细胞色素P450酶基因多态性及其介导的药物性肝损伤研究进展_马葵芬
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］ ２ １ ， 从而引起药物积蓄 。 在体内的清除率 ［ ２ ２－２ ３］ 有研究 ［ 指出 ， 一些药物介导的易感人群的药物性
素去甲基化或硝苯 地 平 的 药 代 动 力 学 在 Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４不同基因
１ １］ 。 但另有研究显示 ， 型的人群中并无显著变化 ［ Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４的
多态性可引起体内物质的代谢差异 从 而 产 生 临 床 差 异 ， 如非 洲人群中 Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４＊１ Ｂ 高频 率 突 变 使 得 对 睾 酮 的 代 谢 异 常
目前 ， 至少已鉴定出２ 从 １种 Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４的突变体（ 。Ｃ Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４ Ｂ到 Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４＊２ ２） Ｙ Ｐ ３ Ａ ４的多态性有种族 ＊１ 差异 ， 在白种人群中的 Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４ 基因突变率普遍比亚洲人群
７］ 。 中国人中 最 主 要 的 突 变 体 是 Ｃ 中高 ［ 突变频 Ｙ Ｐ ３ Ａ ４＊４， ［］ 率约为 ３． ４ ３％ ８ 。Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４＊４ 是第 ４ 外显子 １ ３ ８ ７ １位点发
；浙 江 省 中 医 药 管 理 ８ １ １ ０ ０ ２ ７ ７） 基金项目 ：国家自然科学 基 金 （ ） 局项目 （ ２ ０ １ １ Ｚ Ａ ０ ５ ３ ， 女， 博士， 主管药师， 主要从事药理 １ ９ ８ １－ ） 作者简介 ：马 葵 芬 （ ， 毒理学研究 ； 贾红宇 （ 女， 博 士， 主 治 医 师， 主要从事肝病相 １ ９ ７ ７－ ） 关研究 。 ： ：（ ａ ｉ ｌ ａ ｎ ｃ ｅ ｍ ｋ ｆ ６ ３． ｃ ｏ ｍ，Ｔ ｅ ｌ ０ ５ ７ １） 通讯作者 ：贾红宇 ，Ｅ－ｍ ＠１ ｊ ８ ７ ２ ３ ６ ６ ７ ５
中国药理学与毒理学杂志 ２ ０ １ ３年１ ０ 月第 ２ ７ 卷第 ５ 期 Ｃ ｈ ｉ ｎ Ｊ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｏ ｌ Ｔ ｏ ｘ ｉ ｃ ｏ ｌ，Ｖ ｏ ｌ ２ ７，Ｎ ｏ ５， Ｏ ｃ ｔ ２ ０ １ ３
·８ ８ ９·
细胞色素 Ｐ ４ ５ ０ 酶基因多态性及其介导的药物性肝损伤研究进展
主 要 有 何 首 乌、 菊三 ２ ０． ９ ７％ 的药 物 性 肝 损 伤 为 中 药 所 致 ， ［ ３］ 、 、 。 随着药品种类的不断增 七 黄药子 雷 公 藤 和 土 三 七 等 加， 药物性肝损伤 发 生 率 呈 逐 年 增 加 趋 势 ， 针对药物性肝损 预测 、 预防和诊断的研究亟待加强 。 伤的发病机制 、 要了解药物致肝损伤的机制 ， 首先需了解药物在肝中的 代谢特点 。 药物主要经过肝聚集 、 转化、 代谢， 在肝内的浓度 比血液及其他器 官 高 。 药 物 在 肝 内 主 要 依 靠 药 物 代 谢 酶 代 （ 其中细胞色素 Ｐ 家族成员是 谢， ４ ５ ０ ｃ ｔ ｏ ｃ ｈ ｒ ｏ ｍ ｅ Ｐ ４ ５ ０， Ｃ Ｙ Ｐ） ｙ 生物体内主要的 Ⅰ 相药物代谢酶 。 目 前 研 究 发 现 ， 人类至少 有５ 其中主要有 １ ７个 Ｃ Ｙ Ｐ 基因和 ４ ７个 Ｃ Ｙ Ｐ 假基因 ， ０ 个基 因蛋白酶的产物参 与 药 物 代 谢 ， 在这１ ０个基因编码的药物 代谢酶中 ， 约３ ４％ 的 药 物 经 Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４ 代 谢， １ ９％ 经 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｄ ６ 代谢 ， 其他少量 １ ６％ 经 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９代 谢， ８％ 经 Ｃ Ｙ Ｐ １ Ａ ２ 代 谢， ［ ４］ 药物由 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ １ ９ 等代谢 。
