手性药物的发展
2024年手性环氧氯丙烷市场前景分析
2024年手性环氧氯丙烷市场前景分析前言随着全球化的进程和科技的不断发展，手性化学作为一门新兴的领域，对于新材料的研究和开发起到了至关重要的作用。
手性化合物在药物、农药、香料等领域具有广泛的应用前景。
其中，手性环氧氯丙烷作为一种手性的有机化合物，具有潜在的市场前景。
本文将从市场需求、竞争格局和发展趋势等方面对手性环氧氯丙烷市场前景进行分析。
市场需求手性环氧氯丙烷由于其独特的手性结构，具有很高的活性和选择性，使其在多个领域具有广泛的应用需求。
1. 新药研发：手性环氧氯丙烷是一种重要的合成中间体，可用于合成各种手性药物。
随着人口老龄化的加剧和药物研发的不断推进，对手性药物的需求将不断增加，从而带动手性环氧氯丙烷市场的发展。
2. 农药和杀虫剂：手性环氧氯丙烷作为杀虫剂的重要成分之一，具有高效、低毒和环境友好的特点。
随着粮食产量和农作物保护需求的增加，对杀虫剂的需求也将随之增长，从而带动手性环氧氯丙烷市场的扩大。
3. 香料和味精：手性环氧氯丙烷作为香料和口味增强剂的成分之一，具有独特的香气和味道，受到消费者的喜爱。
随着人们对食品质量和口感的要求不断提高，对香料和味精的需求也将不断增加，为手性环氧氯丙烷市场提供了机会。
竞争格局目前，手性环氧氯丙烷市场存在一定的竞争格局。
主要竞争企业包括国内外的化学制药公司、农化公司和香料公司等。
这些企业在技术研发、生产能力和市场渠道等方面具有一定的优势。
然而，由于手性环氧氯丙烷市场的发展趋势良好，吸引了越来越多的企业进入市场，竞争将不断加剧。
发展趋势1.技术创新：手性环氧氯丙烷的应用领域广泛，对其质量和稳定性要求高。
未来，随着技术的不断创新，手性环氧氯丙烷的合成方法和生产工艺将会不断改进，以提高产品品质和降低生产成本。
2.环保趋势：全球环境保护意识不断增强，对环境友好型产品的需求也在逐渐上升。
手性环氧氯丙烷作为一种环境友好型有机化合物，具有良好的应用前景。
3.市场扩大：随着全球经济的发展和人民生活水平的提高，对药物、农药、香料等产品的需求将不断增加，为手性环氧氯丙烷市场的扩大提供了机遇。
手性药物的发展趋势
手性药物的发展趋势手性药物（Chiral drugs）是指分子结构中含有手性中心（chiral center）的药物，即具有对映异构体（enantiomers）的特性。
近年来，手性药物的研究和开发呈现出一些发展趋势。
首先，随着对手性药物研究的深入，人们对手性药物的优势和重要性有了更深入的认识。
事实上，大约有70%的药物都是手性化合物，而对映异构体却可能具有完全不同的药理和毒理特性。
因此，对于手性药物的合成、分离和制备的技术要求越来越高，以期能够得到纯度更高的对映异构体，从而提高临床疗效、减少不良反应。
其次，随着研究和技术的发展，人们对手性药物在光学活性中心上对光的旋光现象有了更深入的认识。
光学活性（optical activity）是指光通过手性物质时的旋转现象。
在过去，对手性药物的光学活性研究主要依靠手性色谱分析仪器，但这种方法相对复杂和耗时。
现在，人们研发出了一些更简便的手性分析技术，如圆二色（circular dichroism）和荧光非对称性（fluorescence anisotropy），这些新技术有助于更准确地评估手性药物的性质。
第三，纳米技术在手性药物研究和应用中发挥着越来越重要的作用。
纳米技术在手性药物的分离、传递和释放等方面具有独特的优势。
利用纳米技术可以获得更高的对映异构体纯度，并可以调控手性药物的释放速率和药效，从而提高药物疗效。
此外，纳米技术还可以提高手性药物的体内稳定性，减少不良反应。
此外，随着人们对化学合成和生物合成技术的不断发展，越来越多的手性药物可以通过合成或生物转化合成得到。
合成技术可以产生大量的手性药物，提供商业化生产的可能。
同时，生物合成技术可以利用微生物或其他生物体来合成手性药物，具有环境友好、高效快速的优势。
最后，随着人们对个体化医疗和精准药物治疗的重视，手性药物研究趋向个性化和定制化。
个体差异可以导致对手性药物的代谢和反应性产生差异，因此，通过个体基因分型等方法可以预测患者对手性药物的反应。
立构识别与手性药物的发展趋势
立构识别与手性药物的发展趋势一、立构识别与手性药物概述立构识别，亦称为立体选择性识别，是化学领域中对分子结构中立体异构体进行区分的能力。
手性药物，即具有手性中心的药物，其分子结构中存在非超posable的镜像异构体，这些异构体在生物体内可能具有不同的药效和药代动力学特性。
立构识别在手性药物的研究与开发中发挥着至关重要的作用，因为正确的立构异构体可能具有更好的疗效和更低的副作用。
1.1 立构识别的科学基础立构识别的科学基础主要来自于立体化学理论，它涉及到分子的空间排列和分子间相互作用。
立体化学理论认为，分子的立体结构对其化学性质和生物活性有着决定性的影响。
在手性药物中，不同的立构异构体可能与生物体内的受体或酶具有不同的结合亲和力，从而表现出不同的药效。
1.2 手性药物的重要性手性药物的重要性在于它们在临床治疗中的广泛应用。
许多药物，如抗感染药、抗肿瘤药、心血管药物等，都存在手性中心。
手性药物的立构异构体可能具有截然不同的药理作用，因此，开发单一有效的立构异构体对于提高药物疗效和降低副作用具有重要意义。
二、手性药物的立构识别技术立构识别技术是手性药物研究的核心，它涉及到多种分析和合成方法，用于区分和制备手性药物的不同立构异构体。
2.1 手性色谱技术手性色谱技术是分离手性药物立构异构体的常用方法。
通过使用手性固定相或手性流动相，可以实现对手性药物分子的立体选择性分离。
手性色谱技术包括高效液相色谱（HPLC）、气相色谱（GC）和毛细管电泳（CE）等。
2.2 光谱学方法光谱学方法，如圆二色谱（CD）、核磁共振（NMR）和拉曼光谱等，也是研究手性分子结构的重要工具。
