药物基因组学中的VIPs和CYP2D6基因介绍
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个功能正常和一个无功能等位基因
携带*10和另一个功能降低的等位基因
携带一个功能降低（不含*10）和一个无功能的等 位基因；或携带2个*10等位基因
携带*10和一个无功能的等位基因
PTGS2, SCN5A, SLC22A1, SULT1A1, VDR
癌症基因 组
9 ABL1, ALK, BCR, BRAF, EGFR, ERBB2, KIT, KRAS, NRAS
https:///vips#tier0
CYP2D6酶简介
⚫ CYP2D6是细胞色素P450系的重要成员（细胞色素P450，家族2，亚家族D， 多肽6），是参与I相代谢和消除许多内源性底物和多种药物的酶。
CYP2D 6抑制
剂
• •
•
他汀类 抗抑郁药（氯丙嗪、氟伏沙明、氟西丁、舍曲林、文拉法辛等）对CYP2D6 均有不同程度的抑制作用 奎尼丁，其中奎尼丁是CYP2D6 最强的抑制剂
CYP2D6基因简介
⚫ CYP2D6基因位于22号常染色体长臂1区3带1亚带上（22q.13.1），含有9个外 显子和8个内含子，总长达7kb，编码区有1521个碱基。
⚫ CYP2D6具有高度的多态性且存在种族差异，截止2020年5月30日更新的数据显 示，已知有超过139种等位基因变体，其中包括：
✓ 功能增强型等位基因（*1xN（ N≥2 ）、*2xN（ N≥2 ）…） ✓ 功能性（功能正常型）等位基因（*1、*2、*9×2、*33、*34、*35…） ✓ 功能降低型等位基因（*9、*10、*41…） ✓ 无功能型等位基因（*3、*4、*5、*6、*7、*8、*11、*21…） ✓ 功能不确定的等位基因和功能未知的等位基因（*58、*61、*63~*65…）
一级
二级 癌症基因组
有大量证据支持其在药物基因组学中的重要性的基因。当一个新基 因与CPIC临床指南的建议相关联时，它们将被添加到一级VIPs中。
在药物基因组学中支持其重要性的证据有限的基因。
肿瘤药物基因组学中重要的基因。随着新的证据和癌症治疗手段的 出现，新的基因可能会被添加到癌症基因组列表中。
https:///vips#tier0
注释：等位基因中包含的变种基于PharmVar核心等位基因4.0版本，最后更 新于2019年5月7日。
CYP2D6 功能正常的等位基因
CYP2D6等位基因
Activity Value (Optional)
Allele Clinical Function Status (Required)*
*1
1.0
*62
0
*11
0
No function
*68
0
*12
0
No function
*69
0
*13
0
No function
*81
0
*15
0
No function
*92
0
*18
0
No function
*96
0
*19
0
No function
*99
0
*20
0
No function
*100
0
*21
0
No function
注释：等位基因中包含的变种基于PharmVar核心等位基因4.0版本，最后更 新于2019年5月7日。
CYP2D6 无功能的等位基因
CYP2D6等位 基因
Activity Value (Optional)
Allele Clinical Function Status (Required)*
*3
0
No function
Activity Value (Optional)
2.0 ≥3.0
2.0
≥3.0 2.0 2.0
Allele Clinical Function Status (Required)*
Increased function Increased function Increased function Increased function Increased function Increased function
• 抗精神病药（氯丙嗪、氯氮平、氟哌啶醇、奋乃静、利培酮、甲硫哒嗪、珠 氯噻醇）
CYP2D • 抗心律失常药（氟卡尼，美西律，普罗帕酮） 6底物 • β受体阻滞剂（卡维地洛，美托洛尔，育亨宾，噻吗洛尔）
• 阿片类镇痛药（可待因，二氢可待因，吗啡，曲马多） • 抗癌药（异喹胍，吉非替尼，司巴丁，他莫西芬） • 其他药物(托莫西汀、右美沙芬、透己灵、托特罗定、氯苯那敏)
Normal function
*53
1.0
Normal function
注释：等位基因中包含的变种基于PharmVar核心等位基因4.0版本，最后更
新于2019年5月7日。
CYP2D6 功能降低的等位基因
CYP2D6等位基因
Activity Value (Optional)
