雷替曲塞治疗HCC多中心临床研究中期总结报告—李彩霞
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赛维健（注射用雷替曲塞）碘油栓塞联合奥沙利 铂肝动脉灌注治疗HCC的临床研究 --中期总结报告
山东大学齐鲁医院 李彩霞 2016.12
目录
研究背景 试验方案 中期结果 典型病例 经验体会
中国是肝癌发病重灾区
男性发病率:34.7/100,000（292,966例） 女性发病率:13.7/100,000（109,242 例）
197.24/10万
2013肿瘤登记年报
194.98/10万
死亡率
111.04/10万
中国HCC患者: 临床特征
确诊时,大多数HCC患者已达BCLC中、晚期 78%的HCC患者伴有肝脏疾病（乙肝和肝硬化为主）
A期 15.3 %
C期 53.9%
B期 27.1% D期 2.6%
有肝脏疾病
78%
无肝脏疾病
方案介绍
试验目的： 评价雷替曲塞联合奥沙利铂碘油乳剂肝动脉灌注治
疗原发性肝癌的有效性和安全性，患者生活质量和生存 期的变化，主要疗效评价指标为TTP（肿瘤进展时间）
组长单位：山东省医学影像学研究所
参加单位：8家
样本量： 160例（实际入组123例）
起止时间：2014年04月-2016年01月
参加中心
80nmol/L 150000nmol/L
1.3～3.9nmol/L 80nmol/L
前期研究结果-肝胆肿瘤
雷替曲塞联合表柔比星、顺铂在肝胆肿瘤中的应用
研究患者：进展期胃癌和肝胆肿瘤患者 患者特征：
N=32例， 中位年龄63岁（28-76岁）； 胃癌20例，肝癌5例，胆道系统肿瘤7例。 局部进展者8例，转移者24例 研究方案（每3周重复一次）： 表柔比星60 mg/m2，顺铂60 mg/m2，d1； 雷替曲塞1mg/m2，d1、d8。
Ferrari VD,et al.Am J Clin Oncolcer.2004,27(5):445-448.
前期研究结果-肝胆肿瘤
雷替曲塞联合表柔比星、顺铂在肝胆肿瘤中的应用
80%
72%
71%
70%
60%
60%
50% 39%(7/18)
40%(2/5)
71%(5/7)
PR
40%
SD
30%
DCR
20%
雷替曲塞的作用机理图
雷替曲塞与5-Fu区别
代谢途径 作用方式 半衰期 持续用药时间
5-氟尿嘧啶 细胞外代谢 作用于DNA/RNA
5-10min 110-120h
雷替曲塞 细胞内代谢 作用于DNA
198h 15min
体外结直肠癌瘤株试验—— 雷替曲塞对结直肠癌细胞系的抑制作用强于氟尿嘧啶
IC50长期给药 IC50短期给药
PST 0, Child–Pugh A级
极早期（0）
1 HCC <2cm 原位癌
A–C期
PST 0–2, Child–Pugh A–B级
早期 (A)
1个 HCC或3个结节 <3cm，PST 0
中期 (B)
多结节，
PST 0
1个 HCC 门脉压力/胆红素
升高 正常
3 个结节 ≤3cm
相关疾病
无
有
D期
PST >2, Child–Pugh C级
城市
农村
肿瘤
百分比（%） 肿瘤
百分比（%）
肺癌
19.7
肺癌
19.11
结直肠癌 10.98
胃癌
15.26
胃癌
10.59
食管癌 13.53
肝癌
8.85
肝癌
12.91
乳腺癌 8.43
乳腺癌 5.75
食管癌
结直肠癌
子宫颈癌
子宫颈癌
前列腺癌
子宫体癌
子宫体癌
脑瘤
卵巢癌
卵巢癌
发病率
274.69/10万
肝癌的概述
晚期 (C)
门脉侵犯，
N1, M1, PST 1–2
终末期 (D)
手术切除
肝移植
根治疗法
消融术
TACE 姑息疗法
对症治疗
Forner A, et al. Semin Liver Dis .2010;30:61-74
卫生部原发性肝癌诊疗规范（2011版）
研究背景
TACE的常用栓塞剂及化疗药物
栓塞剂
占全球病人的55%
男性死亡率:34.1/100,000（226,830例） 女性死亡率:13.1/100,000（105,249例）
0 3.0 5.3 8.3 17.6 117