这些方法可以提供分子的立体信息，帮助科学家了解分子的空间构型和动态行为。
2.3 计算化学方法随着计算化学的发展，计算机模拟和分子建模技术在手性药物的立构识别中也发挥着越来越重要的作用。
通过计算化学方法，可以预测分子的立体构型，为实验研究提供理论指导。
手性药物的发展_何煦昌
综述与专论手性药物的发展何煦昌(中国科学院上海药物研究所,上海200031)摘要 综述了手性药物的认识过程、对映体的药理活性差异及其研究开发。
关键词 手性药物 手性识别 对映选择性1 手性和手性药物手性(chirality )是指一个模型与其镜像非等同,如同正常人的左右手,互为镜像。
本世纪60年代,手性概念进入化学领域,用以阐明分子手性是存在对映异构体的必要和充分条件。
用不对称分子来描述存在对映体的条件并不确切,因为有些分子,如右旋和左旋酒石酸虽互为对映体镜像,它们分子中各自存在着对称中心这种对称因素。
光学活性是手性分子化合物的宏观物理现象。
由于习惯,至今许多人称某一种手性分子为光学活性化合物,也称为对映纯化合物。
手性药物的含义通常指对映纯化合物,与其对映体组成的外消旋体之间作为药物的选择(个别包括非对映异构体),不仅涉及制备和分析对映纯异构体的方法,而且研究对映体之间在药动、药效、毒理以及临床效果上的差异,或者相互作用。
目的是提供更有效、更安全的药物上市。
2 分子手性识别的认识过程本文部分内容曾在1995年11月8日于重庆市召开的全国新药研制研讨会上报告。
分子手性在自然界生命活动中起到极为重要的作用。
甚至可认为人类的生命本身就依赖于手性识别。
人们对L -氨基酸和D -醣类能够消化吸收,其对映体对人类没有营养价值,或有副作用。
手性识别不仅在高、低等动物中存在,在植物中也普遍有此种特性。
早在1886年,科学家已经报道了氨基酸类对映体引起人们味觉感受的差别,人们也能觉察到某些萜类化合物对映体的香味不同,人类的味觉和嗅觉是对对映体之间生理活性差异的最简单且最直接的反应[1]。
上世纪末,德国著名化学家Emil Fischer 观察到酶对底物作用的专一性,提出“锁和钥匙”的理论。
以后Easson 和Stedman 提出对映体与酶“三点作用”的假设,由此而产生不同的生理作用。
1956年Pfeiffer 根据对映体之间药理活性的差异,总结出一条规则:一个药物的有效剂量越低,光学异构体之间药理活性的差异就越大[2]。
手性药物前景
手性药物前景手性药物，又称拆分药物，是指由一个化合物的两个镜像异构体（即左旋体与右旋体）组成的混合物。
在这两个镜像异构体中，一个异构体具有药理活性，而另一个异构体则无活性或活性较低。
手性药物在医药领域有着广泛的应用前景。
首先，手性药物的研发和应用可以提高药物安全性和疗效。
由于镜像异构体在生理活性和代谢途径方面的差异，左旋体和右旋体可能会表现出不同的药理学特性。
因此，通过研究和应用手性药物，可以选择具有更好疗效和较少不良反应的镜像异构体，从而提高药物的安全性和疗效。
其次，手性药物的研发和应用可以降低药物的副作用。
药物的副作用通常与药物的非靶标相互作用有关。
而镜像异构体之间的差异可以导致它们与非靶标的相互作用程度不同，进而影响药物的副作用。
因此，选择具有较少副作用的镜像异构体，可以降低药物的副作用，提高患者的治疗效果。
此外，手性药物的研发和应用可以提高药物的专利保护能力。
由于镜像异构体的差异，对于具有手性中心的化合物，往往可以独立申请专利保护。
这种专利保护能力可以为制药公司带来商业利益，从而促进手性药物的研发和应用。
然而，手性药物的研发和应用也面临着一些挑战和难题。
首先，手性药物的制备通常需要较高的技术和成本。
由于镜像异构体之间的相似性，制备纯度高的手性药物常常需要复杂的合成策略和纯化方法，从而增加了制备成本和难度。
其次，手性药物的疗效和副作用可能受到个体差异的影响。
由于人体代谢系统的复杂性和个体差异的存在，同样剂量的手性药物在不同个体中的药效和药代动力学可能存在差异。
因此，手性药物的疗效和安全性评价需要考虑个体差异的影响，增加了研究和评价的难度。
综上所述，手性药物在医药领域具有广阔的应用前景。
通过选择具有更好疗效和较少不良反应的镜像异构体，可以提高药物的安全性和疗效；同时，手性药物的研发和应用也具有提高药物的专利保护能力的优势。
然而，手性药物的研发和应用还面临着制备成本高和个体差异影响等挑战。
因此，在未来的研究和应用中，需要进一步解决这些问题，以推动手性药物在医药领域的发展。
手性药物的发展
加速手性技术的开发
迎接世界制药工业的手性挑战(二)
王普善
(国家药品监督管理局信息中心，北京 100810)
2 手性技术发展的日趋完善，为手性工业的建立与壮大奠定了基础［8～10］
2.1 外消旋转化受到普遍重视，为手性新药开发提供捷径 外消旋转化 (racemic swithchs)是将已经批准以消旋体形式上市的药物转化成以单一异构 体形式批准上市。手性药物市场的增长依赖于外消旋转化的成功，外消旋转化 的成功为延长原有药物的专利和市场独占期限提供了条件。在外消旋转化中， 有一些是由原开发厂家转化的，有一些则是由第二者转化的。例如，日本第一 制药将其开发的抗菌药氧氟沙星(ofloxacin)转化成左旋异构体左氟沙星 (levofloxacin)，1993 年在日本上市；山之内制药将其开发的钙通道阻滞剂巴 尼地平(barnidipine)进行了外消旋转化，1992 年在日本上市，用于治疗高血 压；意大利的 Dompe 制药对由 Brusscl-based UCB 开发的消旋体羟丙哌嗪 (dropropizine)进行了第 2 次开发，以单一异构体左羟丙哌嗪 (levodropropizine)于 1988 年在意大利上市，用于治疗咳嗽；奥地利的 G Broschek Gebro 公司将 Boots 制药的外消旋非甾体抗炎药布洛芬进行了转 化，1994 年以单一对映体(S)-(＋)-布洛芬在奥地利上市。目前市场上只有 6 个外消旋转化产品，但作为单一异构体处在 2 次开发的化合物大约有 20 个左 右。见表 3。 2.2 制备手性色谱和色谱手性分析的迅速发展，为手性技术工业提供了经济 实用的方法 一般采用的方法,非对映异构体拆分或酶法拆分。非对映体拆分 是与光学纯的拆分试剂形成一种盐或共价衍生物后，分离不同衍生物，再将其 分解成相应的 2 个对映体。另一个广泛使用的方法是不对称合成。但不对称合 成反应步数比较多，需要使用价值昂贵的对映体试剂。据报道，目前大约 65% 非天然对映体药物是通过外消旋药物或中间体拆分制造的。
