泛素连接酶E3和肿瘤关系的研究进展.
泛素连接酶E3和肿瘤关系的研究进展.
塞旦医堂盘壹!螋箜簦踅鲞第一璺塑泛素连接酶E3和肿瘤关系的研究进展决定蛋白质最后命运的是一类蛋白水解酶.在真核细胞中主要有两种蛋白质水解体系负责蛋白质的降解:溶酶体(1ysome和泛素一蛋白酶体(ubiquitin. proteasome。
前者为人们所熟知,后者是近20年来科学家重点研究的目标。
蛋白质泛素一蛋白酶体降解途径包括两个组成部分:首先是泛素与一系列关联酶协同作用,把要降解的目标蛋白质泛素化,使蛋白质变性并打上标记,以便为蛋白酶体所识别:第二部分是26S 的蛋白酶体复合物.它降解泛素化的蛋白质.同时释放出游离的泛素.并可再次被利用。
泛素是一个只有76个氨基酸残基组成的小的可溶性蛋白质.在大多数真核细胞中它都以高浓度存在,细胞中一半的泛素多与蛋白质耦联存在。
蛋白质的一级结构非常保守.酵母和人之间只有3个氨基酸的差别卜“。
泛素激活酶(ubiquitin.activating enzyme.E1在泛素化反应中起关键作用,它是催化泛素活化的第一步反应。
这个反应本身就是一个多步反应,而且是一个ATP依赖过程。
泛素结合酶(ubiquitin.conjugating enzyme, E2接受El转来的泛素形成相应的E2一Ub硫醚。
该酶是一个大的家族.该家族成员在分子大小、结构和功能上都有差别。
某些E2在体外能直接把泛素转移到底物.但在大多数情况下是泛素连接酶(ubiquitin ligase.E3参与底物的识别,它在凋节泛素与底物连接的特异性上起着中心作用L4-s]。
26S蛋白酶体是一个由70多个亚基所组成的巨大的复合分子,分子量接近2000000。
它由两部分组成:20S核心蛋白酶体及19S调节复合物或1IS调节复合物。
已发现20S蛋白酶体有j种明显的酶活性:类似胰凝乳蛋白酶活性、类似胰蛋白酶活性和谷氨酰后水解活性[6-7]。
泛素一蛋白酶体系统降解蛋白的特异性由泛素连接酶E3决定,因此,泛素连接酶E3引起研究人员的极大关注。
《E3泛素连接酶UBR5在卵巢癌细胞ES-2中的功能初探》范文
《E3泛素连接酶UBR5在卵巢癌细胞ES-2中的功能初探》篇一一、引言卵巢癌是一种常见的妇科恶性肿瘤，其发病率和死亡率均较高。
近年来，随着分子生物学和细胞生物学的发展，越来越多的研究开始关注E3泛素连接酶在卵巢癌发生发展中的作用。
其中，UBR5作为一种重要的E3泛素连接酶，在多种肿瘤细胞中发挥着重要的调控作用。
本文旨在初步探讨UBR5在卵巢癌细胞ES-2中的功能，为卵巢癌的治疗提供新的思路和方向。
二、UBR5简介UBR5，全称为Ubiquitin Protein Ligase 5，是一种E3泛素连接酶，参与蛋白质的泛素化过程。
泛素化是一种重要的蛋白质降解机制，通过将泛素分子添加到目标蛋白质上，进而影响其稳定性和功能。
UBR5在多种生物过程中发挥着重要作用，包括细胞周期调控、信号转导、细胞凋亡等。
三、UBR5在卵巢癌细胞ES-2中的功能初探1. 实验材料与方法本部分采用卵巢癌细胞ES-2作为研究对象，通过构建UBR5的过表达和敲除模型，研究UBR5在ES-2细胞中的功能。
实验中采用了细胞培养、RNA干扰技术、蛋白质印迹法（Western Blot）、免疫荧光等技术手段。
2. UBR5对ES-2细胞生长的影响实验结果显示，过表达UBR5的ES-2细胞与对照组相比，其生长速度明显加快，而敲除UBR5的ES-2细胞则表现出生长抑制的现象。
这表明UBR5在ES-2细胞的生长过程中发挥着重要的促进作用。
3. UBR5对ES-2细胞凋亡的影响通过免疫荧光和Western Blot等实验手段，我们发现过表达UBR5的ES-2细胞中凋亡相关蛋白的表达水平明显降低，而敲除UBR5的ES-2细胞则表现出相反的趋势。
这表明UBR5可能通过调控凋亡相关蛋白的表达来影响ES-2细胞的凋亡过程。
4. UBR5与ES-2细胞信号转导的关系我们还发现，在ES-2细胞中，UBR5的表达与某些信号通路的关键分子的活性密切相关。
通过激活或抑制这些信号通路，可以影响UBR5的表达和功能。
《E3泛素连接酶UBR5在卵巢癌细胞ES-2中的功能初探》范文
《E3泛素连接酶UBR5在卵巢癌细胞ES-2中的功能初探》篇一摘要：本文旨在初步探讨E3泛素连接酶UBR5在卵巢癌细胞ES-2中的功能。
通过研究UBR5的表达情况及其与ES-2细胞增殖、凋亡等生物学特性的关系，为进一步揭示卵巢癌的发病机制及寻找潜在的治疗靶点提供依据。
一、引言卵巢癌是一种常见的妇科恶性肿瘤，其发病机制复杂，预后较差。
E3泛素连接酶UBR5作为一种重要的泛素化调控因子，在细胞内蛋白质降解和信号转导过程中发挥关键作用。
近年来，越来越多的研究表明，UBR5的异常表达与多种肿瘤的发生、发展密切相关。
因此，本研究以卵巢癌细胞ES-2为研究对象，初步探讨UBR5在其中的功能。
二、材料与方法1. 材料：选用卵巢癌细胞系ES-2及正常卵巢上皮细胞作为实验材料。
2. 方法：通过免疫荧光、Western blot等方法检测ES-2细胞中UBR5的表达情况；利用siRNA干扰技术下调UBR5的表达，观察对ES-2细胞增殖、凋亡等生物学特性的影响；通过泛素化实验探究UBR5对蛋白质降解的影响。
三、实验结果1. UBR5在ES-2细胞中的表达：实验结果显示，ES-2细胞中UBR5的表达水平较高，且主要定位于细胞质。
2. UBR5对ES-2细胞增殖的影响：通过siRNA干扰技术下调UBR5的表达后，ES-2细胞的增殖能力显著降低，表明UBR5对ES-2细胞的增殖具有促进作用。
3. UBR5对ES-2细胞凋亡的影响：下调UBR5的表达后，ES-2细胞的凋亡率显著增加，表明UBR5可能抑制了细胞的凋亡。
4. UBR5对蛋白质降解的影响：泛素化实验结果显示，下调UBR5的表达后，细胞内蛋白质的降解速度加快，表明UBR5在蛋白质降解过程中发挥重要作用。
四、讨论本研究初步探讨了E3泛素连接酶UBR5在卵巢癌细胞ES-2中的功能。
实验结果显示，UBR5在ES-2细胞中高表达，且对细胞的增殖和凋亡具有调控作用。
下调UBR5的表达后，ES-2细胞的增殖能力降低，凋亡率增加，同时蛋白质的降解速度加快。
泛素连接酶E3和肿瘤关系的研究进展
因子 。Ｃ ｅ 等 ｌ］ ｈ ｎ ｌ检测 了前列腺癌标 本中 ７ 基组成 的小 的可溶性 蛋 白质 ，在 大多数 １ Ｈ Ｃ ． ２ Ｅ Ｔ家族 这个 家族 的第一 个成 ＷＷＰ （ １ 一种泛素 连接酶 ）基 因的扩增 、 真 核细胞 中它都 以高浓度存 在 ．细胞 中 员 是 Ｅ Ａ （ ６ａｓｃａ ｄｐｏ ｉ） 它 和 ｍ Ｎ 的 转 录 及 突 变 情 况 。 结 果 显 示 ６ Ｐ Ｅ ． ｏｉｔ ｒｔ ｎ 。 ｓ ｅ ｅ Ｒ Ａ
实用医学 杂志 ２ ０ 年第 ２ 卷第 ８ ０９ ５ 期
ｌ ４１ ３
泛素连接酶 Ｅ 肿 瘤关 系 的研 究 进 展 ３和
程翌 综述 郑 国荣 审校
决定 蛋 白质最后 命运 的是 一类蛋 白 （ —ｎ ｌ Ｅ ） 族 、 Ｅ Ｔ（ｏ ｌ ｙｔ 环 指相关 蛋 白。环 指蛋 白结 构域包 含特 Ｎ ｅｄｒ ｅ ３ 家 ｕ Ｈ Ｃ ｈｍｏ ｇ ｏ ｏ 水 解酶 ，在 真核细胞 中主 要有 两种蛋 白 Ｅ Ａ —ｅｍｉｕ）家族 、环 指 Ｅ （ Ｉ Ｇ 征 性序 列 （ ／ （ ／ ＨＨ Ｒ， 序列 包 ６ ＰＣＴ ｒ ｎ ｓ ３ＲＮ Ｒ Ｋ） Ｒ Ｋ） Ｃ 此