Allele Clinical Function Status (Required)*
注释：等位基因中包含的变种基于PharmVar核心等位基因4.0版本，最后更新于2019年5月7日。
CYP2D6代谢类型
代谢类型 UM
超快代谢
NM 正常代谢
IM 中间代谢 PM 慢代谢
酶活评分
≥2.5
2.25
2 1.75 1.5 1.25
1 0.75 0.5 0.25
0
定义
携带2个功能增强等位基因；或携带一个功能正常 和一个功能增强的等位基因；或携带一个功能增强 等位基因（有3个或以上正常等位基因拷贝）和一 个功能降低或无功能等位基因；或携带一个功能增 强等位基因（有2个正常功能等位基因拷贝数）和 一个功能降低的等位基因
⚫ 人类CYP2D6主要在肝脏表达，在中枢神经系统中也有高度表达（包括黑 质），其次在心肌及小肠也有表达。虽然它在肝脏中的含量仅占2%，但其参 与多达25％的临床常用药物的代谢，其中包括抗抑郁药、抗精神病药、降压 药、抗心律失常药、他莫昔芬等。
https:///vip/PA166170264 董天崴, 王爽, 杨军, et al. CYP2D6基因多态性与药物基因组学研究的进展[J]. 心血管康复医学杂志, 2014(3).
注释： • 超快代谢型中的*1xN代表N（ N≥2 ）个拷贝数的*1等位基因（即*1等位基因发生了N次复制），
会导致酶活性的增强。 *2xN同理。
https:///page/cyp2d6RefMaterials
CYP2D6 功能增强的等位基因
CYP2D6等位基因
*1x2 *1≥3 *2x2 *2≥3 *35x2 *45x2
Normal function
*35
1.0
Normal function
*39
1.0
Normal function
*41x2
1.0
Normal function
*41x3
1.5
Normal function
*45
1.0
Normal function
*46
1.0
Normal function
*48
1.0
2. 到2020年6月，PharmGKB根据多个来源维护了一份VIPs名单，包括美 国食品和药物管理局(FDA)的生物标志物名单、临床药物遗传实施联盟 (CPIC)和药物基因组学研究网络(PGRN) 的名单。
3. 随着时间的推移，很明显，支持这些VIPs的证据有了很大的变化。2020 年6月，PharmGKB对其进行了证据评估，将VIP名单分为三级：
*9
0.5
*10
0.25
*10x2
0.5
*14
0.5
*17
0.5
*29
0.5
*41
0.5
*49
0.5
*50
0.5
*54
0.5
*55
0.5
*59
0.5
Decreased function Decreased function Decreased function Decreased function Decreased function Decreased function Decreased function Decreased function Decreased function Decreased function Decreased function Decreased function
⚫ 不同的等位基因变体可导致酶活性及数量的改变，是导致药物代谢差异的重要 原因。基于CYP2D6对其底物的代谢能力，分为四种代谢类型。按照代谢速率 由高到低依次是：超速代谢（UM），正常（广泛）代谢（NM），中间代谢 （IM）和弱代谢（PM）。药物基因组学指导的药物及其剂量的选择，可为临 床治疗提高疗效和减少毒副反应提供参考。
CYP2D6酶简介
⚫ 在所有参与药物代谢的细胞色素P450酶中，CYP2D6是唯一的非诱导酶（不 能被诱导的酶），这就导致遗传变异对酶活性的个体差异有很大贡献。
CYP2D6与药物的关系
• 抗抑郁药（阿米替林，西酞普兰，氯米帕明，地昔帕明，多塞平，氟伏沙明， 丙咪嗪，马普替林，米安色林，去甲替林，氟西汀，帕罗西汀）
VIPs名单
非常重要的药物基因（VIPs）分级及名单（2020年6月）
分级 一级
数量
基因
ABCB1, ABCG2, ACE, ADRB1, ADRB2, CACNA1S, CFTR,
COMT, CYP2A6, CYP2B6, CYP1C19, CYP2C8, CYP2C9,
34
CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5, CYP4F2, DPYD, DRD2, F5, G6PD, GSTP1, HLA-B, MTHFR, MT-RNR1, NAT2, NUDT15,
携带一个功能增强等位基因（有2个正常功能等位 基因拷贝数）和*10等位基因