手性药物研究进展和国内市场
手性药物研究进展和国内市场手性药物是指具有手性结构的药物，即由手性分子构成的药物。
手性分子具有非对称中心，可以存在两种或多种立体异构体，其中一种为左旋体，另一种为右旋体。
手性药物的手性结构对其药效、药代动力学和药物相互作用等方面起着重要作用。
因此，研究手性药物的合成、分离和药理学特性等进展对药物学和药物研发具有重要意义。
随着技术的发展，对手性药物研究的重视程度不断提高。
在合成方面，研究人员通过精确控制反应条件、采用手性催化剂或手性配体等方法，成功合成了多种手性药物分子。
例如，通过手性亲核试剂和手性碳试剂的应用，合成了多种具有优异生物活性的手性药物。
此外，手性超分子催化剂的研究也取得了重要进展，提高了手性药物的合成效率和产率。
在分离方面，手性药物在制备纯左旋体或右旋体时具有一定的困难。
传统的手性分离方法包括晶体分离、液相色谱分离和气相色谱分离等。
然而，这些方法存在分离效率低、纯度难以控制等问题。
因此，研究人员不断提出新的手性分离方法，例如利用手性离子液体分离剂进行手性分离等。
这些新方法在提高分离效率和纯度的同时，也缩短了工艺流程和减少了环境污染。
手性药物在国内市场也有着广阔的应用前景和市场潜力。
近年来，随着人们对健康的日益关注，手性药物的需求也不断增加。
目前，国内已有一些手性药物在市场上获得了广泛应用，如左旋多巴和拜阿司匹林等。
这些药物不仅在临床上被广泛应用，还为国内制药企业带来了巨大的经济效益。
另外，随着技术的发展和研究的深入，更多的手性药物将被开发出来，并在国内市场上得到推广。
然而，国内手性药物研究与发达国家相比仍存在一定差距。
在手性药物的合成方法和手性分离技术上，国内研究尚需要更多的创新和突破。
此外，加强国际合作和科研交流，引进外国先进技术和设备，也是提升国内手性药物研究水平的重要途径。
总之，手性药物研究在国际上取得了显著进展，对药物研发和应用具有重要意义。
在国内市场，手性药物也有着广阔的应用前景和市场潜力。
药学部分-ppt
Thank you !
苯磺酸左旋氨氯地平药学性质
口服后6-12小时血药浓度达到高峰 绝对生物利用度约64%到80% 每日一次，连续给药7-8天后血药浓度达稳态 降压平滑指数（SI）为0.88
苯磺酸左旋氨氯地平代谢
与受体作用发生缓慢，扩张血管作用平稳，减少了 因快速血管扩张导致的不良反应 对心脏传导系统和心肌收缩力均无明显的抑制 作用，对血糖、血脂及血电解质无不良影响 通过肝脏代谢，代谢产物由尿液排出 与血浆蛋白结合率约为97.5%，透析不影响血药浓度
手性药物发展情况
手性药物的研究与开发成为新药发展的方向 单一对映体替代外消旋体成为药物发展的必然趋势 2006年全球十大畅销药物，前四名均为单一对映 体 的手性药物 心血管领域“重磅炸弹级”单一对映体形式的手 性 药物包括阿托伐他汀钙、辛伐他汀、普伐他汀、 氯吡格雷、缬沙坦
苯磺酸左旋氨氯地平药学性质
Publication Date: 5/1/92
手性药物发展情况
2006年 《手性药物质量控制研究技术指导原则》 年 手性药物质量控制研究技术指导原则》
由于手性药物的不同立体异构体在药效、药代及毒 理等方面都可能存在差异，因此要求在对手性药物进行药 理毒理研究时，应分别获得该药物的各立体异构体，进行 必要的比较研究，以确定拟进一步开发的药物。
苯磺酸左旋氨氯地平药学性质
长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂，阻滞心肌和血管平滑肌 细胞外钙离子经细胞膜的钙离子通道进入细胞，直接 舒张血管平滑肌 抑制交感神经末稍释放去甲肾上腺素，使血浆儿茶酚胺 下降，主要作用周围血管，导致小动脉松弛和扩张，使 外周阻力降低，心肌的耗能和氧需求减少
扩张正常和缺血区的冠状动脉及冠状小动脉，使冠状 动脉痉挛病人心肌供氧增加
第5章 手性药物
(二)直接结晶法拆分外消旋混合物 在一种外消旋混合物的过饱和溶液中，直接加 入某一对映体晶种，即可得到该对映体，这种 结晶方法叫做直接结晶法。 外消旋体中的一个对映体能否优先结晶析出，依 赖于熔点图和溶解性图的相关性。也就是，只 有当它具有最低的熔点和最大的溶解度时，才 是可利用的外消旋体混合物。
区分方法：加入纯的对映体， 1）熔点下降，则为外消旋混合物； 2）熔点上升，则为外消旋化合物； 3）熔点没有变化，作为外消旋固体溶液. 外消旋混合物为各自独立存在的对映体， 故可以利用对映体溶解度差异采取诱导结晶 拆分法。而外消旋化合物和外消旋固体溶液 则为完全相同的一种晶体；因此对这两类消 旋体，需要采取先形成非对映异构体，再进 行拆分。
1）对映体具有相同的活性，且作用强度相近。 如抗炎药布洛芬（异丁苯丙酸，Ibuprofen)等，这 种情况比较少见。 2）对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著差异。 与靶标具有较高亲和力的对映体，称为活性体 (eutomer) ;而与靶标亲和力较低的对映体是非活性 体(distomer) 。 异构体活性比( eudí smic ratio, ER)