GLOBOCAN 2008 (IARC) , Section of Cancer Information (19/10/2010)
22%
BCLC 分期情况
肝癌患者的肝病背景
*数据来源于2008-2009中国肝癌特征和治疗分析调研
原发性肝癌治疗现状
介入治疗是目前我国HCC最重要的治疗手段 其中TACE是最重要的治疗方式
数据来源于2008-2009年中国肝癌特征和治疗分析调研
BCLC 分期：TACE是中期肝癌的标准治疗
HCC
0期
Age-standardised incidence rates per 100,000
http://globocan.iarc.fr/factsheets/cancers/liver.asp
2013年中国肿瘤登记年报，公布了
中国肿瘤发病率及死亡率
排名前十的肿瘤
排名
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
碘油 明胶海绵 PVA 栓塞微球
……
化疗药物
5-FU
ADM EADM DDP MMC
……
不良反应
胃肠道反应：呕吐、腹泻等 心脏毒性
心脏毒性；肝功能受损 肾脏毒性；神经毒性
骨髓抑制；肝胆管坏死
Байду номын сангаас
5—Fu的药理特性
半衰期 持续用药时间
需增敏 心脏毒性
5-氟尿嘧啶 5-10min 48-120h 亚叶酸钙 不可逆
中心名称
1
山东省医学影像学研究所
2
山东大学齐鲁医院
3
山东省肿瘤医院
4
青岛大学附属医院
5
山东省千佛山医院
6
青岛市中心医院
7
泰安市八十八医院
8
济宁市第一人民医院
雷替曲塞
商品名：赛维健 通用名：注射用雷替曲塞 英文名：Raltitrexed Injection 规格：2mg/支
O
HN
H3C
N
H N
N
S
CH3
O
O OH
O OH
喹唑啉叶酸盐类似物
高选择性的胸苷酸合成酶 （TS酶）抑制剂
其代谢物为多聚谷氨酸类 化合物，比母药发挥更强的 酶抑制作用
被列入《国家级化学医药新产品开发指南》 2009年被评为中国十大重磅炸弹新药之一
33%(6/18)
10%
20%(1/5)
0% 胃癌
肝癌
胆道系统肿瘤
mTTP：6.8月 mOS：9.0月
不良反应轻微，未出现治疗相关的死亡
雷替曲塞联合顺铂表柔比星治疗肝胆肿瘤，安全有效
目录
研究背景 试验方案
中期结果 典型病例 经验体会
赛维健（注射用雷替曲塞）碘油栓塞联合奥沙 利铂肝动脉灌注治疗原发性肝癌的临床研究
山东大学齐鲁医院 李彩霞 2016.12
目录
研究背景 试验方案 中期结果 典型病例 经验体会
中国是肝癌发病重灾区
男性发病率:34.7/100,000（292,966例） 女性发病率:13.7/100,000（109,242 例）
197.24/10万
2013肿瘤登记年报
194.98/10万
死亡率
111.04/10万
中国HCC患者: 临床特征
确诊时,大多数HCC患者已达BCLC中、晚期 78%的HCC患者伴有肝脏疾病（乙肝和肝硬化为主）
A期 15.3 %
C期 53.9%
B期 27.1% D期 2.6%
有肝脏疾病
78%
无肝脏疾病
方案介绍
试验目的： 评价雷替曲塞联合奥沙利铂碘油乳剂肝动脉灌注治
疗原发性肝癌的有效性和安全性，患者生活质量和生存 期的变化，主要疗效评价指标为TTP（肿瘤进展时间）
组长单位：山东省医学影像学研究所
参加单位：8家
样本量： 160例（实际入组123例）
起止时间：2014年04月-2016年01月
参加中心
80nmol/L 150000nmol/L
1.3～3.9nmol/L 80nmol/L
前期研究结果-肝胆肿瘤
雷替曲塞联合表柔比星、顺铂在肝胆肿瘤中的应用
研究患者：进展期胃癌和肝胆肿瘤患者 患者特征：
N=32例， 中位年龄63岁（28-76岁）； 胃癌20例，肝癌5例，胆道系统肿瘤7例。 局部进展者8例，转移者24例 研究方案（每3周重复一次）： 表柔比星60 mg/m2，顺铂60 mg/m2，d1； 雷替曲塞1mg/m2，d1、d8。
Ferrari VD,et al.Am J Clin Oncolcer.2004,27(5):445-448.