６］ 。 尼丁等大部分药物的代谢 ［
的不同表现类型 ， 通常分为快代谢型和慢代谢型 。Ｃ Ｙ Ｐ 对药 物及环境化合物的代谢往往具有双 向 性 ， 即主要代谢途径对 药 物／环 境 化 合 物 原 型 灭 活 或 脱 毒 ， 而次要代谢途径则可能 对原型 化 合 物 进 行 致 毒 、 致 癌 活 化 等。 由 于 遗 传 多 态 性 的 存在 ， 部分个体在代谢过程中 会 积 蓄 更 多 的 有 毒 或 致 癌 的
１ ２］ 。至于 Ｃ 而产生更高的前列腺癌 风 险 ［ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４基因多态性
是否导致药物性肝 损 伤 ， 虽 然 目 前 尚 无 直 接 证 据， 但有研究
１ ３－１ ４］ 。 如作为 ２ 某些药物产生的肝损伤可能与其相关 ［ 提示 ，
型 糖 尿 病 的 治 疗 药 物 曲 格 列 酮， 在体内主要经 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ８， 临床已有多例因服用曲格列酮 Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４和 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ １ ９ 代谢 ， 其原因可能与 Ｃ 后导致严重肝 损 害 的 病 例 报 道 ， Ｙ Ｐ代谢酶 存在多态性而引起血药浓度的异常升高有关 。
２ Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｄ ６ 及其介导的药物性肝损伤
Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｄ亚家族是第一个发现存在药物氧化代谢遗传 包括 Ｃ 多态性的 Ｃ Ｙ Ｐ酶， Ｙ Ｐ ２ Ｄ ６，Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｄ ７ Ｐ和 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｄ ８ Ｐ ３ 个 亚 型 ，其 中 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｄ ７ Ｐ和 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｄ ８ Ｐ 是 假 基 因 ，仅 如肠、 肾和人脑） 中 表 达。 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｄ ６可以在肝和其 他 组 织（ Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｄ ６是 迄 今 发 现 最 具 有 遗 传 多 态 性 特 征 的 代 谢 １ ５］ ， 酶［ 该基 因 位 于 第 ２ 由４ ２ 号 染 色 体， ９ ７ 个氨基酸组 可以催化 代 谢 抗 抑 郁 药、 抗 精 神 病 药、 阿 片 类 药 物、 成， β 受体阻断剂、 抗 心 律 失 常 药 等 类 药 物， 如 右 美 沙 芬、 可待 普萘洛尔和美托洛尔等。 因、 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｄ ６的遗传多态性导致其酶活性不同从而使人群 如 中 国、 日本和朝鲜等东方人表现 表现出不同的代谢 类 型 ， 而白种人群中则表现 为 慢 代 谢 型 。 慢 代 谢 型 的 为快代谢型百度文库， 白种人其基因型绝大多数为 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｄ ６＊４。Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｄ ６＊４ 是由 于１ ８ ４ ６Ｇ＞ Ａ 等 的 碱 基 改 变 导 致 剪 切 缺 陷 及 酶 活 性
生 Ａ＞Ｇ 的碱 基 改 变 ， 导致第１ １ ８位 异 亮 氨 酸 变 为 缬 氨 酸。 该突变使 Ｃ 造成其基因携带型个体慢代 Ｙ Ｐ ３ Ａ ４ 酶活性降低 ，
９］ 。 此 外， 谢的 发 生 ［ Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４＊２ ０突变体由于在１ ４ ６ １与