3.拆分参数 一个拆分剂的拆分能力可以用拆分参数S表示， S等于产物的化学收率K(收率50%时，K=1)和 光学纯度t(光学纯度100%时，t=1）的乘积
式中，Kp和Kn分别是p和n盐的溶解度，C0是 起始浓度。
(三)结晶法拆分非对映异构体的新技术 1.特制的拆分剂 例如手性磷酸类拆分剂
2.相互拆分 早在19世纪末，Marckwald首次提出一种拆分 剂的两个对映异构体对同一外消旋体 具有相同的作用。如果拆分剂的两个对映异构体 均可以得到，那么可以运用Mamkweld 原理，向第一次拆分后的母液中加入拆分剂的另 一个对映异构体，即可得到另一个异构体产物。
手性农药发展趋势
农药发展两大新趋势——手性农药和水分散粒剂人的左、右手貌似相同，却不能重叠，而是互为镜像，这是最简单意义上的“手性”。
化学物质的三维结构因碳原子连接的4个原子或基团在空间排布上可以以两种形式形成不同结构的对映体，而具有手性。
手性是自然界中最重要的属性之一，同一化合物的两个对映体之间不仅具有不同的光学性质和物理化学性质，甚至可能具有截然不同的生物活性。
最典型的例子是20世纪50年代末期发生在欧洲的“反应停”药害事件，孕妇因服用酞胺哌啶酮（Thalidomide，俗称反应停，具镇痛功效）而导致海豹畸形儿的惨剧。
后来，研究人员通过对该药物进行拆分，发现这种化合物的S型对映体具有致畸作用，而只有R型对映体具有镇痛作用。
同样，农药也表现强烈的立体识别方面作用。
有些化合物一种对映体是高效的杀虫剂、杀螨剂、杀菌剂和除草剂，而另一种却是低效的，甚至无效或相反。
例如，芳氧基丙酸类除草剂Fluazi-fop-butyl，只有R型是有效的；而除草剂Metolachlor的四种异构体中只有两种异构体有活性，另外两种异构体则无活性。
杀虫剂Asana的4个对映体中，只有一个是强力杀虫剂，另三个则对植物有毒。
杀菌剂Paclobutrazol，RR型有高杀菌作用，低植物生长控制作用，而SS型有低杀菌作用、高植物生长控制作用。
在意识到必须注意药物不同的构型之后，手性药物的开发逐渐引起了人们的注意。
同时，由于单一手性农药具有药效高、用药量省、三废少、对作物和环境生态更安全、相对成本更低和极具市场竞争力等优点，手性农药已成为21世纪新农药开发的热点。
农药行政管理部门出于对环境保护的考虑，也趋向于只选择所需异构体，只认可单一光活性异构体注册，不允许把无效体施放到环境中去污染环境，迫使生产商生产光学异构体的有效体。
过去，人们只是把价值昂贵的农药（如菊酯类），采取拆分开不同的光学异构体，并把无效体转化为有效体；而迄今，世界上已有的650种农药中，已有173种已商品化的手性农药，另有22种手性农药正在开发之中。
“手性” 在药物研究中的应用及发展
“手性” 在药物研究中的应用及发展
“手性”是在内分子空间中，分子表面有存在不对称性（手性）被化学家们提出的概念。
在药物研究中，只收容单糖形态的手性药物显然不足以为任何治疗状况提供有效的药物，更不必说实现药物疗效甚至千里之地。
手性药物有着独特的自身特性及深入功能，使
其在治疗疾病方面具有突出的优势，成为药物研究中的重要组成部分。
药物的手性可以使活性物质及其产物的形态、性能和活性能够进行精准控制，从而更
为有效地抑制体内某些细胞或组织结构，实现药物最佳效果。
药物的手性研究将为治疗各
种疾病提供最佳的治疗方案，如肝病、肾功能紊乱等。
此外，手性药物和功能性区域的合理控制与复杂的功能性效果也是不可忽视的应用领域。
譬如，一些抗癌药物的化学结构朆确结合受体，从而来调节受体的生物功能和促进受
体发挥功能，手性研究能够加强这种细胞复杂功能的理解，有助于精准地把药物送达目标，减少对身体其他组织和器官的损害，达到较佳的治疗效果。
随着药物技术的发展，手性药物也将不断发展，从低分子、中分子到大分子结构，这
将使药物构建更加多样化，从而制备出不同性质的药物。
此外，相关技术也会在发展，以
提高活性裂解物的性能，使其能够有效地抵抗体内的变化，使药物更有效。
未来，“手性”在药物研究中的应用将变得更加广泛。
目前，手性药物的发现和开发
已越来越重视，并相当受重视，因为手性药物研究能够实现最佳疾病治疗效果。
未来，手
性研究将更加注重于发挥其价值，以使尽可能多的药物拥有可以提供改变我们生活质量的
技术。
手性药物及手性技术
手性药物及手性技术当前，手性药物(Chiral Drugs)的研究与开发已成为世界新药发展的方向和热点领域。
作者曾发表文章，介绍了手性药物市场的增长和当前国内外手性药物发展的动向和趋势，阐述了加速手性技术开发，迎接世界制药工业挑战的必要和紧迫。
本文将结合手性药物市场最新发展和手性技术的最新成就，探讨药品和精细化学品工业面临的挑战和机会。
一世界手性药物工业发展迅速(1)手性药物市场首次超过1000亿美元: 自1992年以来，手性药物市场一直保持快速增长的态势。
1995年，其销售额为557亿美元，比1994年增长23%，占世界药品市场总额2585亿美元的22%。
1999年，手性药物市场第一次超过1000亿美元，单一异构体药物销售额达到1150亿美元，比1998年的994亿美元增长16%，占世界药品市场3600亿美元的32%。
从1995~1999年，5年内单一异构体药物销售额翻了一番，占世界药品市场份额从1/5到1/3，这是一个重要的里程碑。
预计今后几年仍将以年8%的速度增长，到2003年将达到1460亿美元。
(2)科学发现和药政规定推动手性药物的发展: 手性工业不断增长的首要原因在于基础生物化学的研究进展。
药物化学家们试图影响的生物信使分子和细胞表面受体，即药物作用的靶分子都是手性的，因此药物分子与这些靶分子的不对称性必须相匹配。