质 的一级结构 非常保守 ．酵母 和人 之间 和 降解 。 Ｅ ＴＥ Ｈ Ｃ ３包含一段 和 Ｅ Ａ ６ Ｐ同源 的 高标达 促进 了前 列腺 癌 细胞 系 ２ Ｒ ｌ ２ ｖ 只 有 ３ 氨 基 酸 的 差 别 ［３ 个 ｉ］ －。泛 素 激 活 酶 的 ３ ０氨 基 酸 的 Ｃ 末 端 ，通 过 这 段 区域 克隆形成。 ５ 一 在另一个 Ｐ 一 Ｃ ３细胞系 中， 抑制 （ｂｑ ｉｎａｔ ａｉ ｎｙ ｅ Ｅ ） 泛 素 化 介导泛素 的结合 。 一 ｕ ｉ ｔ —ｃｖｔ ｇｅｚｍ ， １ 在 ｕｉ ｉ ｎ Ｎ 末端 高度 可变性 ， 可 ＷＷＰ １的表达 ． 细胞 生 长受阻 ． 使 增强 了 反应 中起 关键作用 ．它 是催化 泛素 活化 能 和 底 物 识 别 有 关 。 Ｔ ＦＢ介 导 的生 长抑 制 。这些 结果 提示 Ｇ— 的第一 步反应 。这 个反 应本身 就是一 个 １ ． 环指 Ｅ ３ ３家 族 这 是 最 大 的 Ｅ ３家 Ｗ ＷＰ 基因为癌基 因， １ 它通过使 Ｔ Ｆ１功 Ｇ一 ３ 多步反应 ， 而且是一个 Ａ Ｐ依赖过程 泛 族 ，包含经 典的 Ｃ Ｈ Ｃ Ｔ ３ ２ ３或 Ｃ ＨＣ ３ ４环指 能失活促 进了前列腺癌的发生。 ｓｉ ｌ Ｔ ａ 等＿］ ８ 素 结 合 酶 （ｂｑ ｉｎｃｎｕａｉｇｅｚｍｅ ｕ ｉｕｔ ．ｏｊｇｔ ｎｙ 结 构域 。此结构 域有特 征性 的线状 结构 研 究 了另一种 泛素 连接 酶 ｇ ７ ｉ ｎ ｐ ８的功能 。 ｓ Ｘ２－ － ・ － － ・ Ｃｙ Ｘ９ ３ Ｃｙ Ｘ１ － － Ｈｉ Ｘ２ － ／ Ｃ Ｅ ）接受 Ｅ 转来 的泛素形成相应 的 Ｅ ． Ｃｙ － ・ ｓ－ ・ ９－ ｓ－ ３－ ｓ－ ３・ ｙｓ ｇ ７ ２ １ ２ ｐ ８的靶 蛋 白是 Ｋ Ｉ ，抑 制 ｇ ７ Ａ１ ｐ ８的表 ｕ 硫醚 。 ｂ 该酶是一个大 的家族 ， 该家族成 Ｈｉ．２ Ｃ ｓＸ４ ４ 一 ｙ ． ． ｓ 可 以 是 达 ， 高 Ｋ Ｉ 丰 度 ， 降 低 肉 瘤 细 胞 系 ｓｘ 一 ｙ ， ． ８ Ｃ ｓＸ２ Ｃｙ ｆ Ｘ 提 Ａ１ 能 员 在分子 大小 、 结构和功 能上都有 差别 。 任何 氨基 酸残基 。但 在特 定 的位置 还有 的转移 潜力。 某些 Ｅ ２在 体外 能直 接把 泛 素转 移 到底 特定 的氨基 酸残基 ） 包含 ４对 金属结 合 ３ 泛素连接酶可作为肿瘤治疗的新靶点 ． 物 ，但 在 大 多数 情 况 下 是 泛 素 连 接 酶 残基 。每分 子的环 指结构 域通 过十 字架 由于泛 素连 接 酶和 肿 瘤关 系密切 ， （ｂｑ ｉｎｌ ａｅ Ｅ ）参与底物 的识别 。 系 统结 合两 个锌原 子 ， 、 ｕ ｉ ｔ ｇｓ， ３ ｕｉ ｉ １ ３半 胱氨 酸／ 组 因此 它可 以作用 肿瘤 治疗 的新靶 点 。理 它在调 节泛素与底 物连 接的特 异性上 起 氨 酸组 成 第 一 个 结 合 位点 ， 、 ２ ４半 胱 氨 想 的 肿 瘤 治 疗 靶 点 必 须 满 足 以下 几 个 条 着 中心作用［５ ４１ －。 酸／ 组氨酸组成第二个结 合位点 。 环指 Ｅ 件 ： ３ 它在肿 瘤发 生中发挥 重要作 用 ； 抑制
e3 连接酶基因 -回复
e3 连接酶基因-回复e3连接酶基因是一种在细胞中广泛存在的重要酶基因之一。
本文将以此为主题，逐步讨论e3连接酶基因的定义、功能、结构和调控机制，以及它在细胞中的生理意义和相关疾病中的作用。
首先，让我们了解一下e3连接酶基因的定义。
e3连接酶基因是编码连接酶（ligase）的基因，连接酶是一种催化酶，它能够将两个分子或基因片段连接在一起。
在细胞中，连接酶在DNA修复、DNA重组、转录调控、蛋白质泛素化和降解等生物过程中起着重要的作用。
其次，让我们来了解一下e3连接酶基因的功能。
e3连接酶基因编码的连接酶可以将两个DNA分子连接在一起，形成一个连续的DNA链，同时也可以将蛋白质标记为具有特定功能的泛素链。
连接酶在细胞中参与DNA 的修复和重组，保证基因组的稳定性；同时，它也参与了蛋白质的降解和调控，维持细胞内蛋白质的稳态平衡。
e3连接酶基因的结构也是我们需要关注的一个方面。
一般而言，e3连接酶基因是由多个外显子和内含子组成的，其中外显子编码连接酶的各个功能区域，而内含子则进行基因的表达和调控。
连接酶的功能区域包括催化结构域和底物结合位点，催化结构域决定了连接酶的催化活性，底物结合位点则决定了连接酶与底物的结合亲和力。
e3连接酶基因的调控机制是细胞内多个调控因子共同作用的结果。
例如，转录因子和miRNA可以通过调节e3连接酶基因的转录水平来影响连接酶的表达量；底物的结合和泛素化过程则受到其他酶的调控。
此外，连接酶的产物泛素也能反馈调控e3连接酶基因的表达。
在细胞中，e3连接酶基因的生理意义是维持细胞的正常功能和基因组的稳定性。
连接酶能够修复DNA链断裂、连接DNA片段，确保基因组的完整性和稳定性。
在转录和蛋白质调控中，连接酶发挥着将泛素链与蛋白质结合的作用，参与蛋白质的降解和调控。
此外，连接酶还能够通过结合其他功能蛋白，参与DNA修复和细胞周期调控等生物过程。
最后，让我们来探讨一下e3连接酶基因在相关疾病中的作用。
线粒体E3泛素连接酶MARCH5表达上调促进肝癌生长
•424 •现代生物医学进展 Progress in Modern Biomedicine VoL21 NO*3 FEB»2021doi: 10.13241/ki.pmb.2021.03.005线粒体E3泛素连接酶MARCH5表达上调促进肝癌生长*耿西林1张静1李晖1杨宇宇2张煜1常虎林1A(1陕西省人民医院肝胆外科陕西西安7丨〇〇68;2通用环球西安西航医院外一科陕西西安710021)摘要目的：膜相关辞指蛋白MARCH5(membrane-associatedRING-C H5)是定位于线粒体外膜的E3泛素连接酶，在调控线粒体分裂融合相关蛋白的表达中发挥重要作用。
以往研究在多种肿瘤中证实了线粒体分裂融合的异常，但目前MARCH5在肝癌中的表达与生物学作用均不清楚。
本研究旨在探讨MARCH5在肝癌组织与细胞系中的表达及其在肿瘤生长中的调控作用。
方法：1).利用免疫组化实验检测62对肝癌癌与癌旁组织中MARCH5表达，以明确MARCH5在肝癌中的表达是否发生了异常改变。
2)_ 利用qRT-PCR与Western b lo t实验检测4株肝癌细胞（SNU-354、SNU-368、H LE与HLF)与1株正常肝细胞HL7702中MARCH5表达，进一步分析MARCH5在肝癌细胞系中的表达改变。
3).下调肝癌细胞中MARCH5表达后，利用E D U实验与克隆形成实验分析对肝癌细胞增殖与克隆形成能力的影响。
结果：1).MARCH5在肝癌组织中表达显著高于癌旁组织。
2).MARCH5 在4株肝癌细胞中的表达均显著高于正常肝细胞。
3).下调MARCH5表达可显著抑制肝癌细胞的增殖与克隆形成。
结论：MARCH5在肝癌中表达显著上调并通过诱导增殖与克隆形成而促进肝癌的生长。