携带2个功能正常的等位基因；或携带一个功能增 强等位基因（有2个正常功能等位基因拷贝数）和 一个无功能的等位基因；或携带一个功能正常等位 基因和*10×2
携带一个*10和一个无功能的等位基因
携带一个功能正常和一个功能降低的等位基因（不 含*10）；或携带一个功能正常和一个无功能等位 基因
*40
0
*3x2
0
No function
*42
0
*4
0
No function
*44
0
*4≥2
0
No function
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0
*5
0
No function
*51
0
*6
0
No function
*56
0
*6x2
0
No function
*57
0
*7
0
No function
*60
0
*8
0
No function
RYR1, SLC19A1, SLCO1B1, TPMT, TYMS, UGT1A1,
VKORC1
二级
ADH1A, ADH1B, ADH1C, AHR, ALDH1A1, ALOX5, BRCA1,
25
CYP1A2, CYP2A13, CYP2E1, CYP2J2, GSTT1, HMGCR, KCNH2, KCNJ11, NQO1, NR1I2, P2RY1, P2RY12, PTGIS,
Normal function
*2
1.0
Normal function
*9x2
1.0
Normal function
*17x2
1.0
Normal function
*27
1.0
Normal function
*29x2
1.0
Normal function
*33
1.0
Normal function
*34
1.0
药物基因组学中的VIPs
(Very Important Pharmacogenes， VIP)
CYP2D6基因多态性介绍
VIP简介
非常重要的药物基因(Very Important Pharmacogenes， VIP)
1. 通常VIP要么在许多药物的代谢中发挥作用(如CYP2D6)，要么包含可能 导致严重药物反应的变异(如HLA-B)。
*101
0
*31
0
No function
*114
0
*36
0
No function
*120
0
*36x2
0
No function
*124
0
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0
No function
*129
0
No function No function No function No function No function No function No function No function No function No function No function No function No function No function No function No function No function No function No function No function No function
携带*10和另一个功能降低的等位基因
携带一个功能降低（不含*10）和一个无功能的等 位基因；或携带2个*10等位基因
携带*10和一个无功能的等位基因
PTGS2, SCN5A, SLC22A1, SULT1A1, VDR
癌症基因 组
9 ABL1, ALK, BCR, BRAF, EGFR, ERBB2, KIT, KRAS, NRAS
https:///vips#tier0
CYP2D6酶简介
⚫ CYP2D6是细胞色素P450系的重要成员（细胞色素P450，家族2，亚家族D， 多肽6），是参与I相代谢和消除许多内源性底物和多种药物的酶。
CYP2D 6抑制
剂
• •
•
他汀类 抗抑郁药（氯丙嗪、氟伏沙明、氟西丁、舍曲林、文拉法辛等）对CYP2D6 均有不同程度的抑制作用 奎尼丁，其中奎尼丁是CYP2D6 最强的抑制剂
CYP2D6基因简介
⚫ CYP2D6基因位于22号常染色体长臂1区3带1亚带上（22q.13.1），含有9个外 显子和8个内含子，总长达7kb，编码区有1521个碱基。
⚫ CYP2D6具有高度的多态性且存在种族差异，截止2020年5月30日更新的数据显 示，已知有超过139种等位基因变体，其中包括：
✓ 功能增强型等位基因（*1xN（ N≥2 ）、*2xN（ N≥2 ）…） ✓ 功能性（功能正常型）等位基因（*1、*2、*9×2、*33、*34、*35…） ✓ 功能降低型等位基因（*9、*10、*41…） ✓ 无功能型等位基因（*3、*4、*5、*6、*7、*8、*11、*21…） ✓ 功能不确定的等位基因和功能未知的等位基因（*58、*61、*63~*65…）