另外，分子药理学研究发现，含有手性因素的化学药物对映体，在人体内的药理活性、代谢过程和毒性存在着显著差异。
在通常情况下，只有一个对映体具有药理作用，而另一个对映体不仅无药理作用，还会产生一定副作用。
手性药物市场不断增长的第二个原因是美国FDA的规定。
1992年FDA发布手性药物指导原则，要求所有在美国上市的消旋体新药，生产者均需提供详细报告，说明药物中所含对映体各自的药理作用、毒性和效果。
因此，制药公司对于内在的手性药物分子，必须作出适当的选择，是以其单一异构体形式开发，还是以其消旋体形式开发。
手性药物综述总结范文
手性药物综述总结范文手性药物作为现代药物研究领域的热点之一，在临床应用中起到了重要作用。
本文将就手性药物的特点、制备方法、临床应用和未来发展等方面做一个综述总结。
手性药物是指其分子结构中含有手性中心，存在两种立体异构体：左旋体和右旋体。
由于手性异构体对人体的反应不尽相同，因此手性药物的立体结构对药效、药代动力学和不良反应等方面均有重大影响。
以前例的扑尔敏，两种异构体的活性差异导致其中一种能治疗过敏，而另一种则具有镇静作用。
制备手性药物的方法主要包括化学合成、酶法合成和发酵合成等。
化学合成是最常用的方法之一，通过对手性中间体或合成反应过程中的不对称催化剂的选择，可以选择性地合成所需的手性异构体。
酶法合成利用了酶的立体选择性进行手性合成，具有高立体选择性和高产率的优点。
发酵合成则是利用微生物代谢过程得到手性药物，具有环境友好性和可持续性的优势。
手性药物在临床应用中起到了重要作用。
不同手性异构体具有不同的药效和毒性，因此药物制备过程中需要通过手性分离技术获得高纯度的药物。
此外，针对手性药物的代谢动力学研究也对药物的合理用药起到重要指导作用。
目前，手性药物的应用范围广泛，涉及心血管、免疫、抗感染、抗癌等多个领域。
未来发展方面，手性药物研究仍然具有广阔的前景。
一方面，手性药物的合成方法需要进一步改进，以提高产率和立体选择性。
另一方面，手性药物的分析技术也需要不断改进，以实现对手性药物的全面分析和检测。
此外，研究手性药物在靶向治疗和个体化药物治疗等方面的应用也是未来的发展方向之一。
总之，手性药物作为一种重要的药物类型，其研究在临床应用中发挥了重要作用。
手性药物的制备方法、临床应用和未来发展仍然具有广阔的研究前景。
随着技术的不断进步，相信手性药物研究会为人类健康事业做出更大的贡献手性药物的研究与应用在临床医学领域具有重要意义。
通过不对称催化剂的选择、酶法合成和发酵合成等方法，可以得到具有高立体选择性和高产率的手性药物。
生物制药工艺学第十一章手性药物
左手性紫藤
右手性多花紫藤
12
有机手性分子
有机分子中的碳原子如果连有 四个不同的原子（或基团）， 由于具有不同的空间排列形式， 存在 一对立体异构体，称为 镜像异构体。就象左手和 右手 一样，看起来相似，但不能重 叠，称为有机分子的手性。
(-)-乳酸 (R)
(+)-乳酸 (S)
13
有机分子手征性的发现
26
• 我国药品管理法也已经明确规定，对手性药物必 须研究光学活性纯净异构体的药代、药效和毒理 学性质，择优进行临床研究和批准上市。只停留 在消旋体药物的研究与开发水平上，已不符合国 际与国内药品法规的要求。
• 近数十年来发现了许多特异性的催化剂，使不对 称有机合成蓬勃发展，能选择性地导向一种对映 体的产生；另外，随着现代分析技术的进步，手 性分离方法也不断涌现，技术上使供应单一手性 药物成为可能。
DNA
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光学活性
• 一个物质能使平面偏振光发生偏转的能力称为 光学活性，而该物质被称为光学活性物质。只有 含有手性碳的分子才具有光学活性。这是由于物 质折射或吸收左旋圆偏振光和右旋圆偏振光的程 度不同而产生的一种现象。 • 光学活性即旋光性。 自然界中有许多物质对偏振光的振动面不发 生影响，例如水、乙醇、丙酮及氯化钠等；还有 另外一些物质却能使偏振光的振动面发生偏转， 如某种乳酸及葡萄糖的溶液。能使偏振光的振动 面发生偏转的物质具旋光性，叫做旋光性物质； 不能使偏振光的振动面发生偏转的物质叫做非旋 光性物质，它们没有旋光性。
手性(chirality)这个词来源于希腊字 “手”(cheir)。 手是手性的 — 右手与左手成镜像。
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手性
手性是三维物体的基本属 性。如果一个物体不能与 其镜像重合，该物体就称 为手性物体。
手性药物及中间体的发展现状及趋势
手性药物及中间体的发展现状及趋势刘庆彬(河北师范大学化学化工研究所，石家庄050091)1．手性药物及中间体发展起因及意义在生命的产生和进化过程中，造成了生物体内的蛋白质，核酸, 酶和细胞表面受体具有特定的手性结构，因此生物体对不同立体手性分子具有不同的生理和化学反应，从而导致光学活性不同的手性分子具有不同的药理和毒理作用。
最著名的例子是20世纪50年代中期，欧洲的反应停事件，反应停（沙利度胺Thalidomide）作为镇静剂，用于减轻孕妇清晨呕吐，结果导致产生1.2万海豹畸形儿的悲剧。
后来研究表明只有R－沙利度胺具有镇静作用，S－沙利度胺具有至畸作用。
大多数手性药物中不同的光学异构体具有不同的药理和毒理作用，如：L－多巴（L－dopa）是治疗帕金森的药物，而D－多巴却有严重的副作用。
β－受体阻断剂普萘洛尔S－体的活性是R－体的98倍。
左旋西替利嗪的抗过敏活性是混旋体二倍。
其右旋体没有活性且有副作用。
不仅医药如此，农药，除草剂，植物生长调节剂，甜味剂和香料都表现出不同的手性识别，如甜冬素的右旋体具有甜味，其左旋体具有苦味。
柠檬烯的左旋体为柠檬味，其右旋体为橘子味。