关键词:MARCH5;线粒体；增殖；克隆形成；肝癌中图分类号:R-33;Q244;R735.7 文献标识码:A文章编号：1673-6273(2021 )03-424-05Over-expression of MARCH5 Promotes Tumor Growth in Liver Cancer* GENGXi-Iin', ZHANG Jing1, LIH ui1, YANG Yu-yii, ZHANG Yu', CHANG Hu-lin'A(1 Department o f H epatobiliary Surgery, Shaanxi Provincial People's Hospital, Xi'an, Shaanxi, 710068, China;2 Department o f g eneral surgery, Xi'an Xihang hospital, Xi'an, Shaanxi, 710021, China)ABSTRACT Objective:MARCH5 (membrane-associated RING-CH 5) is an E3 ubiqutin-protein that localized in mitochondrial membrane and functions as a regulator of mitochondrial morphology.Previous studies have indicated the close link between mitochondrial dynamic dysfunction and cancer.However,the expression and biological functions of MARCH5 in liver cancer remains unclear. The present study aims to explore the expression and tumor growth promotive role of MARCH5 in liver cancer.Methods: 1.Immunohis-tochemistry analysis was applied to evaluate the expression of MARCH5 in 62-paired tumor and peritumor tissues of liver cancer. 2. MARCH5 expression was further evaluated in four human liver cancer cell lines(SNU-354, SNU-368, HLE and HLF)and one normal liver cell line HL-7702. 3.The effects of MARCH5 knockdown on the proliferation and colony formation were determined by EDU (5-Ethynyl-2'-deoxyuridine)and colony formation assays in liver cancer SNU-368 cells.Results: 1.MARCH5 expression was significantly increased in tumor tissues of liver cancer when compared with peritumor tissues(P<0.001). 2.MARCH5 expression was significantly higher in four liver cancer cell lines than in normal liver cancer cell. 3.MARCH5 knockdown suppressed both proliferation and colony formation in liver cancer cells.Conclusion:MARCH5 over-expression promotes liver cancer growth through increasing cell proliferation and colony formation.Key words:MARCH5; Mitochondrial;Proliferation;Colony formation;Liver cancerChinese Library:R-33; Q244; R735.7 Document code:AArticle ID: 1673-6273(2021)03-424-05刖目线粒体在细胞能量代谢、凋亡、钙离子与氧化还原稳态调 控中发挥重要作用M。
Smurf2与肿瘤关系的研究进展
Smurf2与肿瘤关系的研究进展郭晓玲;曹勤;蔡瑜;沈锡中【摘要】Smad泛素化调节因子2(Smurf2)属于泛素蛋白水解酶途径中的一种E3泛素连接酶.研究发现Smurf2与肿瘤的发生、发展密切相关,其在肿瘤中的作用并不单纯依赖于泛素连接酶活性,亦可通过其他方式参与细胞增殖、凋亡、衰老、迁移等过程,从而调控肿瘤的发展.本文就Smurf2与肿瘤关系的研究进展作一综述.【期刊名称】《胃肠病学》【年(卷),期】2014(019)001【总页数】3页(P54-56)【关键词】Smurf2;肿瘤;E3泛素连接酶;细胞增殖【作者】郭晓玲;曹勤;蔡瑜;沈锡中【作者单位】上海中医药大学附属普陀医院消化科 200062;上海中医药大学附属普陀医院消化科 200062;复旦大学附属中山医院消化科;复旦大学附属中山医院消化科【正文语种】中文Smad泛素化调节因子2(Smurf2)属于泛素蛋白水解酶途径中的E3泛素连接酶，在调节胚胎发育以及转化生长因子-β(TGF-β)信号通路介导的多种细胞反应中发挥重要作用[1]。
泛素蛋白水解酶途径可通过特异性泛素化修饰与靶蛋白精密结合，选择性降解细胞内蛋白质，参与细胞生命活动调节[2]。
泛素蛋白水解酶途径由泛素、E1泛素活化酶、E2泛素结合酶、E3泛素连接酶、26S蛋白酶体以及泛素解离酶等组成。
泛素由E1泛素活化酶激活，传递至E2泛素结合酶，在E3泛素连接酶的作用下与特异性底物结合，形成与靶蛋白连接的多泛素链，从而导致靶蛋白被蛋白水解酶识别和降解。
E3泛素连接酶是其中最为关键的因子，可对不同底物进行特异性识别，呈现蛋白降解的高度选择性[3]。
近来研究显示，Smurf2在肿瘤的发生、发展过程中发挥一定作用，本文就Smurf2与肿瘤关系的最新研究进展作一综述。
一、Smurf2的结构与功能E3泛素连接酶类是一个庞大的蛋白家族，主要包括含有E6-相关蛋白羧基末端同源结构域(HECT)的E3酶、含有环指状结构域的E3酶以及含有U-box结构域的E3酶。
e3连接酶作用机制
e3连接酶作用机制e3连接酶是一类重要的酶，其作用是将底物蛋白与泛素结合在一起，从而标记被泛素化的蛋白进行降解。
泛素化是一个重要的细胞调控机制，通过这一过程，细胞可以调控蛋白的稳定性、活性以及相互作用，从而影响细胞的生理功能。
在这个过程中，e3连接酶起着至关重要的作用，它能够选择性地识别底物蛋白，并将其泛素化，从而将其标记为待降解的蛋白。
e3连接酶的作用机制主要包括以下几个步骤：1. 底物识别：e3连接酶通过其结构域具有选择性地识别特定的底物蛋白。
在这一步骤中，e3连接酶能够通过与底物的相互作用，确定底物是否需要被泛素化以及泛素化的位置。
2. 底物泛素化：一旦底物被e3连接酶识别，e3连接酶将底物蛋白与泛素结合在一起。
这一过程涉及到泛素激活、泛素转移和泛素连接三个步骤。
在泛素激活步骤中，泛素激活酶（E1）将泛素激活为泛素蛋白，在泛素转移步骤中，泛素转移酶（E2）将泛素从E1转移至e3连接酶，最后在泛素连接步骤中，e3连接酶将泛素连接至底物上。
3. 底物降解：一旦底物被泛素化，它将被送往蛋白骨架附近的蛋白解体酶复合物进行降解。
在这一过程中，被泛素化的底物蛋白将被解体酶降解为短的肽链，最终释放出氨基酸，以供细胞再利用。
总的来说，e3连接酶在泛素化过程中扮演着决定性的角色。
它通过底物的识别、泛素连接和酶解等步骤，调控着受体蛋白的去活性、稳定性和相互作用，并最终影响细胞的生理功能。
研究表明，e3连接酶的异常表达或突变会导致细胞失衡，从而引发多种疾病，包括癌症、神经退行性疾病和自身免疫性疾病等。
因此，对e3连接酶的进一步研究和了解将有助于揭示细胞调控的机制，为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和方法。
以上所述是关于的简要介绍，涵盖了其底物识别、泛素化和底物降解等三个主要步骤。
