第03章 药物工艺路线的评价与选择.

因此，在初步确定合成路线和制定实验室工艺研究 方案时，还必须作必要的实际考察，有时还需要设 计极端性或破坏性实验，以阐明化学反应类型到底 属于“平顶型”还是属于“尖顶型”，为工艺设备 设计积累必要的实验数据。 当然这个原则不是一成不变的，对于“尖顶型”反 应，在工业生产上可通过精密自动控制予以实现。 例（ 2 ） Gattermann-Koch 反应，属“尖顶型”反 应类型，且应用剧毒原料，设备要求也高；但原料 低廉，收率尚好，又可以实现生产过程的自动控制， 已为工业生产所采用。 氯霉素的生产工艺中，对硝基乙苯催化氧化制备对 硝基苯乙酮的反应也属于“尖顶型”反应，也已成 功地用于工业生产。

由于化学反应的各步收率很少能达到理论收率 100 %，总收率又是各步收率的连乘积，对于反应步骤 多的直线方式，必然要求大量的起始原料 A 。当 A 接上分子量相似的 B 得到产物 A-B 时，即使用重量 收率表示虽有所增加，但越到后来，当A-B-C-D的 分子量变得比要接上的E、F、G……大得多时，产 品的重量收率也就将惊人地下降，致使最终产品得 量非常少。 另一方面，在直线方式装配中，随着每一个单元的 加入，产物A……J将会变得愈来愈珍贵。 因此，通常倾向于采用另一种装配方式即“汇聚方 式”（convergent synthesis或 parallel approach） 。
第三章 药物合成工艺路线的评价 与选择
一、药物合成工艺路线的评价标准
（一）理想工艺路线的特点：
化学合成途径简洁，即原辅材料转化为药物的路线 要简短； 所需的原辅材料品种少且易得，并有足够数量的供 应； 中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应 连续操作；




反应在易于控制的条件下进行，如安全、无毒； 设备条件要求不苛刻； “三废”少且易于治理； 操作简便，经分离、纯化易达到药用标准； 收率最佳、成本最低、经济效益最好。
（二）实例分析：

非甾体抗炎镇痛药布洛芬（ 2-2 ）的合成工艺路线， 按照原料不同可归纳为5类27条。
（1）以4-异丁基苯乙酮为原料的合成路线有11条：
第3条路线
路线-3: Darzens反应
（1）以4-异丁基苯乙酮为原料的合成路线有11条：
路线-7: 绿色路线
路线-10: 简便
（2）以异丁基苯为原料直接形成C-C键，共有7条路线 ：
二、药物合成工艺路线的选择
通过文献调研可以找到关于一个药物的多条合成路 线，它们各有特点。至于哪条路线可以发展成为适 于工业生产的工艺路线，则必须通过深入细致的综 合比较和论证，选择出最为合理的合成路线，并制 定出具体的实验室工艺研究方案。 当然如果未能找到现成的合成路线或虽有但不够理 想时，则可参照上一节所述的原则和方法进行设计。 在综合药物合成领域大量实验数据的基础上，归纳 总结出评价合成路线的基本原则，对于合成路线的 评价与选择有一定的指导意义。
（ 7 ）应用 Duff 反应在酚类化合物的苯环上引入醛基。 甲酰化发生在羟基的邻位或对位。
在含有不同取代基的苯环上引入相同的官能团，可有 不同的取代方式；相同的取代苯类化合物引入同一个 官能团也可有不同的方法。 同时上述实例还可能存在两种不同的反应类型，即 “平顶型” 反应和“尖顶型”反应。 对于尖顶型反应来说，反应条件要求苛刻，稍有变化 就会使收率下降，副反应增多；尖顶型反应往往与安 全生产技术、“三废”防治、设备条件等密切相关。

（一）化学反应类型的选择 ：
在化学合成药物的工艺研究中常常遇到多条不同的 合成路线，而每条合成路线中又由不同的化学反应 组成，因此首先要了解化学反应的类型。 例如向芳环上引入醛基（或称芳环甲酰化），下列 化学反应可能被采用： （1）Gattermann 反应

（2）Gattermann-Koch反应

（二）合成步骤和总收率 ：
理想的药物合成工艺路线应具备合成步骤少，操作 简便，设备要求低，各步收率较高等特点。了解反 应步骤数量和计算反应总收率是衡量不同合成路线 效率的最直接的方法。这里有“直线方式”和“汇 聚方式”两种主要的装配方式。 在“直线方式”（ linear synthesis 或 sequential approach ）中，一个由 A、 B、 C、 ……J 等单元组 成的产物，从 A 单元开始，然后加上 B ，在所得的 产物A-B上再加上C，如此下去，直到完成。
（3）Friedel-Crafts反应 甲酰氯为酰化剂，在三氟化 硼催化下向苯环上引入醛基，收率在 50-78% 之间。
（ 4 ） 二 氯 甲 基 醚 类 作 甲 酰 化 试 剂 ， 进 行 FriedelCrafts反应，收率约在60%左右。
（5） Vilsmeier反应，收率70%~80%。
（ 6）应用三氯乙醛在苯酚的对位上引入醛基，收率 仅 30%~35% ；这是由于所得产物对羟基苯甲醛本 身易聚合的缘故。
（3）以4-异丁基苯丙酮的3条路线，需特殊试剂：
（4）以4-溴代异丁基苯为原料需特殊设备或试剂：
（5）以4-异丁基苯甲醛和4-异丁基甲苯为原 料 ：
பைடு நூலகம்


六种原料中，异丁基苯为基本原料，其它5个化合物都是以 它为原料合成的。 从原料来源和化学反应来衡量和选择工艺路线，以异丁基 苯直接形成碳-碳键的第3条路线最为简洁。 从原辅材料、产率、设备条件等诸因素衡量，以 4- 异丁基 苯乙酮为原料的第3条路线被确认为工业化路线。 总之，在评价和选择药物工艺路线时，尤其要注重化学反 应类型的选择、合成步骤和总收率以及原辅材料供应等问 题。


如上述例（ 6 ），应用三氯乙醛在苯酚上引入醛基， 反应时间需20 h以上，副反应多、收率低、产品又 易聚合，生成大量树脂状物，增加后处理的难度。 工业生产倾向采用“平顶型”类型反应，工艺操作 条件要求不甚严格，稍有差异也不至于严重影响产 品质量和收率，可减轻操作人员的劳动强度。

例（ 7 ）应用 Duff 反应合成香兰醛，这是工业生产 香兰醛的方法之一，反应条件易于控制，这是一个 “平顶型”反应的例子。