导致了酶活性的彻底丧 １ ４ ６ ２ 位碱 基 中 插 入 了 其 他 碱 基 ，
［］ 因此不同个体对药物的耐受性 Ｃ Ｙ Ｐ 具有遗传多态性 ５ ， 及敏感性也有很大差异 ， 不同种族人 群 则 表 现 出 对 药 物 代 谢
１ Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４ 及其介导药物性肝损伤
人体内的 Ｃ 分别为 Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ 亚家族有 ４ 种亚型 ， Ｙ Ｐ ３ Ａ ３， Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４， Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ５及 Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ７。Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４与药物代谢最为 据统计大约 ３ 密切 ， ８个类别共１ ５ ０多种药物是 Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４的 底物 ， 包 括 对 乙 酰 氨 基 酚、 曲 格 列 酮、 环 孢 素、 利多卡因和奎
马葵芬１ ，谢先吉１ ，刘 莹２ ，贾红宇１ （ ） １．浙江大学医学院附属第一医院 ，浙江 杭州 ３ １ ０ ０ ０ ３； ２．杭州市第三人民医院 ，浙江 杭州 ３ １ ０ ０ ０ ３
摘要 ：药物性 肝损伤 是 指 因 药物 本 身 或 患者 特 殊 体质 从 而 在 药 物 使 用 过 程 中 引 起 的 肝 脏 损 伤 。 代 谢 特 异 质 是 药 物 性 肝 由 于 难 以预 测 ， 代 谢 特异 质 肝 损 伤 带 来 的 危 害 相 对 于 传 统 肝 损 伤 来 说 更 为 严 重 ， 其主要与代谢酶 损伤 的 主 要 发 生 机制 之 一 ， （ 的基 因多 态 性 有 关 。 细胞色 素 Ｐ 是 生物 体 内 主 要 的 Ⅰ 相 药物 代 谢 酶 。Ｃ 可能介导了部分药物 ４ ５ ０ Ｃ Ｙ Ｐ） Ｙ Ｐ 具有遗传多态性， 所 致 的 肝损伤 。 但 目前 国内 尚缺乏 系统 归纳 分 析 Ｃ Ｙ Ｐ 因多 态 性 与 药 物 性 肝 损 伤 发 生 相 关 性 的 文 献 报 道 。 本 文 综 述 了 Ｃ Ｙ Ｐ 酶 系 中 几 个 主 要 代 谢 酶 包括 Ｃ 及Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４， Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｄ ６， Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９， Ｃ Ｙ Ｐ １ Ａ ２和 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ １ ９ 的基 因多 态 性 ， Ｙ Ｐ基因多态性介导的 药物性 肝损伤 。 关键词 ：药物性 肝损伤 ；细胞色 素 Ｐ ４ ５ ０；基 因多 态 性 （ ） 中图分类号 ： Ｒ ９ ９， Ｑ ５ ５ 文献标志码 ：Ａ 文章编号 ： １ ０ ０ ０ ３ ０ ０ ２ ２ ０ １ ３ ０ ５ ０ ８ ８ ９ ０ ４ － － － ： ／ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ０ ０ ０ Ｏ Ｉ １ ０． ３ ８ ６ ７ ３ ０ ０ ２． ２ ０ １ ３． ０ ５． ０ ２ ２ Ｄ － ｊ 因药物本身和 药物性 肝 损 伤 是 指 在 药 物 使 用 过 程 中 ， （ 或） 其代谢产物 ， 或由于特殊体质对 药 物 的 超 敏 性 或 因 耐 受 性降低所导致的 肝 损 伤 。 药 物 性 肝 损 伤 发 病 率 占 暴 发 性 肝 功能 衰 竭 患 者 的 １ 占非病毒性慢性肝炎的 ５％ ～ ３ ０％ ， ［］ 以抗 ２ ０％ ～５ ０％ １ 。 目前发现的可能导致 肝 损 伤 的 药 物 中 ， 结核药物和 中 草 药 居 多 ， 其他可导致肝损伤的药物有抗生
２］ 。最近调查发现我国 素、 抗肿瘤 药 物 和 抗 甲 状 腺 药 物 等 ［