希望对您有所帮助。
E3泛素连接酶三基序25的研究进展▲
E3泛素连接酶三基序25的研究进展▲任伟;王志维【摘要】E3泛素连接酶三基序25(TRIM25)是E3泛素连接酶中三基序蛋白家族的成员之一,在天然免疫、防御病毒感染、调控细胞增殖和癌细胞迁移中起主要作用.研究表明TRIM25也能够结合RNA并调节Lin28a介导的let-7前体尿苷化.TRIM25作为一种新型蛋白在子宫发育、肿瘤发生发展、天然免疫和RNA代谢中发挥重要作用,本文将对其上述作用进行综述.【期刊名称】《广西医学》【年(卷),期】2018(040)021【总页数】4页(P2589-2592)【关键词】三基序25;E3泛素连接酶;子宫发育;肿瘤;天然免疫;RNA代谢;综述【作者】任伟;王志维【作者单位】武汉大学人民医院心血管外科,湖北省武汉市 430060;武汉大学人民医院心血管外科,湖北省武汉市 430060【正文语种】中文【中图分类】R34E3泛素连接酶三基序(tripartite motif，TRIM)家族的成员超过70个，其成员的N末端均包含有1个RING结构域、B盒结构域和卷曲螺旋结构域，此结构有助于确定底物的可变C-末端特异性[1]。
TRIM家族蛋白质在人体内具有多种作用，包括调控天然免疫中的信号转导、防御病毒感染、调控细胞增殖和癌细胞的迁移。
研究表明TRIM25、TRIM28、TRIM56和TRIM71都能结合RNA，形成一个RNA结合的E3泛素连接酶池[2-3]。
E3泛素连接酶能催化结合其泛素部分的靶蛋白，根据泛素链的类型，E3泛素连接酶池可具有不同的功能。
其中研究最多的聚泛素链是K48和K11，其形成的多聚蛋白链可以通过26S蛋白酶体来降解靶蛋白。
同时也有研究表明其他聚泛素链如K63和单泛素，在信号传导、蛋白定位和调节蛋白-蛋白质相互作用中具有重要作用[4]。
而TRIM25可以催化更多的蛋白添加到K48和K63连接的多聚蛋白链上，在天然免疫反应中能够靶向结合支架蛋白14-3-3σ，从而起到降解病毒RNA的作用，同时还可作为针对病毒RNA的下游效应物影响信号转导。
泛素连接酶Cullin3的研究进展
1泛素连接酶Cullin3的研究进展李衍辉1，梁雅灵2，徐勇1*[摘要]泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-protesome system,UPS）是蛋白质翻译后修饰的重要调控途径，是生物体内最主要的蛋白质选择性降解方式。
Cullin3以支架蛋白的形式通过跟具有BTB结构域的接头蛋白结合共同构成E3泛素连接酶复合体，特异性识别底物并介导底物蛋白的泛素化，可负性调控NF-κB,Nrf2在内的多条信号通路。
最近研究发现，Cul3功能失调后将导致恶性肿瘤、高血压高血钾、糖尿病的发生。
[关键词]：Cullin蛋白质；泛素化；肿瘤；糖尿病Research progress of Cullin3 ligasesLi Yanhui1,liang Yaling2,Xu Yong1*1:Department of Endocrinology,Affiliated Hospital of Luzhou Medical College,Luzhou,Sichuan 646000[中图分类号]Q51；R7[Abstract] The ubiquitin-protesome system is an important regulation pathway for post-translation modification and the main way of selective protein degradation in organism.Cullin3,as a scaffolding protein,constitutes the E3 ubiquitin ligase complex with containing the BTB domain protein in the Ubiqutination,Which has substrates specificity and negatively regulates singal ways,such as NF-κB and Nrf2.Recently studies have revealed dysregulation of Cul3 is related to malignant tumour、diabetes、hypertension and hypekalemia .Key words:Cullin proteins、Ubiquitination、Tumor、Diabetes作者介绍：李衍辉，硕士研究生，Email：980402868@，研究方向：糖尿病肾病。
E3泛素连接酶在结直肠癌中的作用机制研究进展
网络出版时间：２０２３－０９－２７１５：３０：１３ 网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｌｉｎｋ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｕｒｌｉｄ／３４．１０８６．Ｒ．２０２３０９２６．１４２６．００６Ｅ３泛素连接酶在结直肠癌中的作用机制研究进展李 芳１，王 珏１，晏睿阳１，李凯杨１，沈 慧１，王 丽１，张 静１，张云清２（延安大学１．医学院，２．附属医院病理科，陕西延安 ７１６０００）收稿日期：２０２３－０７－１０，修回日期：２０２３－０８－１０基金项目：国家自然科学基金资助项目（Ｎｏ８２２６０５３０）；陕西省自然科学基础研究计划项目（Ｎｏ２０２２ＪＱ ９０７）；陕西省高校科协青年人才托举计划项目（Ｎｏ２０２１０３０９）；２０２２年省级大学生创新创业训练计划项目（ＮｏＳ２０２２１０７１９０８９）作者简介：李 芳（１９９０－），女，博士，讲师，研究方向：结直肠癌分子调控机制，Ｅ ｍａｉｌ：１８７９２８７３１９８＠１６３．ｃｏｍ；张 静（１９８２－），男，博士，教授，研究方向：肿瘤药理学，共同通信作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｙａｄｘｚｊ＠ｙａｕ．ｅｄｕ．ｃｎ张云清（１９７８－），男，硕士，副主任医师，研究方向：肿瘤致病机制，通信作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｚｈａｎｇｙｑ２８８１１２３＠１６３．ｃｏｍｄｏｉ：１０．１２３６０／ＣＰＢ２０２２１２０２２文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２３）１０－１８１１－０４中国图书分类号：Ｒ３２９ ２５；Ｒ３２９ ２８；Ｒ３４１ ３１；Ｒ７３５ ３５；Ｒ９７７ ６摘要：结直肠癌（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ，ＣＲＣ）作为全球发病率和致死率最高的恶性肿瘤之一，其致病机制十分复杂，至今尚未完全阐明。
泛素化在ＣＲＣ的发生发展过程中扮演重要角色，其调控作用主要依赖于Ｅ３泛素连接酶泛素化修饰底物蛋白使之活性改变或发生泛素—蛋白酶体降解。
该文就ＲＩＮＧ（ｒｅａｌｌｙｉｎｔｅｒｅｓｔｉｎｇｎｅｗｇｅｎｅ）型和ＨＥＣＴ（ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓｔｏＥ６ＡＰＣ ｔｅｒｍｉｎｕｓ）型Ｅ３泛素连接酶在ＣＲＣ细胞增殖、凋亡、迁移、侵袭及化疗敏感性中的作用机制及这两类Ｅ３泛素连接酶的靶向抑制剂相关研究进展作一综述，为ＣＲＣ致病机制研究及其靶向治疗提供新的思路。
RAD18基因与肿瘤治疗的研究进展
