化学结构与药物代谢

R' CH2 NH
R'' CH2
O HC R'''
R' CH2 NH
R''' CH2 ,
R'' CH2 NH
R''' CH2
O
O
HC R'' , HC R'
N-脱烷基化在药物代谢时经 常发生
O
NH
N
O NH
N H
O
NH
NH2
N N(CH3)2
丙咪嗪
N NHCH3
地昔帕明
N-氧化反应
• 一般来讲，叔胺和含氮芳杂环（吡啶）较 易代谢成稳定的N-氧化物。
❖一组由血红素（铁原卟啉）偶联单加氧酶 组成，氧化过程需NADPH和分子氧参与；
❖ 通过活化分子氧，使其中一个氧原子和有 机药物分子相结合，从而在药物分子中引 入氧；
还原酶系
➢组成： 细胞色素P450酶系（CYP450）、醛-酮还原
酶、谷胱甘肽还原酶、醌还原酶
过氧化物酶和其他的单加氧酶
组成： 前列腺素内过氧化物合成酶、过氧化氢
CH3 O
N
CH3 O
N
OH
Cl
ห้องสมุดไป่ตู้
N
Cl
N
CH3
SO2NHCONHC4H9
HOCH2
SO2NHCONHC4H9
HOOC
SO2NHCONHC4H9
• 其他碳原子的氧化
• 与杂原子相连的碳原子易氧化，先生成羟 基化合物，再氧化成羰基
H N CH
3）、含N化合物的氧化 （发生在1、与N相连的碳原子上（有H原子）
O CH3
N CH3 CH3
CH3 HO CH3
(3S,6S)
N CH3 CH3
R OOCR1
RONO2 ROSO3H
O RNHCR1
水解反应
R1COOH + ROH ROH + HNO3 ROH + H2SO4
R1COOH + RNH2
4、第Ⅱ相生物转化
葡萄糖醛酸的轭合反应 硫酸酯化轭合反应 氨基酸轭合反应 谷胱甘肽轭合反应 乙酰化轭合反应（酰基转移酶） 甲基化轭合反应
1. 氧化 2. 还原 3. 水解
• 第Ⅱ相生物转化 （PhaseⅡ Metabolism ）
1. 葡萄糖醛酸 2. 硫酸 3. 甘氨酸 4. 谷胱甘肽
2、药物代谢的酶
• 细胞色素P450酶系（CYP450） • 还原酶系 • 过氧化物酶和其他的单加氧酶 • 水解酶
细胞色素P450酶系 （CYP450）
N CONH2
环氧化酶
CYP 450
HO
OH
N CONH2
O
N CONH2 代谢活化产物
2）、饱和碳原子的氧化
• 烷烃的氧化
CH2 CH2
CYP 450 CH CH2
CYP 450
OH CH
CH2
CYP 450 CH CH2
CYP 450 CC
• 和sp2碳原子相邻碳原子（羰基的α碳原 子、芳环的苄位等）的氧化
R
R
R1
OH
R2
PAPS
R1
OSO3-
R2
R1 N H R2
PAPS
R1 N SO3R2
PAPS=3’-磷酸腺苷－5’－磷酰硫酸
氨基酸轭合反应
N
N(CH3)2 Br
N NH2CH2COOH
Br
N Br CONHCH2COOH
COOH
谷胱甘肽轭合反应
COOH
CONH
NHCO HS
COOH
NH2
GSH
H2N CH3CONH
SO2NH2 SO2NH2
磺胺（SN） 对乙酰氨基苯磺酰胺
• 硝基的还原：芳香族硝基→ 亚硝基、羟胺 →芳香氨基
• 羰基的还原
O
OH
还原时以R（＋）构型为主，S
（＋）构型较难， R（＋）构型
ph
还原后生成（R,S）构型
OO 华法林
美沙酮经代谢后生成（3S,6S）美沙醇
CH3
X
SG
R
R
乙酰化轭合反应（酰基 转移酶）
NH2 R
R1 NH R2
NHCOCH3 R
R1 R2
N
COCH3
甲基化轭合反应
OH R
OCH3 R
R1 NH R2
R1 R2
N
CH3
还原反应 脱卤素反应：氧化脱卤素和还原脱卤素 水解反应
氧化反应
• 芳环及不饱和碳原子的氧化 • 饱和碳原子的氧化 • 含N化合物的氧化： N-脱烷基化和脱胺反应；
N-氧化反应 • 含O化合物的氧化： O-脱烷基化 • 含S化合物的氧化： S-脱烷基化；氧化脱S；
S-氧化反应 • 醇和醛的氧化
1）、芳环及不饱和碳原子的氧化
化学结构与药物代谢
• 1、定义：药物代谢（药物生物转化） 在酶的作用下，将药物转变成极性分子，
再通过人体的正常系统排出体外。
• 第Ⅰ相生物转化（PhaseⅠ Metabolism ） • 第Ⅱ相生物转化（PhaseⅡ Metabolism ）
• 第Ⅰ相生物转化 （PhaseⅠ Metabolism ）
酶和髓过氧化物酶； 细胞色素P450酶系（CYP450）、黄素单加
氧酶（FMO）和多巴胺β-羟化酶
水解酶
组成： 酯水解酶：酯酶，胆碱酯酶、丝氨酸内
肽酯酶； 芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、β－葡
萄糖苷酸酶和环氧化水解酶等；
3、第Ⅰ相生物转化
氧化反应：失去电子、氧化和脱氢反应 （参与者： CYP450 过氧化酶、单加氧酶， 过氧化酶）
芳环的氧化—主要由CYP450催化
R
R
R
重排
+
H
-O
H H
H O
OH
R
环氧化物酶
R
R
H2O
OH OH
H HO
谷胱甘肽s-转移酶
R
OH SG
生物大分子亲核基团x
R
OH X
O N ON
保泰松
O N ON
OH
羟布宗
HO O
OO S N
CH3 CH3
丙磺舒
× CYP450
芳环及不饱和碳原子的氧化
含烯烃和炔烃药物的代谢
葡萄糖醛酸的轭合反应
OH R
OGlu R
R1 NH R2
R1 N Glu R2
RSH RCOCH2COR1
RS Glu
Glu RCOCHCOR1
实例
COOH
UDPGA
O OH
O
HO
NHCOCH3
OH
OH
UDPGA＝尿苷－5－二磷酸－a－D－葡糖醛酸
NHCOCH3
硫酸酯化轭合反应
OH PAPS
OSO3-
自学
• 含O化合物的氧化： O-脱烷基化 • 含S化合物的氧化： S-脱烷基化；氧化脱S；
S-氧化反应 • 醇和醛的氧化
还原反应
• 偶氮基的还原→ 氢化偶氮化合物→ 氨基化合物
NH2
H2N
NN
SO2NH2
prontosil
CH3CONH NaO3S
NN SO3Na
SO2NH2
prontosil soluble
2、N上的氧化反应）
H N CH
N CH
N CH
OH N CH
O NH
胺类化合物的氧化代谢
OH N CH
N-脱烷基化和脱胺反应
R
CH NH2 R'
O R C R' NH4
R
CH NHCH2R'' R'
R
CH NH2 R'
O H C R''
O R C R' NH2CH2R''
R' CH2N CH2R''' CH2R''