物质 ， 进一步造成肝损伤 ， 或原本不 具 抗 原 性 的 药 物 ， 在肝内 转化后形成具有抗原性的代谢产物 ， 引起免疫性肝损伤 。 关于药物代谢 酶 基 因 多 态 性 诱 导 的 药 物 性 肝 损 伤 发 生 机制 ， 研究较为系统且明确的是 Ⅱ 相 代 谢 酶 尿 苷 二 磷 酸 葡 萄 糖醛酸结合酶的基因多态性与抗结 核 药 致 肝 损 伤 的 相 关 性 。 而关于 Ｃ Ｙ Ｐ 基因多态性与药物性 肝 损 伤 发 生 的 相 关 性 研 究 则较为散在 ， 国内 尚 缺 乏 系 统 归 纳 分 析 两 者 相 关 性 的 论 著 。 随着科学研究的进展 ， 一旦明确某药 引 起 的 药 物 性 肝 损 与 其 代谢酶的基因多态 性 相 关 ， 那 么 临 床 用 药 时， 可通过测定患 者主要药酶 Ｃ 初步 判 断 用 药 个 体 的 表 型 ， 从而 Ｙ Ｐ 的基因型 ， 科学指导确定个体的用药量或确定 合 适 的 联 合 用 药 方 案 ， 以 本文综述了常见 Ｃ 减少药物性 肝 损 伤 的 发 生 率 。 因 此 ， Ｙ Ｐ 酶的基因多态性及其介导的药物性 肝 损 伤 ， 为研究药物性肝 损伤不良反应机制提供思路与方向 ， 同时为个体化给药提供 理论依据 。
１ ０］ 。 失［
由于 Ｃ 且其酶活性改变有 Ｙ Ｐ ３ Ａ ４ 等位基因突变率较低 ， 限， 因此 ， 但并非是导 Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４ 多态性虽有一定 的 临 床 意 义 ，
·８ ９ ０·
中国药理学与毒理学杂志 ２ ０ １ ３年１ ０ 月第 ２ ７ 卷第 ５ 期 Ｃ ｈ ｉ ｎ Ｊ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｏ ｌ Ｔ ｏ ｘ ｉ ｃ ｏ ｌ，Ｖ ｏ ｌ ２ ７，Ｎ ｏ ５， Ｏ ｃ ｔ ２ ０ １ ３
１ １］ 。如经 Ｃ 致药物临床差异的主要 原 因 ［ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４代谢的红霉
用于检测人体内 是目前最 常 用 的 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９ 探 针 药 物 之 一， Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９ 酶活性 。 大 量 研 究 表 明， Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９ 亦具有 遗 传 多 态 性 ， Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９基 ，Ｃ ，Ｃ 。 因突变主 要 发 生 在 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９＊１ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９＊２ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９＊３ 由于 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９ ｃ Ｄ Ｎ Ａ ７ 号外显 ＊３ 突变体是突变率最高的一种 ， 导致多肽链第３ 子的 １ ０ ７ ５ 位 Ａ＞Ｃ， ５ ９位氨基酸异亮氨酸变 ］ １ ６ 。Ｃ 为亮氨酸 ［ 可 Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９＊１ ３位 点 同 时 突 变， ＊３ 及 Ｃ 大大改变药物 使得 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９ 对药物 的 代 谢 速 度 降 低 几 十 倍 ，
如来氟米特介 肝损伤与其代谢酶 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９ 的基因表型有关 ， ／ 导的严重 肝 毒 性 与 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９＊３ Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９＊３ 基 因 型 相 关 。
２ ４］ 然而 ， 等［ 研究了 Ｃ Ａ ｉ ｔ ｈ ａ ｌ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９＊２， Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９＊３ 基 因 型 与