RAD18基因与肿瘤治疗的研究进展杨建龙【摘要】人类对肿瘤发病机制的认识经历了一个漫长的进程,从过去单一的物理致癌、化学致癌、病毒致癌、突变致癌系统上升到多步骤、多因素综合致癌理论,其中癌基因、抑癌基因、DNA损伤修复基因的活性在此过程中起到了关键的作用.RAD18是一种DNA损伤激活的E3泛素连接酶,在肿瘤细胞的DNA损伤修复中起重要作用.RAD18在多种肿瘤细胞中表达水平升高明显,在放化疗产生抵抗的肿瘤细胞中表达进一步升高,提示RAD18与肿瘤的发生相关,并可作为克服耐药性的一个潜在靶点.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2016(022)016【总页数】4页(P3169-3172)【关键词】肿瘤;RAD18;耐药性【作者】杨建龙【作者单位】南京医科大学附属苏州医院消化内科,江苏苏州215000【正文语种】中文【中图分类】R73复制的聚合酶有着严格的核对机制，不能容纳被损伤的模板碱基。
因此，在S期发生了类似的损伤则这些聚合酶将失活，从而导致DNA复制过程被打断。
如果DNA的复制过程不能被重新启动，常常会引起DNA双链的断裂，进一步导致细胞染色体的重组、细胞周期的阻滞以及细胞的死亡[1]。
目前这个问题已知的解决方案为DNA损伤耐受机制，主要通过DNA跨损伤复制(translesion DNA synthesis，TLS)或模板转换实现。
由于TLS的特性，在细胞中很多点突变是在该修复过程中产生的，且在肿瘤细胞中表现得尤为明显[2]。
正因为TLS与肿瘤细胞的相关性以及RAD18对该过程的调控作用，RAD18与肿瘤细胞关系的研究成为热点。
现就RAD18及其与部分肿瘤关系的研究进展进行综述。
RAD18是一种E3泛素化连接酶，为单链DNA结合蛋白，具有许多E3泛素系统典型的RING结构，其N端含有一个环指结构域，该结构域已被证明在增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)泛素化过程中发挥重要作用[3]。
E3泛素连接酶PARK2对人脑胶质瘤细胞侵袭与迁移能力的影响
E3泛素连接酶PARK2对人脑胶质瘤细胞侵袭与迁移能力的影响吴珏;裘佳寅;许璐;李锦;陈宁;潘亭亭;田亚平【摘要】目的探讨E3泛素连接酶PARK2影响脑胶质瘤细胞侵袭和迁移作用.方法采用免疫印迹法检测PARK2蛋白在脑胶质瘤细胞系中的表达情况;选用逆转录病毒载体pBABE-puro vector构建PARK2-WT(野生型)的稳定过表达细胞系;采用细胞划痕实验观察过表达PARK2后U251细胞迁移能力的变化;Transwel侵袭实验观察细胞侵袭能力的变化;Real-time PCR检测MMP1、MMP12和MMP13基因表达水平.结果筛选脑胶质瘤细胞中PARK2蛋白表达水平,U251和T98G蛋白表达水平较低,并构建U251和T98G细胞上PARK2过表达株;脑胶质瘤细胞中PARK2过表达后,细胞迁移能力显著降低(P<0.01);U251和T98G细胞中PARK2过表达组相较于转染空载体的对照组穿过Matrigel基质胶及滤膜的细胞数明显减少,差异有统计学意义(P<0.01).结论过表达PARK2可以抑制脑胶质瘤细胞的侵袭和迁移能力.【期刊名称】《中国卫生标准管理》【年(卷),期】2018(009)010【总页数】4页(P116-119)【关键词】神经胶质瘤;E3泛素连接酶;PARK2;细胞迁移;侵袭【作者】吴珏;裘佳寅;许璐;李锦;陈宁;潘亭亭;田亚平【作者单位】中国人民解放军总医院转化医学实验室,北京 100853;浙江中医药大学药学院,浙江杭州 310053;中国人民解放军总医院转化医学实验室,北京 100853;中国人民解放军总医院转化医学实验室,北京 100853;中国人民解放军总医院转化医学实验室,北京 100853;中国人民解放军总医院转化医学实验室,北京 100853;中国人民解放军总医院转化医学实验室,北京 100853【正文语种】中文【中图分类】R739.41恶性脑胶质瘤是中枢神经系统最常见、死亡率最高的原发性脑肿瘤，占颅脑肿瘤的40%～50%，严重威胁人类健康[1]。
e3泛素连接酶基因
e3泛素连接酶基因
E3泛素连接酶基因是指编码泛素连接酶E3的基因。
泛素连接酶E3是泛素化酶系统中的一个重要组成部分，它负责将泛素蛋白连接到靶蛋白上，从而标记这些蛋白以便被降解或参与其他细胞生物学过程。
泛素连接酶E3的基因在人类基因组中有多个不同的家族，每个家族编码不同的泛素连接酶E3。
研究表明，泛素连接酶E3基因在细胞生长、分化、凋亡等生命活动中起着重要作用。
这些基因的突变或异常表达与许多疾病的发生和发展密切相关，如癌症、神经退行性疾病等。
因此，对泛素连接酶E3基因的研究具有重要意义。
在人类基因组中，已经发现了多个编码泛素连接酶E3的基因，如Mdm2、CHIP、Parkin等。
这些基因在调控细胞周期、DNA修复、细胞凋亡等方面发挥着重要作用。
人们通过研究这些基因的结构、功能和调控机制，可以更好地理解泛素化系统在细胞生物学中的作用，为相关疾病的治疗和药物研发提供重要的理论基础。
总的来说，泛素连接酶E3基因是泛素化酶系统中的重要组成部分，对于细胞生物学过程和多种疾病的发生发展具有重要意义。
对
这些基因的研究有助于揭示细胞生物学的机制，为疾病治疗和药物研发提供理论基础。
e3泛素连接酶β-trcp1在肿瘤中的研究进展
蔡南南，何 松
摘要：β转录重复包含蛋白 １（βｔｒａｎｓｄｕｃｉｎｒｅｐｅａｔｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ１，βＴｒＣＰ１）是一种 Ｅ３泛素连接酶的底物识别亚基， 能特异性识别泛素化底物，在细胞增殖、信号转导以及细胞 周期进程中 发 挥 重 要 作 用。 βＴｒＣＰ１蛋 白 表 达 异 常 或 功 能 失调常使泛素化修饰异常，影响多种肿瘤的发生、发展。该 文现对 βＴｒＣＰ１在恶性肿瘤中的作用及相关分子机制进行 综述。 关键词：肿瘤；βＴｒＣＰ１；泛素化；文献综述 中图分类号：Ｒ７３０ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－７３９９（２０１９）１０－１２０４－０３ ｄｏｉ：１０．１３３１５／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｊｃｅｐ．２０１９．１０．０１５
１ βＴｒＣＰ１的作用机制
１．１ βＴｒＣＰ１与 ＮＦκＢ信号通路 ＮＦκＢ是细胞核内重
接受日期：２０１９－０５－２８ 基 金 项 目：国 市 科 技 项
目（ＨＳ２０１５００３） 作者单位：南通大学附属肿瘤医院病理科，南通 ２２６３６１ 作者简介：蔡南南，女，硕士研究生。Ｅｍａｉｌ：ｎｎｃａｉ２０１１＠１６３．ｃｏｍ
泛素化修饰是蛋白质重要的转录后调节形式。泛素化 过程与一系列调节催化酶密切相关，包括泛素激活酶（Ｅ１）、 泛素结合酶（Ｅ２）以 及 泛 素 连 接 酶 （Ｅ３）。 Ｅ３泛 素 连 接 酶 是 整个泛素化过程中最重要的组成部分，决定了泛素化的特异 性。ＳＣＦ复合物（Ｓｋｐ１／Ｃｕｌｌｉｎ／Ｆｂｏｘ）是研究最多的一类 Ｅ３ 泛素连接酶。ＳＣＦ复合物 由 Ｓｋｐ１、Ｃｕｌ１ｉｎ、Ｒｉｎｇｆｉｎｇｅｒ、Ｒｂｘ１ 以及 Ｆｂｏｘ蛋白构成，其中 Ｆｂｏｘ依据 Ｃ端结构域的特点，能 特异性识别底物，并使底物发生泛素化降解。Ｆｂｏｘ进一步 分为 Ｆｂｘｗｓ、Ｆｂｘｌ和 ＦＢＸＯ三种亚型，βＴｒＣＰ属于 Ｆｂｘｗｓ类 蛋白。人类 βＴｒＣＰ分为 βＴｒＣＰ１和 βＴｒＣＰ２两种亚型，两 者在结构上保持高度一致性，仅在 Ｎ末端存在差异序列。β ＴｒＣＰ识别的底物蛋白常包含保守序列为 ＤＳＧＸＸＳ（Ｘ代表任 意氨基酸）的降解决定子，其中 ２个丝氨酸位点被磷酸化后 才能被 βＴｒＣＰ特异性识别。大量研究证实，βＴｒＣＰ１能特 异性识别并泛素化 ＩκＢ、βｃａｔｅｎｉｎ及 Ｅｍｉ１等调节细胞增殖、 信号转导以及细胞周期进程等功能的蛋白，从而调节细胞的 生长、转移和凋亡。βＴｒＣＰ１蛋白表达异常或功能失调常导 致泛素化修饰异常，影响多种肿瘤的发生、发展。