一级
二级 癌症基因组
有大量证据支持其在药物基因组学中的重要性的基因。当一个新基 因与CPIC临床指南的建议相关联时，它们将被添加到一级VIPs中。
在药物基因组学中支持其重要性的证据有限的基因。
肿瘤药物基因组学中重要的基因。随着新的证据和癌症治疗手段的 出现，新的基因可能会被添加到癌症基因组列表中。
https:///vips#tier0
注释：等位基因中包含的变种基于PharmVar核心等位基因4.0版本，最后更 新于2019年5月7日。
CYP2D6 功能正常的等位基因
CYP2D6等位基因
Activity Value (Optional)
Allele Clinical Function Status (Required)*
*1
1.0
*62
0
*11
0
No function
*68
0
*12
0
No function
*69
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No function
*81
0
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No function
*92
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No function
*96
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*99
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No function
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No function
注释：等位基因中包含的变种基于PharmVar核心等位基因4.0版本，最后更 新于2019年5月7日。
CYP2D6 无功能的等位基因
CYP2D6等位 基因
Activity Value (Optional)
Allele Clinical Function Status (Required)*
*3
0
No function
Activity Value (Optional)
2.0 ≥3.0
2.0
≥3.0 2.0 2.0
Allele Clinical Function Status (Required)*
Increased function Increased function Increased function Increased function Increased function Increased function
• 抗精神病药（氯丙嗪、氯氮平、氟哌啶醇、奋乃静、利培酮、甲硫哒嗪、珠 氯噻醇）
CYP2D • 抗心律失常药（氟卡尼，美西律，普罗帕酮） 6底物 • β受体阻滞剂（卡维地洛，美托洛尔，育亨宾，噻吗洛尔）
• 阿片类镇痛药（可待因，二氢可待因，吗啡，曲马多） • 抗癌药（异喹胍，吉非替尼，司巴丁，他莫西芬） • 其他药物(托莫西汀、右美沙芬、透己灵、托特罗定、氯苯那敏)
Normal function
*53
1.0
Normal function
注释：等位基因中包含的变种基于PharmVar核心等位基因4.0版本，最后更
新于2019年5月7日。
CYP2D6 功能降低的等位基因
CYP2D6等位基因
Activity Value (Optional)
Allele Clinical Function Status (Required)*
注释：等位基因中包含的变种基于PharmVar核心等位基因4.0版本，最后更新于2019年5月7日。
CYP2D6代谢类型
代谢类型 UM
超快代谢
NM 正常代谢
IM 中间代谢 PM 慢代谢
酶活评分
≥2.5
2.25
2 1.75 1.5 1.25
1 0.75 0.5 0.25
0
定义
携带2个功能增强等位基因；或携带一个功能正常 和一个功能增强的等位基因；或携带一个功能增强 等位基因（有3个或以上正常等位基因拷贝）和一 个功能降低或无功能等位基因；或携带一个功能增 强等位基因（有2个正常功能等位基因拷贝数）和 一个功能降低的等位基因
⚫ 人类CYP2D6主要在肝脏表达，在中枢神经系统中也有高度表达（包括黑 质），其次在心肌及小肠也有表达。虽然它在肝脏中的含量仅占2%，但其参 与多达25％的临床常用药物的代谢，其中包括抗抑郁药、抗精神病药、降压 药、抗心律失常药、他莫昔芬等。
https:///vip/PA166170264 董天崴, 王爽, 杨军, et al. CYP2D6基因多态性与药物基因组学研究的进展[J]. 心血管康复医学杂志, 2014(3).