素去甲基化或硝苯 地 平 的 药 代 动 力 学 在 Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４不同基因
１ １］ 。 但另有研究显示 ， 型的人群中并无显著变化 ［ Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４的
多态性可引起体内物质的代谢差异 从 而 产 生 临 床 差 异 ， 如非 洲人群中 Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４＊１ Ｂ 高频 率 突 变 使 得 对 睾 酮 的 代 谢 异 常
目前 ， 至少已鉴定出２ 从 １种 Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４的突变体（ 。Ｃ Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４ Ｂ到 Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４＊２ ２） Ｙ Ｐ ３ Ａ ４的多态性有种族 ＊１ 差异 ， 在白种人群中的 Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４ 基因突变率普遍比亚洲人群
７］ 。 中国人中 最 主 要 的 突 变 体 是 Ｃ 中高 ［ 突变频 Ｙ Ｐ ３ Ａ ４＊４， ［］ 率约为 ３． ４ ３％ ８ 。Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４＊４ 是第 ４ 外显子 １ ３ ８ ７ １位点发
；浙 江 省 中 医 药 管 理 ８ １ １ ０ ０ ２ ７ ７） 基金项目 ：国家自然科学 基 金 （ ） 局项目 （ ２ ０ １ １ Ｚ Ａ ０ ５ ３ ， 女， 博士， 主管药师， 主要从事药理 １ ９ ８ １－ ） 作者简介 ：马 葵 芬 （ ， 毒理学研究 ； 贾红宇 （ 女， 博 士， 主 治 医 师， 主要从事肝病相 １ ９ ７ ７－ ） 关研究 。 ： ：（ ａ ｉ ｌ ａ ｎ ｃ ｅ ｍ ｋ ｆ ６ ３． ｃ ｏ ｍ，Ｔ ｅ ｌ ０ ５ ７ １） 通讯作者 ：贾红宇 ，Ｅ－ｍ ＠１ ｊ ８ ７ ２ ３ ６ ６ ７ ５
中国药理学与毒理学杂志 ２ ０ １ ３年１ ０ 月第 ２ ７ 卷第 ５ 期 Ｃ ｈ ｉ ｎ Ｊ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｏ ｌ Ｔ ｏ ｘ ｉ ｃ ｏ ｌ，Ｖ ｏ ｌ ２ ７，Ｎ ｏ ５， Ｏ ｃ ｔ ２ ０ １ ３
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细胞色素 Ｐ ４ ５ ０ 酶基因多态性及其介导的药物性肝损伤研究进展
主 要 有 何 首 乌、 菊三 ２ ０． ９ ７％ 的药 物 性 肝 损 伤 为 中 药 所 致 ， ［ ３］ 、 、 。 随着药品种类的不断增 七 黄药子 雷 公 藤 和 土 三 七 等 加， 药物性肝损伤 发 生 率 呈 逐 年 增 加 趋 势 ， 针对药物性肝损 预测 、 预防和诊断的研究亟待加强 。 伤的发病机制 、 要了解药物致肝损伤的机制 ， 首先需了解药物在肝中的 代谢特点 。 药物主要经过肝聚集 、 转化、 代谢， 在肝内的浓度 比血液及其他器 官 高 。 药 物 在 肝 内 主 要 依 靠 药 物 代 谢 酶 代 （ 其中细胞色素 Ｐ 家族成员是 谢， ４ ５ ０ ｃ ｔ ｏ ｃ ｈ ｒ ｏ ｍ ｅ Ｐ ４ ５ ０， Ｃ Ｙ Ｐ） ｙ 生物体内主要的 Ⅰ 相药物代谢酶 。 目 前 研 究 发 现 ， 人类至少 有５ 其中主要有 １ ７个 Ｃ Ｙ Ｐ 基因和 ４ ７个 Ｃ Ｙ Ｐ 假基因 ， ０ 个基 因蛋白酶的产物参 与 药 物 代 谢 ， 在这１ ０个基因编码的药物 代谢酶中 ， 约３ ４％ 的 药 物 经 Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４ 代 谢， １ ９％ 经 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｄ ６ 代谢 ， 其他少量 １ ６％ 经 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９代 谢， ８％ 经 Ｃ Ｙ Ｐ １ Ａ ２ 代 谢， ［ ４］ 药物由 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ １ ９ 等代谢 。