TRIM44介导胃癌干细胞自我更新和肿瘤发生的分子机制研究
TRIM44介导胃癌干细胞自我更新和肿瘤发生的分子机制研究摘要：TRIM44是一种徽标性的E3泛素连接酶，近年来被发现在肿瘤中起重要作用，特别是在促进癌细胞增殖、转移和耐药性方面。
然而，其在胃癌干细胞自我更新和肿瘤发生的分子机制方面的作用尚不完全清楚。
本文通过实验室实验和文献综述，探讨了TRIM44介导胃癌干细胞自我更新和肿瘤发生的分子机制，并解释了影响TRIM44调控的因素，如microRNA和其他细胞信号通路。
我们的研究认为TRIM44在胃癌干细胞的增殖、转移和肿瘤发生中具有潜在意义，成为胃癌治疗上重要的治疗靶标。
关键词：TRIM44，干细胞自我更新，肿瘤发生，分子机制，胃癌正文：1. 背景TRIM44是一种重要的E3泛素连接酶，最初被发现与稳定性和成熟度的抗原反应有关。
近年来，它在癌症中也得到了广泛的关注。
有研究表明，TRIM44在多种肿瘤中过度表达，包括胃癌、肝癌、肺癌、前列腺癌和结肠癌等。
在胃癌中，TRIM44的过度表达与恶性程度和预后密切相关。
此外，TRIM44在促进癌细胞增殖、转移和耐药性方面也具有重要作用。
干细胞在肿瘤进程中有着重要作用，肿瘤干细胞（CSCs）具有增殖能力和自我更新的能力，这些特点使得它们在肿瘤的持续生长和治疗中具有重要作用。
TRIM44在CSCs的自我更新和肿瘤发生中的作用一直备受关注。
本研究的目的是探讨TRIM44在胃癌干细胞中的生物学功能和分子机制，以便更好地理解其在胃癌中的作用。
2. TRIM44的分子结构和功能TRIM44是一种由RING和B-box结构域、共价域和C-terminal 独特区域构成的E3泛素连接酶。
TRIM44在泛素化前酶-目标复合物的形成中起重要作用，并通过Ubiquitin-26S蛋白酶系统来调节目标蛋白的降解。
TRIM44具有广泛的靶点，包括p53、p53调节因子DeltaNp63、nuclear factor kappaB、nuclear interacting partner核因子-κB与上皮细胞转录因子敏感性C细胞磷酸酶（PSETC）等，为多种生物学过程提供了重要的调节活性。
E3泛素连接酶与人类疾病的关系研究
E3泛素连接酶与人类疾病的关系研究E3泛素连接酶是一类与泛素结合酶（E2）和泛素（Ub）共同作用于蛋白去泛素化的重要酶。
在人体内，E3泛素连接酶的不同亚型参与了多种生物学过程和调控中的泛素依赖性降解，如细胞周期、细胞凋亡、细胞信号通路的调控、基因转录的控制等。
随着对泛素依赖性降解机制的深入研究，越来越多的研究表明，E3泛素连接酶在人类疾病的发生和发展中起着至关重要的作用。
与疾病相关的E3泛素连接酶类型主要包括Cullin-RING E3连接酶（CRL，又称SCF类家族）和HECT（Homologous to E6-AP Carboxyl Terminus）E3连接酶。
CRL家族是一种大型的泛素连接酶，包括Cullin1、Cullin2、Cullin3、Cullin4A、Cullin4B、Cullin5、Cullin7和Cullin9等8种不同亚型。
这些不同的亚型均有不同的底物适应性和特定的生物学功能。
其中，Cullin1和Cullin3呈现出在癌症和神经退行性疾病中的突出作用。
Cullin1作为一种重要的泛素连接酶，在细胞周期调控和信号通路调控中起着重要的作用。
除此之外，它还参与了多种发育和代谢过程中的生物学功能。
Cullin1作为E3泛素连接酶的一个亚型，其底物包括衰老诱导因子p16INK4a、细胞周期调节蛋白E2F1和Nuclear factor κB（NF-κB）等。
与此相关的是，人类肿瘤中Cullin1的过表达和突变也表明了其在癌症发展中的显著作用。
最新研究发现Cullin1的遗传性突变也与罹患自闭症有关联。
Cullin3也是一种重要的泛素连接酶。
例如，Cullin3-Keap1-Nrf2信号通路在细胞反应氧化应激、代谢和解毒等逆境情况中发挥重要作用。
近年来，人们发现Cullin3的过度活化会引发多种人类疾病，例如神经退行性疾病、心血管疾病和一些遗传性疾病等。
相比之下，HECT类E3连接酶的调控机制和底物适应性更复杂。
水稻E3泛素连接酶研究进展
泛 素一蛋 白酶 体 途径 （ ｂ ｕ ｉ ｕｉ ｉｎ—ｐ ｔ ｓｍ ｑｔ ｒｅ ｏ ｅ ｏａ ｐｔｗ ｙＵ Ｐ 广 泛存 在 于 真 核 生 物 中 ， ａｈ ａ ， Ｐ ） 主要 包 括 泛 素化系统和 ２ Ｓ 白酶体系统两部分 。该途径在维 ６蛋 持 细胞 功能 ， 细胞周 期运 转 ， 胎 发育 ， 素 响应 ， 胚 激 抵 御 环境 胁迫 和 衰老 等方 面发挥 着 重要 的作 用 。在泛 素 化 系统 中 ， 键酶 主要 包 括泛 素 活 化酶 （ ｂｑ ｉｎ 关 Ｕ ｉｕｔ ｉ ａｔａｉ ｎｙ ｅ Ｅ ） 泛 素 结 合 酶 （ ｂｑｉｎ— ｃｉ ｔｇｅｚｍ ， １ 、 ｖ ｎ Ｕ ｉｕｔ ｉ ｃｎｕａｉ ｎｙ ，２ 和 泛 素 连 接 酶 （ ｂｑｉｎ— ｏｊｇｔ ｇｅｚｍｅＥ ） ｎ Ｕ ｉｕｔ ｉ ｐｏ ｉ ｌ ａｅ Ｅ ） ｒｔ ｎ ｉ ｓ ，３ 。该 系 统 对 维持 细 胞 内蛋 白质 的 ｅ ｇ 产 生 和降解 的平 衡及 维持 细胞 的稳 态 和正 常功 能方
２１ ０３年 第 ２ ７卷 第 ３期
作 物 研 究
水稻 Ｅ ３泛 素 连 接 酶 研 究 进 展
戴 阳朔 ， 董 铮， 李 魏 ， 良英 戴
（ 湖南农业大学生物安全科 学技术学院 ， 长沙 ４ ０２ ； １ １８ 作物基 因工程湖南省重点实验 室 ， 长沙 ４ ０ ２ ） １１８
摘
要 ： ３泛素连接酶是一个种类 繁多的蛋 白大家 族 ， 泛素一蛋 白酶体途 径 中决 定底 物蛋 白特 异性。植物 中 Ｅ 在
Ａｂ ｔ ａ ｔ Ｔｈ ｂ ｑ ｉ ｎ ｌ ａ ｅ Ｅ ｓａ ｐ ｏ ｅｎ ｆｍｉ ｎ ｌ ｄ ｎ ｎ ｙ ｅ ，ａ ｄ ｉ ｄ ｃｄ ｓ ｔ ｅ ｓ ｅ ｉ ｃ ｔ ｆｐ ｏｅｎ ｓ ｂ ｓｒ ｃ ： ｅ ｕ ｉｕ ｔ ｉ ｓ ３ ｉ ｒ ｔｉ ａ ｌ ｉｃ ｕ ｉ ｇ ｍａ ｙ ｔｐ ｓ ｎ ｔ ｅ ｉｅ ｈ ｐ ｃｆ ｉ ｏ ｒ ｔｉ ｕ — ｉ ｇ ｙ ｉ ｙ ｓｒ ｔ ｎ ｔ ｅ ｕ ｉ ｕ ｔ ｔ ｅ ｉ ｈ ｂ ｑ ｉ ｎ—ｐ ｏｅ ｓ ｍｅ ｐ ｔｗａ ．Ｔ ｅ Ｅ ｓｆｕ ｄ ｉ ｌ ｎｓ ａ ｅ ｍａ ｎｙ ｄ ｖｄ ｄ ｉ ｔ ｉ ｇｅ—ｓ ｂ ｎｔｔｐ ，ｓ ｃ ａ ｉ ｒｔ ａ ｏ ａｈ ｙ ｈ ３ ｏ ｎ ｎ ｐ ａ ｔ ｙ ｉ ｌ ｉｉ ｅ ｎｏ ｓ ｌ ｎ ｕ ｕ ｉ ｙｅ ｕｈ ａ ＣＴ ｔ ｐ ，Ｒｉ ｇ ｔｐ ｎ —ｂ ｘ ｔｐ ｓ ＨＥ ｙ ｅ ｎ ｅａ ｄ Ｕ ｙ ｏ ｅ，ａ ｄ ｍｕｔ —ｓ ｂ ｎ ｔ ｙ ｅ ｕ ｈ ａ ＣＦ ｃ ｍｐ ｅ ．Ｔ ｅ ｅＥ ｓｐ ａ ｎ ｉ ｏｔ ｎ ｙ ｎ ｌ ｉ ｕ ｕ ｉ ｔｐ ，ｓ ｃ ｓＳ ｏ ｌ ｘ ｈ ｓ ３ ｌ ｙ ａ ｍｐ ｒａ ｔ ｒ ｌ ｏ ｎ ｙｉ ｅｐ ｏ ｅ ｓｏ ｌ ｎ ｒ ｗ ｈ ａ ｄ ｄ ｖ ｌ ｐ ｎ ｕ ｓ ｅ ｐ ｎ ｅｔ ａ ｉｕ ｔ ｓ ｅ ． Ｉ ｈ ｓｐ ｐ ｒ ｈ ｅ — ｏ ｅ ｎ ｔ ｌ ｎ ｔ ｒｃ ｓ ｆｐ ａ ｔ ｏ ｔ ｎ ｅ ｅ ｏ ｍｅ ｔｂ ｔａ ｏ ｉ ｒ ｓ ｏ ｓ ｏｖ ｒ ｓ ｓ ｅ ｓ ｓ ｎ ｔ ｉ ａ ｅ ，ｔ ｅ ｒｇ ｏ ｈ ｇ ｌ ｎ ｏ ｒ ｕ ａｉ ｎ ｏ ｉ ｌｇｃ ｌ ｕ ｃｉｎ ｙ ｕ ｉ ｕｔ ｉ ａ ｅ Ｅ ｎ ｒ ｅ ｗａ ｅ ｉｗｅ ｌ ｔ ｆｂ ｏｏ ｉａ ｎ ｔ ｓｂ ｂ ｑ ｉ ｎ ｌ ｓ ３ ｉ ｃ ｓ ｒ ｖｅ ｄ，ａ ｄ ｔ ｅ ｆ ｒ ｅ ｔ ｄ ｓｐ ｏ ｐ ｃｅ ． ｏ ｆ ｏ ｉ ｇ ｉ ｎ ｈ ｕ ｈ ｒ ｓ ｙ ｗａ ｒ ｓ ｅ ｔ ｄ ｔ ｕ Ｋｅ ｒ ｓ ｙ ｗｏ ｄ ：Ｒｉｅ；Ｕｂ ｑ ｉ ｎ Ｌ ｇ ｓ ３；Ｇｒ ｗ ｈ ａ ｄ Ｄ ｖ ｌｐ ｎ ；Ｓ ｒ ｓ ｓ ｏ ｓ ｃ ｉ ｕ ｔ ｉａ ｅ Ｅ ｉ ｏ ｔ ｎ ｅ ｅｏ ｍｅ ｔ ｔｅ ｓ Ｒｅ ｐ ｎ ｅ
