药品技术转让生产现场检查内容及要求的探讨

药品技术转让是药品技术的所有者将药品生产技术转让给受让方药品生产企业，由受让方药品生产企业申请药品注册的过程；药品技术转让为新药研发成果转化和生产技术合理流动提供了有效途径，鼓励产业结构调整和产业结构优化。

2013年初，国家食品药品监督管理局授权广东省食品药品监督管理局对辖区内药品生产企业提出的药品技术转让申请组织技术审评和行政审批。

广东省于2013年3月已正式启动了药品技术转让的审评审批工作。

药品技术转让注册审批包括受理、现场检查、注册检验、技术审评、行政审批等环节，其中药品注册生产现场检查是重要环节之一，是对企业技术转让研究的真实性、可行性、符合性检查的重要手段之一，对从源头规范药品注册起着关键性的作用，为药品审评审批提供决策基础支持。

本文从现场检查内容及要求进行探讨，为广东省药品技术转让生产现场检查提供借鉴。

药品技术转让的分类与特点
根据《药品技术转让注册管理规定》，药品技术转让分为新药技术转让和药品生产技术转让；新药技术转让是指持有《新药证书》、且新药监测期满前提出的药品技术转让；生产技术转让是指持有《新药证书》、不设监测期、新药监测期已满，或者集团控股内部公司间的产品技术转让。

但无论是哪一种情形，药品技术转让都是转让方已获批的药品技术在受让方的工业化生产的过程。

技术上总体要求转让双方的处方工艺等保持一致，而针对新药技术转让，如果有利于提高药品质量，有利于控制安全风险变更，并有经过充分研究支持的，允许发生变更一定程度变更。

国家鼓励成熟的、先进的药品技术进行转让。

但国内的现实状况是近年来所批准的品种由于审评时对工业化生产可行性的强调，其处方工艺一般比较成熟，而早期药品注册申报有不少仅基于实验室小试或初步的中试生产，与生产实际脱节，在获得注册批准后往往需要修改甚至重新摸索工艺条件，导致了一些企业“注册的工艺不生产，生产的工艺未注册”的现象。

这类“先天不足”的药品技术进行转让，一是会带来合法性的问题，二是因未经研究验证而变更带来药品质量风险，三是产生工业化生产实现的风险。

相同的技术并不一定就能生产出相同质量的产品，这与生产方的人员、设备条件、质量管理体系等还有关系，药品也是如此。

尤其对生产工艺过程控制要求高而受让方又无相应剂型品种生产经验的，技术转让时受让方生产实现的风险就大大增加，这也是药品技术转让的一个实际特点。

药品技术转让生产现场检查的侧重点原则要求
药品技术转让的技术要求和一些实际的特点，决定了其生产现场检查的侧重点与其他药品补充申请的是不同的。

（一）注重对转让方已批准处方工艺信息的核实和一致性。

对转让方已批准处方工艺信息的核实是评价转让双方处方工艺一致性的基础。

需重点检查申报资料描述的转让方已批准处方工艺是否有可经核实的证明材
料，如转让方移交的有相应原始记录支持的原注册申报的处方工艺资料、处方工艺变更补充申请批件，还可以进一步与转让方的生产工艺规程核对。

（二）强调处方工艺的可行性。

药品技术转让的处方工艺是先前批准注册的，其研究开发工作可不做过多关注，但更加强调与受让方当前生产条件的适应性、工业化生产的可行性。

《药品注册管理办法》第一百一十七条规定，药品技术转让须由受理的省级药品监管部门组织生产现场检查及抽样，通过对药品批量生产过程的动态检查，重点确认处方工艺的可行性，而对GMP的符合性方面一般仅以《药品注册现场核查管理规定》载明的检查要点为依据，不将GMP标准作为检查的重点。

（三）关注处方工艺变更研究、工艺验证、质量对比研究、稳定性研究的真实性。

药品技术转让主要涉及到工艺验证、质量对比、稳定性等研究工作，以及受让方根据生产设备调整工艺参数等进行的处方工艺变更研究。

对这些研究工作的场所、设备和仪器、记录等进行现场检查，确认其真实性，才能使药品技术转让的审评建立在真实可靠的研究数据基础之上，做出准确恰当的评价。

药品技术转让生产现场检查内容及要求的建议
《药品注册管理办法》对技术转让虽未专门规定进行研制现场核查，但根据其重点关注转让双方一致性的技术要求特点以及目前国内实际研究状况，建议药品技术转让的生产现场检查除批量生产现场检查外，还应关注上述有所侧重的研制现场核查内容。

两方面的检查内容一般均是在受让方现场进行，并出具现场检查报告。

以下就按研制现场核查、生产现场检查分别叙述其内容及要求。

（一）研制现场核查内容及要求。

1、处方工艺研究及试制。

（1）检查处方工艺研究资料及原始记录（包括转让方移交的和受让方开展的），研究试验过程在原始记录中的体现情况，处方工艺研究及其确定处方工艺的试验数据、时间与申报资料的一致性情况，原始记录的真实性。

在报告中记录转让方移交的处方工艺资料是否有可核实的证明材料（如原注册申报资料、原始记录或工艺规程）并与申报资料描述的转让方处方工艺一致，受让方处方工艺变更研究是否有原始记录并与申报资料一致。

（2）检查处方工艺（变更）研究、样品试制的场所、设备和仪器，仪器设备购置时间与试验、试制时间的逻辑关系，使用记录、校验情况等。

在报告中记录是否具有与处方工艺（变更）研究项目相适应的场所和仪器设备，样品试制是否在本企业生产车间内相适应的设备上进行。

（3）检查样品试制的批生产记录，记录项目及内容如试制时间、试制过程及相关关键工艺参数、中间体检验记录等的完整性、真实性，样品试制时间与质量、稳定性研究时间的逻辑关系。