６］ 。 尼丁等大部分药物的代谢 ［
的不同表现类型 ， 通常分为快代谢型和慢代谢型 。Ｃ Ｙ Ｐ 对药 物及环境化合物的代谢往往具有双 向 性 ， 即主要代谢途径对 药 物／环 境 化 合 物 原 型 灭 活 或 脱 毒 ， 而次要代谢途径则可能 对原型 化 合 物 进 行 致 毒 、 致 癌 活 化 等。 由 于 遗 传 多 态 性 的 存在 ， 部分个体在代谢过程中 会 积 蓄 更 多 的 有 毒 或 致 癌 的
１ ２］ 。至于 Ｃ 而产生更高的前列腺癌 风 险 ［ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４基因多态性
是否导致药物性肝 损 伤 ， 虽 然 目 前 尚 无 直 接 证 据， 但有研究
１ ３－１ ４］ 。 如作为 ２ 某些药物产生的肝损伤可能与其相关 ［ 提示 ，
型 糖 尿 病 的 治 疗 药 物 曲 格 列 酮， 在体内主要经 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ８， 临床已有多例因服用曲格列酮 Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４和 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ １ ９ 代谢 ， 其原因可能与 Ｃ 后导致严重肝 损 害 的 病 例 报 道 ， Ｙ Ｐ代谢酶 存在多态性而引起血药浓度的异常升高有关 。
２ Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｄ ６ 及其介导的药物性肝损伤
Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｄ亚家族是第一个发现存在药物氧化代谢遗传 包括 Ｃ 多态性的 Ｃ Ｙ Ｐ酶， Ｙ Ｐ ２ Ｄ ６，Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｄ ７ Ｐ和 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｄ ８ Ｐ ３ 个 亚 型 ，其 中 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｄ ７ Ｐ和 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｄ ８ Ｐ 是 假 基 因 ，仅 如肠、 肾和人脑） 中 表 达。 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｄ ６可以在肝和其 他 组 织（ Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｄ ６是 迄 今 发 现 最 具 有 遗 传 多 态 性 特 征 的 代 谢 １ ５］ ， 酶［ 该基 因 位 于 第 ２ 由４ ２ 号 染 色 体， ９ ７ 个氨基酸组 可以催化 代 谢 抗 抑 郁 药、 抗 精 神 病 药、 阿 片 类 药 物、 成， β 受体阻断剂、 抗 心 律 失 常 药 等 类 药 物， 如 右 美 沙 芬、 可待 普萘洛尔和美托洛尔等。 因、 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｄ ６的遗传多态性导致其酶活性不同从而使人群 如 中 国、 日本和朝鲜等东方人表现 表现出不同的代谢 类 型 ， 而白种人群中则表现 为 慢 代 谢 型 。 慢 代 谢 型 的 为快代谢型百度文库， 白种人其基因型绝大多数为 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｄ ６＊４。Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｄ ６＊４ 是由 于１ ８ ４ ６Ｇ＞ Ａ 等 的 碱 基 改 变 导 致 剪 切 缺 陷 及 酶 活 性
生 Ａ＞Ｇ 的碱 基 改 变 ， 导致第１ １ ８位 异 亮 氨 酸 变 为 缬 氨 酸。 该突变使 Ｃ 造成其基因携带型个体慢代 Ｙ Ｐ ３ Ａ ４ 酶活性降低 ，
９］ 。 此 外， 谢的 发 生 ［ Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４＊２ ０突变体由于在１ ４ ６ １与
导致了酶活性的彻底丧 １ ４ ６ ２ 位碱 基 中 插 入 了 其 他 碱 基 ，