注释： • 超快代谢型中的*1xN代表N（ N≥2 ）个拷贝数的*1等位基因（即*1等位基因发生了N次复制），
会导致酶活性的增强。 *2xN同理。
https:///page/cyp2d6RefMaterials
CYP2D6 功能增强的等位基因
CYP2D6等位基因
*1x2 *1≥3 *2x2 *2≥3 *35x2 *45x2
Normal function
*35
1.0
Normal function
*39
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Normal function
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1.0
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*45
1.0
Normal function
*46
1.0
Normal function
*48
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2. 到2020年6月，PharmGKB根据多个来源维护了一份VIPs名单，包括美 国食品和药物管理局(FDA)的生物标志物名单、临床药物遗传实施联盟 (CPIC)和药物基因组学研究网络(PGRN) 的名单。
3. 随着时间的推移，很明显，支持这些VIPs的证据有了很大的变化。2020 年6月，PharmGKB对其进行了证据评估，将VIP名单分为三级：
*9
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*10
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Decreased function Decreased function Decreased function Decreased function Decreased function Decreased function Decreased function Decreased function Decreased function Decreased function Decreased function Decreased function
⚫ 不同的等位基因变体可导致酶活性及数量的改变，是导致药物代谢差异的重要 原因。基于CYP2D6对其底物的代谢能力，分为四种代谢类型。按照代谢速率 由高到低依次是：超速代谢（UM），正常（广泛）代谢（NM），中间代谢 （IM）和弱代谢（PM）。药物基因组学指导的药物及其剂量的选择，可为临 床治疗提高疗效和减少毒副反应提供参考。
CYP2D6酶简介
⚫ 在所有参与药物代谢的细胞色素P450酶中，CYP2D6是唯一的非诱导酶（不 能被诱导的酶），这就导致遗传变异对酶活性的个体差异有很大贡献。
CYP2D6与药物的关系
• 抗抑郁药（阿米替林，西酞普兰，氯米帕明，地昔帕明，多塞平，氟伏沙明， 丙咪嗪，马普替林，米安色林，去甲替林，氟西汀，帕罗西汀）
VIPs名单
非常重要的药物基因（VIPs）分级及名单（2020年6月）
分级 一级
数量
基因
ABCB1, ABCG2, ACE, ADRB1, ADRB2, CACNA1S, CFTR,
COMT, CYP2A6, CYP2B6, CYP1C19, CYP2C8, CYP2C9,
34
CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5, CYP4F2, DPYD, DRD2, F5, G6PD, GSTP1, HLA-B, MTHFR, MT-RNR1, NAT2, NUDT15,
携带一个功能增强等位基因（有2个正常功能等位 基因拷贝数）和*10等位基因
携带2个功能正常的等位基因；或携带一个功能增 强等位基因（有2个正常功能等位基因拷贝数）和 一个无功能的等位基因；或携带一个功能正常等位 基因和*10×2
携带一个*10和一个无功能的等位基因
携带一个功能正常和一个功能降低的等位基因（不 含*10）；或携带一个功能正常和一个无功能等位 基因
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No function
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RYR1, SLC19A1, SLCO1B1, TPMT, TYMS, UGT1A1,
VKORC1
二级
ADH1A, ADH1B, ADH1C, AHR, ALDH1A1, ALOX5, BRCA1,
25
CYP1A2, CYP2A13, CYP2E1, CYP2J2, GSTT1, HMGCR, KCNH2, KCNJ11, NQO1, NR1I2, P2RY1, P2RY12, PTGIS,
Normal function
*2
1.0
Normal function
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Normal function
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药物基因组学中的VIPs
(Very Important Pharmacogenes， VIP)
CYP2D6基因多态性介绍
VIP简介
非常重要的药物基因(Very Important Pharmacogenes， VIP)
1. 通常VIP要么在许多药物的代谢中发挥作用(如CYP2D6)，要么包含可能 导致严重药物反应的变异(如HLA-B)。
*101
0
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No function No function No function No function No function No function No function No function No function No function No function No function No function No function No function No function No function No function No function No function No function