第03章 药物工艺路线的评价与选择.

（一）化学反应类型的选择 ：
在化学合成药物的工艺研究中常常遇到多条不同的 合成路线，而每条合成路线中又由不同的化学反应 组成，因此首先要了解化学反应的类型。 例如向芳环上引入醛基（或称芳环甲酰化），下列 化学反应可能被采用： （1）Gattermann 反应

（2）Gattermann-Koch反应
（ 7 ）应用 Duff 反应在酚类化合物的苯环上引入醛基。 甲酰化发生在羟基的邻位或对位。
在含有不同取代基的苯环上引入相同的官能团，可有 不同的取代方式；相同的取代苯类化合物引入同一个 官能团也可有不同的方法。 同时上述实例还可能存在两种不同的反应类型，即 “平顶型” 反应和“尖顶型”反应。 对于尖顶型反应来说，反应条件要求苛刻，稍有变化 就会使收率下降，副反应增多；尖顶型反应往往与安 全生产技术、“三废”防治、设备条件等密切相关。
第三章 药物合成工艺路线的评价 与选择
一、药物合成工艺路线的评价标准
（一）理想工艺路线的特点：
化学合成途径简洁，即原辅材料转化为药物的路线 要简短； 所需的原辅材料品种少且易得，并有足够数量的供 应； 中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应 连续操作；




反应在易于控制的条件下进行，如安全、无毒； 设备条件要求不苛刻； “三废”少且易于治理； 操作简便，经分离、纯化易达到药用标准； 收率最佳、成本最低、经济效益最好。
因此，在初步确定合成路线和制定实验室工艺研究 方案时，还必须作必要的实际考察，有时还需要设 计极端性或破坏性实验，以阐明化学反应类型到底 属于“平顶型”还是属于“尖顶型”，为工艺设备 设计积累必要的实验数据。 当然这个原则不是一成不变的，对于“尖顶型”反 应，在工业生产上可通过精密自动控制予以实现。 例（ 2 ） Gattermann-Koch 反应，属“尖顶型”反 应类型，且应用剧毒原料，设备要求也高；但原料 低廉，收率尚好，又可以实现生产过程的自动控制， 已为工业生产所采用。 氯霉素的生产工艺中，对硝基乙苯催化氧化制备对 硝基苯乙酮的反应也属于“尖顶型”反应，也已成 功地用于工业生产。
（3）以4-异丁基苯丙酮的3条路线，需特殊试剂：
（4）以4-溴代异丁基苯为原料需特殊设备或试剂：
（5）以4-异丁基苯甲醛和4-异丁基甲苯为原 料 ：


六种原料中，异丁基苯为基本原料，其它5个化合物都是以 它为原料合成的。 从原料来源和化学反应来衡量和选择工艺路线，以异丁基 苯直接形成碳-碳键的第3条路线最为简洁。 从原辅材料、产率、设备条件等诸因素衡量，以 4- 异丁基 苯乙酮为原料的第3条路线被确认为工业化路线。 总之，在评价和选择药物工艺路线时，尤其要注重化学反 应类型的选择、合成步骤和总收率以及原辅材料供应等问 题。

（二）合成步骤和总收率 ：
理想的药物合成工艺路线应具备合成步骤少，操作 简便，设备要求低，各步收率较高等特点。了解反 应步骤数量和计算反应总收率是衡量不同合成路线 效率的最直接的方法。这里有“直线方式”和“汇 聚方式”两种主要的装配方式。 在“直线方式”（ linear synthesis 或 sequential approach ）中，一个由 A、 B、 C、 ……J 等单元组 成的产物，从 A 单元开始，然后加上 B ，在所得的 产物A-B上再加上C，如此下去，直到完成。

由于化学反应的各步收率很少能达到理论收率 100 %，总收率又是各步收率的连乘积，对于反应步骤 多的直线方式，必然要求大量的起始原料 A 。当 A 接上分子量相似的 B 得到产物 A-B 时，即使用重量 收率表示虽有所增加，但越到后来，当A-B-C-D的 分子量变得比要接上的E、F、G……大得多时，产 品的重量收率也就将惊人地下降，致使最终产品得 量非常少。 另一方面，在直线方式装配中，随着每一个单元的 加入，产物A……J将会变得愈来愈珍贵。 因此，通常倾向于采用另一种装配方式即“汇聚方 式”（convergent synthesis或 parallel approach） 。
（3）Friedel-Crafts反应 甲酰氯为酰化剂，在三氟化 硼催化下向苯环上引入醛基，收率在 50-78% 之间。
（ 4 ） 二 氯 甲 基 醚 类 作 甲 酰 化 试 剂 ， 进 行 FriedelCrafts反应，收率约在60%左右。
（5） Vilsmeier反应，收率70%~80%。
（ 6）应用三氯乙醛在苯酚的对位上引入醛基，收率 仅 30%~35% ；这是由于所得产物对羟基苯甲醛本 身易聚合的缘故。
二、药物合成工艺路线的选择
通过文献调研可以找到关于一个药物的多条合成路 线，它们各有特点。至于哪条路线可以发展成为适 于工业生产的工艺路线，则必须通过深入细致的综 合比较和论证，选择出最为合理的合成路线，并制 定出具体的实验室工艺研究方案。 当然如果未能找到现成的合成路线或虽有但不够理 想时，则可参照上一节所述的原则和方法进行设计。 在综合药物合成领域大量实验数据的基础上，归纳 总结出评价合成路线的基本原则，对于合成路线的 评价与选择有一定的指导意义。
（二）实例分析：

非甾体抗炎镇痛药布洛芬（ 2-2 ）的合成工艺路线， 按照原料不同可归纳为5类27条。
（1）以4-异丁基苯乙酮为原料的合成路线有11条：
第3条路线
路线-3: Darzens反应
（1）以4-异丁基苯乙酮为原料的合成路线有11条：
路线-7: 绿色路线
路线-10: 简便
（2）以异丁基苯为原料直接形成C-C键，共有7条三氯乙醛在苯酚上引入醛基， 反应时间需20 h以上，副反应多、收率低、产品又 易聚合，生成大量树脂状物，增加后处理的难度。 工业生产倾向采用“平顶型”类型反应，工艺操作 条件要求不甚严格，稍有差异也不至于严重影响产 品质量和收率，可减轻操作人员的劳动强度。

例（ 7 ）应用 Duff 反应合成香兰醛，这是工业生产 香兰醛的方法之一，反应条件易于控制，这是一个 “平顶型”反应的例子。