E3泛素连接酶CUL4A在肿瘤发生发展中的作用及机制
体。Ｃ Ｒ Ｌ ｓ 是 由多个 蛋 白组成 的复合体 ， 包括一个 Ｃ ｕ ｌ ｌ ｉ ｎ蛋 白 、 Ｒ Ｉ Ｎ Ｇ ． ｉ ｆ ｎ ｇ ｅ ｒ蛋 白 、 底 物 识 别 亚 单 位
（ ｓ ｕ ｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｔ ｅ ｒ ｅ ｃ ｏ ｇ ｎ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ ｕ ｂ ｕ ｎ ｉ ｔ ， Ｓ Ｒ Ｓ） 以及 介导 Ｓ Ｒ Ｓ 结
构成 Ｅ ３复 合 ， 该 复 合 体 的三 维 晶体 结 构 表 明： Ｃ Ｕ Ｉ ＡＡ类似 于一 个支架 蛋 白 ， 它 的结构 由形成 Ｎ 端
合到复合体上的接头蛋 白（ ａ ｄ ａ ｐ ｔ ｏ ｒ ） 。Ｃ Ｒ Ｌ ｓ 参与调 节细胞周期调控、 基因转录、 信号传导以及胚胎发育
Ｎ Ｅ Ｄ Ｄ化能够提高 Ｃ Ｒ Ｌ ｓ 活性 ， 在将 Ｅ ２募集至连接 酶复 合体 的过 程 中起 关 键 作 用 。Ｃ Ｏ Ｐ ９信 号小 体 是
Ｎ Ｅ Ｄ Ｄ ８特 异 性 蛋 白酶 ， 能将 Ｎ Ｅ Ｄ Ｄ ８从 ｃ ｕ ｌ ｌ ｉ ｎ上 移 除 。Ｃ Ｏ Ｐ ９信号小 体 的去 Ｎ Ｅ Ｄ Ｄ化 则 能够 抑 制 Ｃ ｕ ｌ １ ． ｉ ｎ ｓ 的 功 能… 。研 究 表 明 Ｌ ２ ３ ， Ｃ Ｒ Ｌ ｓ成 员 之 一— —
够通过与 Ｄ Ｄ Ｂ １相 结合 而泛 素 化 多种 底 物， 介 导 其 降解。 目前， 已经 证 实在 多种肿 瘤 中均有 Ｃ Ｕ Ｌ ４ Ａ基 因的异常表达。本文将总结有关 Ｃ Ｕ Ｌ ４ Ａ在人类恶性肿瘤 中的相关作用及分子机制 ， 并 讨论将 其 作为 防治 肿瘤新 靶 点 的研 究进 展 ， 为进 一步开 展 Ｃ Ｕ Ｌ ４ Ａ在 肿瘤 发 生 中的研 究提 供参 考。
多数 。 Ｃ ｕ ｌ ｌ ｉ ｎ — Ｒ ｉ ｎ ｇ类 Ｅ ３连接 酶 （ Ｃ ｕ ｌ ｌ ｉ ｎ — Ｒ ｉ ｎ ｇ ｂ ａ ｓ ｅ ｄ Ｅ ３ 一
E3泛素连接酶ITCH调节经典Wnt信号转导途径的分子机制的开题报告
E3泛素连接酶ITCH调节经典Wnt信号转导途径的
分子机制的开题报告
一、研究背景
Wnt信号转导通路是细胞极为重要的信号转导途径之一，它参与了胚胎发育、细胞增殖、分化、凋亡以及肿瘤形成等多种生物学过程。
经典的Wnt信号转导途径分为Wnt/β-catenin依赖性通路和Wnt/β-catenin 非依赖性通路，在正常的生理状态中，Wnt/β-catenin依赖性通路处于关闭状态。
然而，失控的Wnt/β-catenin依赖性通路活化已被证明与多种肿瘤的发生、发展、转移有关。
ITCH是一种泛素连接酶，在Wnt信号转导途径中扮演重要的调节作用。
ITCH能够泛素化并降解Wnt信号通路中的调节蛋白，如Dishevelled和LEF-1等，从而抑制Wnt/β-catenin信号通路的活性。
一些研究还表明ITCH能够影响Wnt/β-catenin非依赖性通路的正常运作。
因此，ITCH在细胞中的功能和分子机制已经成为研究的关键点。
二、研究内容
本研究旨在探究ITCH在Wnt信号转导途径中的分子机制，具体研究内容包括以下方面：
（1）ITCH是否能够调节Wnt/β-catenin依赖性通路的活性。
（2）ITCH对Wnt/β-catenin非依赖性通路的调节作用及其分子机制。
（3）ITCH在Wnt信号转导途径中的上游调节机制。
三、研究意义
通过深入研究ITCH在Wnt信号转导途径中的分子机制，可以更好地了解ITCH的功能以及其在肿瘤等相关疾病中的作用。
另一方面，该研
究可以为寻找与Wnt信号转导途径相关的新的靶向治疗方法和抗癌药物提供新的思路和理论基础。
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塞旦医堂盘壹!螋箜簦踅鲞第一璺塑泛素连接酶E3和肿瘤关系的研究进展决定蛋白质最后命运的是一类蛋白水解酶.在真核细胞中主要有两种蛋白质水解体系负责蛋白质的降解:溶酶体(1ysome和泛素一蛋白酶体(ubiquitin. proteasome。
前者为人们所熟知,后者是近20年来科学家重点研究的目标。
蛋白质泛素一蛋白酶体降解途径包括两个组成部分:首先是泛素与一系列关联酶协同作用,把要降解的目标蛋白质泛素化,使蛋白质变性并打上标记,以便为蛋白酶体所识别:第二部分是26S 的蛋白酶体复合物.它降解泛素化的蛋白质.同时释放出游离的泛素.并可再次被利用。
泛素是一个只有76个氨基酸残基组成的小的可溶性蛋白质.在大多数真核细胞中它都以高浓度存在,细胞中一半的泛素多与蛋白质耦联存在。
蛋白质的一级结构非常保守.酵母和人之间只有3个氨基酸的差别卜“。
泛素激活酶(ubiquitin.activating enzyme.E1在泛素化反应中起关键作用,它是催化泛素活化的第一步反应。
这个反应本身就是一个多步反应,而且是一个ATP依赖过程。
泛素结合酶(ubiquitin.conjugating enzyme, E2接受El转来的泛素形成相应的E2一Ub硫醚。
该酶是一个大的家族.该家族成员在分子大小、结构和功能上都有差别。
某些E2在体外能直接把泛素转移到底物.但在大多数情况下是泛素连接酶(ubiquitin ligase.E3参与底物的识别,它在凋节泛素与底物连接的特异性上起着中心作用L4-s]。
26S蛋白酶体是一个由70多个亚基所组成的巨大的复合分子,分子量接近2000000。
它由两部分组成:20S核心蛋白酶体及19S调节复合物或1IS调节复合物。
已发现20S蛋白酶体有j种明显的酶活性:类似胰凝乳蛋白酶活性、类似胰蛋白酶活性和谷氨酰后水解活性[6-7]。
泛素一蛋白酶体系统降解蛋白的特异性由泛素连接酶E3决定,因此,泛素连接酶E3引起研究人员的极大关注。
1泛素连接酶E3的结构和功能泛素连接酶E3是~个蛋白家族.根据结构可以分为4类:N~末端规则E3作者单位:430070广州军区武汉总医院消化内科程翌综述郑国荣审校(N.end rule E3家族、HECT(homology toE6AP C.Terminus家族、环指E3(RINGfinger家族、环指相关E3家族。
1.1N一末端规则E3家族蛋白质出现的一些使它被降解的特征叫做降解信号.第一类被发现的降解信号是蛋白质N末端出现变性的氨基酸残基,这种现象被称为N末端规则.识别变性的N末端残基的E3被称为N末端规则E3。
此类E3至少有2类底物识别位点:一类是特异性识别N末端精氨酸、赖氨酸和组氨酸残基(I型,另一类识别N末端疏水性残基.包括丙氨酸、色氩酸、亮氨酸、酪氨酸、异柠檬酸(11型[vlo]。
1.2HECT家族这个家族的第一个成员是E6AP(E6.associated protein。
它和癌蛋白E6一起促进P53蛋白的泛素化和降解。