除草剂Metolachlor四种异构体中只有两种异构体有活性。
鉴于不同的光学活性的手性分子具有如此大的差异，1984年荷兰药理学家Ariens极力倡导手性药物以单一对映体上市，他的观点得到药物部门的重视，欧洲，日本和美国的药政部门相继做出了相应的管理规定，如美国FDA1992年5月规定：手性药物以单一对映体的形式能更好的控制病情，简化剂量－效应关系。
虽然不排除以消旋体申请药物，但要分离对应体，分别进行实验，说明手性药物中所含单一对映体的药理，毒性和临床效果。
否则对映体有可能作为50％的杂质对待，难以批准。
自此之后，手性药物的市场一直保持快速增长的态势，手性药物的研发已成为当今世界新药研发的发展方向和热点领域。
从而也带动了手性中间体的发展。
现代手性药物的合成与发展
! ! 自 #. 世纪 /012345 开创不对称合成领域以来， 不对称反 应技术得到迅速发展， 一些手性技术在制药工业也得到了广 泛应用。现行手性药物的合成方法主要有 & 种途径： ! 从天 然产物中提取手性药物； "拆分法分离手性药物； #不对称催 化合成手性药物。目前应用最广的是不对称催化合成法， 即 是利用手性技术来合成手性药物， 它也是近期研究最多的单 一手性化合物的合成方法。 手性技术的发展可分为 , 个阶段： ! 手性源的不对称反 应 （ 630578 9::8） ； 手性助剂的不对称反应 （ 630578 7;<08075= ） ； " （ 630578 547>4?@ ） ； #手性试剂的不对称反应 $ 不对称催化反 应 （ 630578 27@78=101） 。传统的手性技术在社会发展的不同阶 段对人类进步均作出了巨大贡献， 同时也推动了世界制药工 业潮流的兴起。目前， 不对称催化反应技术以其立体选择性 好， 产率高的独特优势而备受有机合成工作者的青睐， 成为 +$ 世纪最令人瞩目的研究领域， 而不对称催化技术在制药工 业的应用也成为一大热点。下面就现代不对称催化法合成药 物的途径作一概述。
原子的化合物的开环反应中做了大量工作。由于铑配体催化 剂在这类氧代和氮代二环烯烃的不对称开环反应中有很好的 立体选择性和较高的产率， 因此实验中较多的用金属铑配体
［ 7 8 99 ］ ， 其反应的一般过程及反应原理如图 6 和图 作催化剂
生物制药第十一章 手性药物
结晶法拆分又分为直接结晶法拆分和非对映异构体拆分，分别适
用于外消旋混合物和外消旋化合物的拆分。前者是在一种外消旋混 合物的过饱和溶液中直接加入某一对映体的晶种，使该对映体优先 析出；后者是外消旋化合物与另一手性化合物（拆分剂，通常是手
性酸或手性碱）作用生成两种非对映异构体盐的混合物，然后利用 两种盐的性质差异用结晶法分离之。
1957年～1962年，造成数 万名婴儿严重畸形。 进一步研究表明，其致畸 作用是由沙利度胺其中的 一个异构体（S-异构体） 引起的，而R-构型即使大 剂量使用，也不会引起致 畸作用。
图：沙利度胺的另一个对映体可 导致 严重的致畸性。
手性药物的发展概况
全球手性药物开发与销售
表1 全球手性药物市场销售情况
性产物的方法。与前两代方法不同的是，其立体化学控制是依赖分子间的相互作用 来实现的。
第四代方法为催化剂控制法，它使用催化剂诱导非手性底物与非手性试剂反应，
向手性产物转化。其通过分子间的相互作用来实现立体化学控制。根据所用催化剂 的不同，第四代方法又可分为化学催化法和生物催化法。迄今，用于不对称合成的 最好的反应剂当属自然界中的酶，发展象酶催化体系一样有效的化学催化体系是不 对称合成的重要发展方向。
手性药物的发展趋势
手性药物的发展趋势手性药物在新药的设计、研究、开发、上市是一个主要的课题[1–4]。
立体化学结构是药理学的一个重要方面[1]。
在过去的几十年中，药典的主导力量是外消旋体，但是自从1980年新技术的出现，允许显著数量的纯对映体的药剂，人们对药物作用的立体化学的认识和兴趣有所增加[2-4]。
立体选择性生物分析的进步，导致了立体选择性药效学和药代动力学的重要性的新的认识，使对映体对整体药物作用的相对贡献出现了差异。
当一种对映体负责感兴趣的活性，与其成对的对应体可能是无效的，拥有一些感兴趣的活性，可能是活性对映体的拮抗剂，也可能是希望的或不希望的单独的活动[3-5]。
考虑到这些可能性，似乎是纯立体化学药物的主要优势，比如说总给药剂量减少，治疗窗增大，减少主体间变异以及剂量-反应关系间更精准的估计[3,4]。
这些因素导致在企业和一些监管机构越来越偏爱单一对映体。
手性药物的监管始于美国，1992年美国出版了一本正式的方针关于手性药物的发展，这份文件的题目是新立体异构体药物的政策声明[6]。
紧接着，1994年欧盟发表了手性活性药物的研究[7]开始了对手性药物的监管。
申请人必须认识到新药中手性药物的存在，企图分离立体异构体，评估不同的立体异构体对感兴趣的活性的不同的贡献，并且做出理性的选择对上市的立体异构体的形式。
单一对映体形式的手性药物的全球销售额持续增长。
单一对映体剂型的药的市场份额在逐年增长，从1996年的27%（744亿美元），到1997年的29%，1998年的30%，1999年的32%，2000年的34%，2001年的38%，到2002年其市场份估计到了39%（1519亿美元）[8-13]。
排名前十的单一对映体药物（每年销售额大于10亿美元）是：阿托伐他汀（心脏血管的），辛伐他汀（心脏血管的）、普伐他汀钠（心脏血管的）、盐酸帕罗西汀（中枢圣经系统）、硫酸氢氯吡格雷（血液）、盐酸舍曲林（中枢神经系统）、丙酸氟替卡松和沙美特罗（呼吸的）、埃索美拉唑镁（胃肠的）、阿莫西林和克拉维酸钾（抗菌的）、缬沙坦（心脏血管的）。
手性药物的研究发展