前期研究结果-肝胆肿瘤
雷替曲塞联合表柔比星、顺铂在肝胆肿瘤中的应用
80%
72%
71%
70%
60%
60%
50% 39%(7/18)
40%(2/5)
71%(5/7)
PR
40%
SD
30%
DCR
20%
雷替曲塞的作用机理图
雷替曲塞与5-Fu区别
代谢途径 作用方式 半衰期 持续用药时间
5-氟尿嘧啶 细胞外代谢 作用于DNA/RNA
5-10min 110-120h
雷替曲塞 细胞内代谢 作用于DNA
198h 15min
体外结直肠癌瘤株试验—— 雷替曲塞对结直肠癌细胞系的抑制作用强于氟尿嘧啶
IC50长期给药 IC50短期给药
PST 0, Child–Pugh A级
极早期（0）
1 HCC <2cm 原位癌
A–C期
PST 0–2, Child–Pugh A–B级
早期 (A)
1个 HCC或3个结节 <3cm，PST 0
中期 (B)
多结节，
PST 0
1个 HCC 门脉压力/胆红素
升高 正常
3 个结节 ≤3cm
相关疾病
无
有
D期
PST >2, Child–Pugh C级
城市
农村
肿瘤
百分比（%） 肿瘤
百分比（%）
肺癌
19.7
肺癌
19.11
结直肠癌 10.98
胃癌
15.26
胃癌
10.59
食管癌 13.53
肝癌
8.85
肝癌
12.91
乳腺癌 8.43
乳腺癌 5.75
食管癌
结直肠癌
子宫颈癌
子宫颈癌
前列腺癌
子宫体癌
子宫体癌
脑瘤
卵巢癌
卵巢癌
发病率
274.69/10万
肝癌的概述
晚期 (C)
门脉侵犯，
N1, M1, PST 1–2
终末期 (D)
手术切除
肝移植
根治疗法
消融术
TACE 姑息疗法
对症治疗
Forner A, et al. Semin Liver Dis .2010;30:61-74
卫生部原发性肝癌诊疗规范（2011版）
研究背景
TACE的常用栓塞剂及化疗药物
栓塞剂
占全球病人的55%
男性死亡率:34.1/100,000（226,830例） 女性死亡率:13.1/100,000（105,249例）
0 3.0 5.3 8.3 17.6 117
GLOBOCAN 2008 (IARC) , Section of Cancer Information (19/10/2010)
22%
BCLC 分期情况
肝癌患者的肝病背景
*数据来源于2008-2009中国肝癌特征和治疗分析调研
原发性肝癌治疗现状
介入治疗是目前我国HCC最重要的治疗手段 其中TACE是最重要的治疗方式
数据来源于2008-2009年中国肝癌特征和治疗分析调研
BCLC 分期：TACE是中期肝癌的标准治疗
HCC
0期
Age-standardised incidence rates per 100,000
http://globocan.iarc.fr/factsheets/cancers/liver.asp
2013年中国肿瘤登记年报，公布了
中国肿瘤发病率及死亡率
排名前十的肿瘤
排名
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
碘油 明胶海绵 PVA 栓塞微球
……
化疗药物
5-FU
ADM EADM DDP MMC
……
不良反应
胃肠道反应：呕吐、腹泻等 心脏毒性
心脏毒性；肝功能受损 肾脏毒性；神经毒性
骨髓抑制；肝胆管坏死
Байду номын сангаас
5—Fu的药理特性
半衰期 持续用药时间
需增敏 心脏毒性
5-氟尿嘧啶 5-10min 48-120h 亚叶酸钙 不可逆
中心名称
1
山东省医学影像学研究所
2
山东大学齐鲁医院
3
山东省肿瘤医院
4
青岛大学附属医院
5
山东省千佛山医院
6
青岛市中心医院
7
泰安市八十八医院
8
济宁市第一人民医院
雷替曲塞
商品名：赛维健 通用名：注射用雷替曲塞 英文名：Raltitrexed Injection 规格：2mg/支
O
HN
H3C
N
H N
N
S
CH3
O
O OH
O OH
喹唑啉叶酸盐类似物
高选择性的胸苷酸合成酶 （TS酶）抑制剂
其代谢物为多聚谷氨酸类 化合物，比母药发挥更强的 酶抑制作用
被列入《国家级化学医药新产品开发指南》 2009年被评为中国十大重磅炸弹新药之一
33%(6/18)
10%
20%(1/5)
0% 胃癌
肝癌
胆道系统肿瘤
mTTP：6.8月 mOS：9.0月
不良反应轻微，未出现治疗相关的死亡
雷替曲塞联合顺铂表柔比星治疗肝胆肿瘤，安全有效
目录
研究背景 试验方案
中期结果 典型病例 经验体会
赛维健（注射用雷替曲塞）碘油栓塞联合奥沙 利铂肝动脉灌注治疗原发性肝癌的临床研究