HECT E3包含一段和E6AP同源的350氨基酸的C一末端,通过这段区域介导泛素的结合。
N一末端高度可变性,可能和底物识别有关。
1.3环指E3家族这是最大的E3家族.包含经典的C3H2C3或C3HC4环指结构域。
此结构域有特征性的线状结构Cys.X2.Cys.X9.39..Cys.X13-His..X23..Cys/ His.x2.Cys.X4.48.Cys—X2.Cys(X可以是任何氨基酸残基.但在特定的位置还有特定的氨基酸残基,包含4对金属结合残基。
每分子的环指结构域通过十字架系统结合两个锌原子.1、3半胱氨酸/组氨酸组成第一个结合位点.2、4半胱氨酸/组氨酸组成第二个结合位点。
环指E3家族了解最清楚的是SCF复合物in-13]。
1.4环指相关E3家族包括U.box蛋白、PHD(plant homeo—domain、FYVE蛋白。
U.box蛋白是含有一段70个氨基酸的共同结构域的蛋白。
U.box蛋白共有序列和环指蛋白类似,但缺乏锌结合残基。
近来研究发现,在缺乏其他类型E3情况下.U.box蛋白能够和El、E2一起介导底物的降解,因此,U.box蛋白被认为是一类新的E3。
PHD蛋白是环指蛋白的变体.它有环指蛋白类似空间结构的8个半胱氨酸和组氨酸残基。
但它在第4个锌原子结合位点是半胱氨酸残基而不是组氨酸残基,第7个位点是变化的色氨酸残基。
细胞内更多的PHD蛋白E3活性还需要进一步证实。
FYVE蛋白也属于1341环指相关蛋白。
环指蛋白结构域包含特征性序列(R/K(R/KHHCR,此序列包含第3个锌原子结合残基以及磷脂酰肌醇结合位点。
但FYVE蛋白仅用半胱氨酸和锌原子结合忡”】。
2泛素连接酶和肿瘤的关系大量研究表明泛素连接酶和肿瘤的发生、发展、转移密切相关。
Bromberg 等f161发现RNF5(一种泛素连接酶在乳腺癌标本和细胞系中高标达,抑制RNF5的表达可以使肿瘤细胞生长受阻。
RNF5高表达的患者生存期缩短。
这些研究结果提示RNF5可能是一个新的肿瘤促进因子。
Chen等[171检测了前列腺癌标本中WWPI(一种泛素连接酶基凶的扩增、mRNA的转录及突变情况。
结果显示WWPI表达增强。
突变不常见。
WWPI的高标达促进r前列腺癌细胞系22Rvl克隆形成。
在另一个PC一3细胞系中,抑制WWPl的表达。
使细胞生长受阻,增强了TGF—B介导的生长抑制。
这些结果提示WWPI基困为癌基因,它通过使TGF—B功能失活促进了前列腺癌的发生。
Tsai等.馆] 研究了另一种泛素连接酶gp78的功能。
gp78的靶蛋白是KAI!,抑制gp78的表达.提高KAll丰度.能降低肉瘤细胞系的转移潜力。
3泛素连接酶可作为肿瘤治疗的新靶点由于泛素连接酶和肿瘤关系密切.因此它可以作用肿瘤治疗的新靶点。
理想的肿瘤治疗靶点必须满足以下几个条件:它在肿瘤发生中发挥重要作用;抑制它的活性可使细胞生长受阻或细胞凋亡:药物容易到达:它在正常细胞中不表达或低表达.抑制它的活性对正常细胞影响很小。
有几种E3比较符合上述条件。
3.1HDM2(human counterpart of Mdm2E3HDM2在正常组织中表达很低.而在一些肿瘤中高表达,包括乳腺癌、软组织肉瘤、食管癌、肺癌等。
HDM2的直接靶分子是p53,HDM2和p53结合,发挥E3的活性.促进p53泛素化降解。
HDM2表达越高,肿瘤预后越差。
抑制HDM2的活性。
可以恢复p53的功能.促进肿瘤细胞的凋亡。
所以HDM2是很好的作用靶点。
由于缺乏HDM2特异性的抑制剂,因此,常用的策略是干扰HDM2.p53的相互作万方数据1342用,或者抑制HDM2的表达。
ARF/p14可以与HDM2结合,促进HDM2的降解,稳定p53。
ARF衍生的肽段可以用来抑制HDM2z t9-20]。
3.2lAP(inhibitor of apoptosis proteinE3lAP E3家族蛋白都含有一个或几个BIR结构域,能够抑制凋亡。
IAP家族至少有8个成员,XIAP、CIAP.1、ClAP.2、TslAP、NIAP、Survivin、Livin、Apollon。
其中抗凋产能力最强的是XIAP,它能抑制caspase。
与抗凋亡能力相对应的是,lAPs 家族成员在人类大部分肿瘤中是高表达的.而在正常组织和分化终末组织中低表达。
肿瘤细胞对传统治疗的耐受也与过量表达IAPs蛋白有关。
IAPs蛋白对caspases的抑制受到线粒体蛋白Smac的负性调控。
Smac通过N端4个氨基酸残基和lAPs结合,阻止IAPs对caspases的抑制。
在以IAPs为靶向的治疗策略中.用Smac衍生的肽段,N端包含4个氨基酸识别残基,可以很好地抑制lAPs的活性-2t-22]。
3.3SCF复合物SCF复合物包含Skpl、Cullins、F.box蛋白、ROC/Rbx/SAG 环指蛋白,其中Cullins的作用是为复合物各个组分提供作用平台。
环指蛋白识别E2,Skpl.F.box识别底物。
通过不同的F-box蛋白。
介导不同底物的降解。
SCF复合物的组分发现在许多肿瘤中高表达[23-zs]。
4展望泛素一蛋白酶体系统在肿瘤中的重要作用逐渐被人们所认识。
以蛋白酶体为靶向性的治疗在肿瘤治疗中显示出良好的疗效,但这类药物有一个显而易见的缺陷是缺乏特异性。
在杀死肿瘤细胞时对正常细胞已有影响.虽然这种影响还没有完全明了。
泛素一蛋白酶体系统的底物特异性南E3酶决定.因此以E3为肿瘤治疗靶点比以蛋白酶体为靶点更合理。
利用高通量方法筛选出E3的特异性的抑制剂将为肿瘤治疗提供新的武器。
5参考文献[1]Pickart C M.Ubiquifin enters the newmillennium[J].Mol Cell,2001,8(3:499—504.[2]Weissman A M.Themes and variations onubiquitylation[J].Nat Rev Mol Cell Biol,2001。
2(3:169—178.[3]Goldstein G,Seheid M.Hammerling U.Isolation of a polypeptide that haslymphocyte-differentiating properties andis probably represented universally in living cells[J].Proc Natl Acad Sci USA, 1975,72(1:11—15.[4]Sullivan J A,Shirasu K,Deng x W.The diverse roles of ubiquitin and the26S proteasome in the life of plants[J].Nat Rev Genet,2003,4(12:948—958.[5]Ulrich H D.Natural substrates of the proteasomeand their recognition by theubiquitin system[J].Curt Top Microbiol Immunol,2002,268(1:137一i74.[6]Maupin・Furlow J A,Wilson H L, Kaczowka S J.Proteasomes in the archaea: from structure to function[J].Front Biosei,2000,5(9:D837—865.[7]Jin B F,He K,Wang H X.Pmteomic analysis of ubiquitin—proteasome effects: inslsht into the function of eukaryotici。