在报告中记录样品试制的批生产记录是否完整、真实，是否与申报的处方工艺一致。

2、质量、稳定性研究及样品检验。

（1）检查质量对比研究用对照药品、稳定性留样情况。

对照药品是否有相应凭证，如实样、标签、发票等；稳定性留样场所或设备的温湿度与申报资料中稳定性试验条件的一致性，样品试制量、剩余量、留样量与使用量之间的数量关系吻合性，留样或剩余样品的内包材与申报资料的一致性。

在报告中记录是否有相应的留样或留样记录、对照药品的凭证。

（2）检查质量、稳定性研究的原始记录。

各项目（鉴别、检查、含量测定等）是否有实验记录、实验图谱，是否记录了所有的原始数据，数据格式是否与所用的仪器设备匹配；实验图谱是否可溯源，IR、UV、HPLC、GC等具数字信号处理系统打印的图谱是否具有可追溯的关键信息（如带有存盘路径的图谱原始数据文件名和数据采集时间），各图谱的电子版是否保存完好；需目视检查的项目（如薄层色谱、纸色谱、电泳等）是否有照片或数码照相所得的电子文件；原始实验图谱是否真实可信，是否存在篡改图谱信息（如采集时间）、一图多用等现象。

在报告中记录质量、稳定性研究的原始记录是否保存完整、真实可信、与申报资料一致。

3、委托研究。

其他部门或单位进行的研究、试制、检测等工作，是否有委托证明材料。

委托证明材料反映的委托单位、时间、项目及方案等是否与申报资料记载一致。

被委托机构出具的报告书或图谱是否为加盖其公章的原件。

必要时，可对被委托机构进行现场核查，以确证其研究条件和研究情况。

（二）生产现场检查内容及要求
1、机构和人员：检查组织机构、生产和质量管理关键岗位人员的资质、健康档案、培训档案及相关制度规定、本品相关生产和质量管理人员接受法律法规、GMP（2010年修订版）、工艺规程的培训和考核情况。

在报告中描述现有组织机构、人员与质量体系是否满足该品种生产的要求。

2、厂房与设施、设备：按照申报资料中的《生产工艺信息表》检查与申报品种相关的生产厂房、仓储、关键设施设备（包括设备编号、型号、IQ/OQ/PQ 情况及生产能力）与批量生产的匹配情况，设备使用、清洁和维护记录、清洁验证。

确认是否有对新增本品后共线生产的安全性风险评估（有效防止交叉污染控制措施）。

在报告中描述申报品种在什么车间生产，各工序分别设置于何种级别洁净区；配备有哪些设施设备，是否进行了设备验证、清洁验证。

生产批量（包括拟订商业批量是多少、本次生产现场检查的批量是多少）与其实际生产条件和能力是否匹配。

描述共线生产情况，防止交叉污染的措施及有效性。

3 、原辅料和包装材料：检查研究试制及本次动态生产所用原辅料、包装材料来源是否合法并与注册申报一致，如有变更，是否按程序进行变更控制；物料投入使用前是否经检验合格，物料的购入、接收、储存、发放、使用是否有相应记录、台账等，物料平衡情况，供应商审计情况；仓库设施是否与物料储存条
件相适应。

在报告中描述所用原辅料、包装材料来源是否合法并与注册申报一致，如有变更，是否按程序进行变更控制，是否经检验合格后投入使用，是否进行了供应商审计并建立档案，物料的购入、接收、储存、发放、使用是否得到有效控制。

4 、样品批量生产过程：检查产品工艺规程、连续三批产品工艺验证、动态生产检查批次样品的处方工艺、生产情况（包括批记录、批量、偏差的处置和报告情况）是否与申报资料一致。

动态检查的生产工序应至少包含关键工艺步骤（按申报资料所定关键步骤）。

在报告中描述本次生产现场检查产品批号、批量。

现场动态检查了哪些工序，其生产操作是否按生产工艺规程和sop进行，是否与申报资料及《生产工艺信息表》一致。

批生产记录内容是否完整并能真实反映其生产过程实际情况，其处方投料、关键工艺参数、工艺流程是否与申报资料及《生产工艺信息表》一致。

工艺验证情况，验证数据是否支持批量生产的关键工艺参数。

生产完成后，检查组动态抽样三批的批号、批量。

5、质量控制实验室：检查仪器设备、检验人员、标准物质等是否满足本品（包括与本品生产相关的原辅材料）质量研究、质量控制要求；检验仪器、设备的使用记录、校验情况；使用工作对照品的是否有完整的标化记录；是否有委托检验，如有委托是否符合相关规定；质量标准（原辅料、包材、中间体、成品）是否与批准的一致、检验方法是否经验证；取样、检验、留样是否有操作规程，并按规定保留台账、记录。

在报告中描述该公司质量管理部门是否配备了相应的专业技术人员和仪器设备，用于本品检验的主要仪器设备有哪些，检验能力能否满足该品种原辅料、中间产品和成品的检验需要。

结语
药品注册生产现场检查，是核实申报工艺的真实性和可行性最直接的重要手段。

药品技术转让过程中的生产现场检查则是对转让方已获批的药品技术是否能在受让方顺利实现工业化生产重要评价之一。

一方面要对已批准处方工艺等转让方药品技术信息进行核实，夯实药品技术转让一致性评价的基础，对转让的研究验证工作进行检查，确保试验数据的真实可靠，另一方面，通过批量生产现场检查确认受让方的处方工艺真实可行，从而更有效地从源头上来控制技术转让药品上市后的质量安全风险，保障人民用药安全。

（作者单位：广东省食品药品监督管理局审评认证中心）
作者：江映珠周卫军谢正福。