［］ 因此不同个体对药物的耐受性 Ｃ Ｙ Ｐ 具有遗传多态性 ５ ， 及敏感性也有很大差异 ， 不同种族人 群 则 表 现 出 对 药 物 代 谢
１ Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４ 及其介导药物性肝损伤
人体内的 Ｃ 分别为 Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ 亚家族有 ４ 种亚型 ， Ｙ Ｐ ３ Ａ ３， Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４， Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ５及 Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ７。Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４与药物代谢最为 据统计大约 ３ 密切 ， ８个类别共１ ５ ０多种药物是 Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４的 底物 ， 包 括 对 乙 酰 氨 基 酚、 曲 格 列 酮、 环 孢 素、 利多卡因和奎
马葵芬１ ，谢先吉１ ，刘 莹２ ，贾红宇１ （ ） １．浙江大学医学院附属第一医院 ，浙江 杭州 ３ １ ０ ０ ０ ３； ２．杭州市第三人民医院 ，浙江 杭州 ３ １ ０ ０ ０ ３
摘要 ：药物性 肝损伤 是 指 因 药物 本 身 或 患者 特 殊 体质 从 而 在 药 物 使 用 过 程 中 引 起 的 肝 脏 损 伤 。 代 谢 特 异 质 是 药 物 性 肝 由 于 难 以预 测 ， 代 谢 特异 质 肝 损 伤 带 来 的 危 害 相 对 于 传 统 肝 损 伤 来 说 更 为 严 重 ， 其主要与代谢酶 损伤 的 主 要 发 生 机制 之 一 ， （ 的基 因多 态 性 有 关 。 细胞色 素 Ｐ 是 生物 体 内 主 要 的 Ⅰ 相 药物 代 谢 酶 。Ｃ 可能介导了部分药物 ４ ５ ０ Ｃ Ｙ Ｐ） Ｙ Ｐ 具有遗传多态性， 所 致 的 肝损伤 。 但 目前 国内 尚缺乏 系统 归纳 分 析 Ｃ Ｙ Ｐ 因多 态 性 与 药 物 性 肝 损 伤 发 生 相 关 性 的 文 献 报 道 。 本 文 综 述 了 Ｃ Ｙ Ｐ 酶 系 中 几 个 主 要 代 谢 酶 包括 Ｃ 及Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４， Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｄ ６， Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９， Ｃ Ｙ Ｐ １ Ａ ２和 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ １ ９ 的基 因多 态 性 ， Ｙ Ｐ基因多态性介导的 药物性 肝损伤 。 关键词 ：药物性 肝损伤 ；细胞色 素 Ｐ ４ ５ ０；基 因多 态 性 （ ） 中图分类号 ： Ｒ ９ ９， Ｑ ５ ５ 文献标志码 ：Ａ 文章编号 ： １ ０ ０ ０ ３ ０ ０ ２ ２ ０ １ ３ ０ ５ ０ ８ ８ ９ ０ ４ － － － ： ／ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ０ ０ ０ Ｏ Ｉ １ ０． ３ ８ ６ ７ ３ ０ ０ ２． ２ ０ １ ３． ０ ５． ０ ２ ２ Ｄ － ｊ 因药物本身和 药物性 肝 损 伤 是 指 在 药 物 使 用 过 程 中 ， （ 或） 其代谢产物 ， 或由于特殊体质对 药 物 的 超 敏 性 或 因 耐 受 性降低所导致的 肝 损 伤 。 药 物 性 肝 损 伤 发 病 率 占 暴 发 性 肝 功能 衰 竭 患 者 的 １ 占非病毒性慢性肝炎的 ５％ ～ ３ ０％ ， ［］ 以抗 ２ ０％ ～５ ０％ １ 。 目前发现的可能导致 肝 损 伤 的 药 物 中 ， 结核药物和 中 草 药 居 多 ， 其他可导致肝损伤的药物有抗生
２］ 。最近调查发现我国 素、 抗肿瘤 药 物 和 抗 甲 状 腺 药 物 等 ［
