途途径径
Pi
Pi
R-1-P
核苷
嘌呤碱
核苷磷酸化酶
氧化
尿酸
2020年3月4日星期三
46
AMP
H2O Pi
腺苷 H2O NH3
次黄苷 Pi
1-磷酸核糖
IMP 黄嘌呤
黄嘌呤氧化酶
次黄嘌呤
H2O +O2 H2O2 H2O +O2
二磷酸核苷激酶
UDP
ATP
ADP
UTP
CTP合成酶
Gln
Glu
ATP
ADP+Pi
2020年3月4日星期三
60
⑶ 脱氧嘧啶核苷酸的合成：
磷酸酶
核糖核苷酸还原酶
核苷二磷酸激酶
CTP
CDP
dCDP
dCTP
H2O Pi
NADPH+H+
NADP++H2O
ATP
H2O
磷酸酶
Pi
dCMP
ADP
合成DNA
核糖核苷
嘌呤类似物 氨基酸类似物 叶酸类似物
6-巯基嘌呤
氮杂丝氨酸等 氨蝶呤
6-巯基鸟嘌呤
甲氨蝶呤等
8-氮杂鸟嘌呤等
2020年3月4日星期三
39
➢ 6-巯基嘌呤(6-Mercaptopurine, 6-MP)
OH
N
N
N
N H
hy次po黄x嘌a呤nthine
(H)
SH
N
N
N
N H
6-巯6基- M嘌P呤
(6-MP)
利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及 CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反 应，合成嘌呤核苷酸。 ➢ 补救合成途径(salvage pathway)
利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经 过简单的反应过程，合成嘌呤核苷酸。
2020年3月4日星期三
8
（一）嘌呤核苷酸的从头合成
1. 从头合成途径
CO2
ห้องสมุดไป่ตู้
甘氨酸
Metabolism of Pyrimidine Nucleotides
2020年3月4日星期三
53
➢ 嘧啶核苷酸的结构
2020年3月4日星期三
54
一、嘧啶核苷酸的合成同样有从头合成与补 救合成两条途径
(一)嘧啶核苷酸的从头合成比嘌呤核苷酸简单
➢ 合成部位
主要是肝细胞胞液
➢ 特点
先合成嘧啶环，再与磷酸核糖相连。 先合成UMP，再转变成CTP和dTMP 。
2020年3月4日星期三
3
➢ 核酸的消化与吸收
蛋白质
食物核蛋白 胃酸
核酸（RNA及DNA） 胰核酸酶
核苷酸
碱基
核苷
胰、肠核苷酸酶 磷酸
核苷酶 戊糖
2020年3月4日星期三
4
核苷酸的生物学功用：
➢ 作为核酸合成的原料 ➢ 体内能量的利用形式 ➢ 参与代谢和生理调节 ➢ 组成辅酶 ➢ 活化中间代谢物
2020年3月4日星期三
34
（三）体内嘌呤核苷酸可以相互转变
AMP
腺苷酸代 琥珀酸
NH3
IMP
GMP XMP
2020年3月4日星期三
35
（四）脱氧核糖核苷酸的生成在二核苷酸 水平进行
（核苷二磷酸还原酶）
NDP
在核苷二磷酸水平上进行 （N代表A、G、C、U）
2020年3月4日星期三
36
核糖核苷酸还原酶，Mg2+