手性药物的研究发展手性药物的研究发展学号：312011********* 姓名：王震班级：2011级化学2班摘要：在生命过程中发生的各种生化反应过程均与手性的识别和变化有关，从而联系到药物的手性，由于手性药物的对映异构体的药效也有差别，导致在药物合成过程中不对称合成成为重中之重。
另外虽然手性药物的物理化学性质基本相同，但是由于药物分子所作用的受体或靶位是氨基酸、核苷、膜等组成的手性蛋白质和核酸大分子等，它们对与其结合的药物分子的空间立体构型有一定的要求，因此，对映体药物在体内往往呈现很大的药效学、药动学等方面的差异。
因此手性拆分已成为药理学研究和制药工业日益迫切的课题。
关键词：手性药物的定义手性药物合成手性药物拆分发展趋势1手性药物的定义：人的手是不对称的，左手和右手相互不能叠合，彼此是实物和镜像的关系，这种关系在化学中称为“对映关系”，具有对映关系的两个物体互为“对映体”。
手性是人类赖以生存的自然界的本质属性之一。
生命现象中的化学过程都是在高度不对称的手性环境中进行的。
由自然界的手性属性联系到化合物的手性，也就产生了药物的手性问题。
手性药物是指药物的分子结构中存在手性因素，而且由具有药理活性的手性化合物组成的药物。
药物的药理作用是通过与体内的大分子之间严格的手性识别和匹配而实现的［3］。
在许多情况下，化合物的一对对映异构体在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等存在显著的差异。
按药效方面的简单划分，可能存在三种不同的情况：（1）只有一种对映体具有所要求的药理活性，而另一种对映体没有药理作用；（2）一对对映异构体中的两个化合物都有等同的或近乎等同的药理活性；（3）两种对映体具有完全不同的药理活性，如镇静药沙利度胺，(R)-对映体具有缓解妊娠反应作用，(S)-对映体是一种强力致畸剂［2］。
2手性药物的合成：自19世纪以来作为手性药物的合成的主要手段——不对称反应研究已经有了100多年的历史，其发展历程经历了四个阶段：（1）手性源的不对称反应；（2）手性助剂的不对称反应；（3）手性试剂的不对称反应；（4）不对称催化反应: 在底物A进行不对称反应时加入少量的手性催化剂C，使它与反应底物和试剂形成高反应活性的中间体，催化剂作为手性模板控制反应物的对映面，经不对称反应得到新的手性产物T，而C在反应中循环使用，达到手性增值或手性发大效应。
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迎接世界制药工业的手性挑战(二)
王普善
(国家药品监督管理局信息中心，北京 100810)
2 手性技术发展的日趋完善，为手性工业的建立与壮大奠定了基础［8～10］
2.1 外消旋转化受到普遍重视，为手性新药开发提供捷径 外消旋转化 (racemic swithchs)是将已经批准以消旋体形式上市的药物转化成以单一异构 体形式批准上市。手性药物市场的增长依赖于外消旋转化的成功，外消旋转化 的成功为延长原有药物的专利和市场独占期限提供了条件。在外消旋转化中， 有一些是由原开发厂家转化的，有一些则是由第二者转化的。例如，日本第一 制药将其开发的抗菌药氧氟沙星(ofloxacin)转化成左旋异构体左氟沙星 (levofloxacin)，1993 年在日本上市；山之内制药将其开发的钙通道阻滞剂巴 尼地平(barnidipine)进行了外消旋转化，1992 年在日本上市，用于治疗高血 压；意大利的 Dompe 制药对由 Brusscl-based UCB 开发的消旋体羟丙哌嗪 (dropropizine)进行了第 2 次开发，以单一异构体左羟丙哌嗪 (levodropropizine)于 1988 年在意大利上市，用于治疗咳嗽；奥地利的 G Broschek Gebro 公司将 Boots 制药的外消旋非甾体抗炎药布洛芬进行了转 化，1994 年以单一对映体(S)-(＋)-布洛芬在奥地利上市。目前市场上只有 6 个外消旋转化产品，但作为单一异构体处在 2 次开发的化合物大约有 20 个左 右。见表 3。 2.2 制备手性色谱和色谱手性分析的迅速发展，为手性技术工业提供了经济 实用的方法 一般采用的方法,非对映异构体拆分或酶法拆分。非对映体拆分 是与光学纯的拆分试剂形成一种盐或共价衍生物后，分离不同衍生物，再将其 分解成相应的 2 个对映体。另一个广泛使用的方法是不对称合成。但不对称合 成反应步数比较多，需要使用价值昂贵的对映体试剂。据报道，目前大约 65% 非天然对映体药物是通过外消旋药物或中间体拆分制造的。
对于非线性对映选择效应的新认识，大大改变了不对称合成的发展前景。非线性效应 亦称不对称放大(asymmetric amplification)。不对称放大是指应用一种具有低对映体纯度的 催化剂或试剂，产生一种具有较高对映体纯度的产品。不对称放大已成为 Aldrich Chemical 公司在对映体有机硼烷方面申请专利的重要因素。如 Aldrich Chemical 从 Purdue 大学获 得了一项专利的许可，并以 DIP Chloride 为商品名投入市场。该试剂用于二级醇的生产， 对映体过剩可达 95%以上。Merck 的药物化学家从只有 70%对映体过剩的α-蒎烯试剂，将 酮还原成二级醇的对映体过剩大于 98%。不对称放大的另一种技术是“手性中毒”(chiral poisoning)，就是将一种便宜的外消旋氢化催化剂与L-蛋氨酸衍生物反应，蛋氨酸的硫使对 映体催化活性中毒。一个例子是应用手性中毒催化剂系统还原α-蛋氨酸衍生物反应，蛋氨 酸的硫使对映体催化活性中毒。另一个例子是应用手性中毒催化剂系统还原α-亚甲基琥珀 酸即衣康酸(itaconic acid)，生成甲基琥珀酸。
支气管扩张
Sepracor
Sepracor 卫材
Sepracor
SKB 卫材
Ⅱ期临床e 美 国 Ⅱ期临床e 美国、日
本 Ⅱ期临床e 美 国 Ⅱ期临床e 日 本 Ⅱ期临床e 美 国