物质 ， 进一步造成肝损伤 ， 或原本不 具 抗 原 性 的 药 物 ， 在肝内 转化后形成具有抗原性的代谢产物 ， 引起免疫性肝损伤 。 关于药物代谢 酶 基 因 多 态 性 诱 导 的 药 物 性 肝 损 伤 发 生 机制 ， 研究较为系统且明确的是 Ⅱ 相 代 谢 酶 尿 苷 二 磷 酸 葡 萄 糖醛酸结合酶的基因多态性与抗结 核 药 致 肝 损 伤 的 相 关 性 。 而关于 Ｃ Ｙ Ｐ 基因多态性与药物性 肝 损 伤 发 生 的 相 关 性 研 究 则较为散在 ， 国内 尚 缺 乏 系 统 归 纳 分 析 两 者 相 关 性 的 论 著 。 随着科学研究的进展 ， 一旦明确某药 引 起 的 药 物 性 肝 损 与 其 代谢酶的基因多态 性 相 关 ， 那 么 临 床 用 药 时， 可通过测定患 者主要药酶 Ｃ 初步 判 断 用 药 个 体 的 表 型 ， 从而 Ｙ Ｐ 的基因型 ， 科学指导确定个体的用药量或确定 合 适 的 联 合 用 药 方 案 ， 以 本文综述了常见 Ｃ 减少药物性 肝 损 伤 的 发 生 率 。 因 此 ， Ｙ Ｐ 酶的基因多态性及其介导的药物性 肝 损 伤 ， 为研究药物性肝 损伤不良反应机制提供思路与方向 ， 同时为个体化给药提供 理论依据 。
１ ０］ 。 失［
由于 Ｃ 且其酶活性改变有 Ｙ Ｐ ３ Ａ ４ 等位基因突变率较低 ， 限， 因此 ， 但并非是导 Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４ 多态性虽有一定 的 临 床 意 义 ，
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中国药理学与毒理学杂志 ２ ０ １ ３年１ ０ 月第 ２ ７ 卷第 ５ 期 Ｃ ｈ ｉ ｎ Ｊ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｏ ｌ Ｔ ｏ ｘ ｉ ｃ ｏ ｌ，Ｖ ｏ ｌ ２ ７，Ｎ ｏ ５， Ｏ ｃ ｔ ２ ０ １ ３
１ １］ 。如经 Ｃ 致药物临床差异的主要 原 因 ［ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４代谢的红霉
用于检测人体内 是目前最 常 用 的 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９ 探 针 药 物 之 一， Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９ 酶活性 。 大 量 研 究 表 明， Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９ 亦具有 遗 传 多 态 性 ， Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９基 ，Ｃ ，Ｃ 。 因突变主 要 发 生 在 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９＊１ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９＊２ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９＊３ 由于 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９ ｃ Ｄ Ｎ Ａ ７ 号外显 ＊３ 突变体是突变率最高的一种 ， 导致多肽链第３ 子的 １ ０ ７ ５ 位 Ａ＞Ｃ， ５ ９位氨基酸异亮氨酸变 ］ １ ６ 。Ｃ 为亮氨酸 ［ 可 Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９＊１ ３位 点 同 时 突 变， ＊３ 及 Ｃ 大大改变药物 使得 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９ 对药物 的 代 谢 速 度 降 低 几 十 倍 ，
如来氟米特介 肝损伤与其代谢酶 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９ 的基因表型有关 ， ／ 导的严重 肝 毒 性 与 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９＊３ Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９＊３ 基 因 型 相 关 。
２ ４］ 然而 ， 等［ 研究了 Ｃ Ａ ｉ ｔ ｈ ａ ｌ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９＊２， Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９＊３ 基 因 型 与