1998
1998
1998 1998 1998
((R)-albuterol)
左布比卡因 (levobupivacaine)
L-苯丙氨酸(L-phenylalanine) 环氧化(Rh) Anic Enichem(Fiorini 等)
Disparlure
环氧化(Ti)
T.T.Baker(Sharpless)
缩水甘油(glycidol)
环氧化(Ti)
ARCO(Sharpless)
L-薄荷脑(L-menthol)
重排(Rh)
抗高血压 Sepracor
临床前 美 国
(S)-氨氯地平 ((S)-amlodipine)
抗高血压 Sepracor
临床前 美 国
洛美沙星(lomefloxacin)
抗菌药
Sepracor
临床前 美 国
(R)-酮咯酸((R)-ketorolac) 消炎镇痛 Sepracor
临床前 美 国
a.预计；b.NDA(新药注册)；c.该公司暂时保留此课题；d.在几千病人中进行临床 试验；e.在几百名病人中进行临床试验；f.在 10 几名志愿者中进行试验；
来源：Technology Catalysts International 2.3 不对称合成从实验室进入工业生产 不对称合成是使用一种对映体试剂或催化剂， 对某种底物进行反应，使之只形成一个对映体的手性产品。对于大规模工业生产而言，催 化氢化可能是最实用的不对称技术。70 年代中期，美国 Monsanto 公司首先采用不对称催 化氢化工业生产 L-多巴。80 年代，Ve-blsis-Chemie采用 Glup-Rh 催化体系以工业规模生 产同一产品。之后，E.Merck、高砂和 Anic Enichem 3 家公司分别用不对称环氧化反应和 氢化反应生产抗高血压药物cromakalim、carbapenem 及新型甜味剂aspartame的原料 L- 苯 丙氨酸。日本的野依良治利用 Binap-Ru络合物不对称催化氢化反应合成了光学纯度高达 97%ee的 S-萘普生(S-naprxen)。见表 4。
液相色谱不仅是一种工业生产方法，而且是一种测定对映体纯度的方法。 在手性药物分析方面，现已装配成液相色谱手性分离数据库，可以快速确定所 要的详细分析方法。该数据库描述了 24 000 个分析分离系统，而且每年以 4 000 个的速度在增加。已有 8 000 个化合物对映体的结构已完成色谱分离，并建立 了档案。数据库可以采用定向的分子结构进行检索。 FDA 要求制药公司对手 性药物的 2 个单一异构体和外消旋体进行测定，同时对原料药、制剂和每个关 键中间体也要进行测定。色谱法对于对映选择分析是各制药公司广泛采用的方 法。
表 3 一些公司试图上市外消旋药物的单一对映体
药物名称
作用
进展状 开发公司 上市公司
态
国家 上市日期a
(S)-酮洛芬((S)-ketoprofen) 非甾体抗炎 Chiroscience Manarini 已批准
(S)-(＋)-布洛芬((S)
消炎镇痛
Merck
申请批 J&JMerck 准b
西班牙 美国
德国 E.Merck 的化学家 Joachim N Kinkel 认为，采用色谱拆分外消旋 体原料药可作为生产对映体药物的首选方法。因此工艺的产率对每种异构体都 很高，具有高对映体过剩(ee)，能满足管理部门对每一个对映体生理活性都要 进行研究的要求，而且此方法便宜。
商业规模制备色谱最有希望的技术是模拟移动床色谱(simulated moving bed chromat-ography,SMBC)。常规的色谱是液体携带样品向前流经一个填料 固定床，各组分根据其与填料的相对亲和力被分离。模拟移动床的运行像在同 一时间内填料都向后移动。实际过程中填料床并不移动，而是将柱子首尾两端 连接成为一个闭路循环，操作人员改变样品与溶剂的注入点和混合组分的移出 点。整个过程像不断开和关的一串电灯泡，虽然灯泡本身并没有移动，而光亮 的图案则显示在不断移动。每个回路中连有 8～12 根色谱柱，柱与柱之间的连 接点处有 4 个阀门，用来注入外消旋体与溶剂和取出产品。反复注入和取出的
1995 1995
-(＋)-lbuprofen)
左西孟旦(levosimendan) (R)-(-)维拉帕米((R)
Bayer 强心 Orion-Farmos 抗心律失常 Knoll
Bayer Knoll
申请批准c Ⅲ期临床d Ⅲ期临床d
美国 美国 德国
1995c 1997 1997
-(-)-verapamil)
不对称合成的另一策略是应用“手性合成子”(chiral synthons)。这些合成子均为对映体 化合物，以它们为起始原料，在以后的反应过程中诱发出所希望的手性。应用合成子的一 个最新实例是 Smithkline Beecham 公司的化学家 Lendon N.Pridgen 应用(R)-苯甘氨醇与 对溴苯甲醛反应，合成出(R)-α-对溴苯乙胺。这是一个重要拆分试剂，用来拆分外消旋羧 酸。另一个例子是 Glaxo 制备环戊烷氨基醇。这些氨基醇在抗病毒药中摹拟核糖和脱氧 核糖。一个特别重要的化合物就是单一对映体 4-氨基-2-羟甲基环戊醇。
R-氯谷胺((R)-loxiglumide)
改善肠胃功 能
Rotta
Rotta Ⅲ期临床d 英 国 1997
(S)-氟西汀((S)-fluoxetine) 抗抑郁
右吲哚布芬 (dextroindobufen)
消炎镇痛
(R)-酮洛芬((R)-ketoprofen) 预防牙周病
(R)-Pyridinium (R)-沙丁胺醇
Sepracor
临床前 美 国
西沙必利(cisapride)
镇吐
Sepracor
临床前 美 国
(R)-沙美特罗 ((R)-salmeterol)
支气管扩张 Sepracor
临床前
美国
(R)-福莫特罗 ((R)-formoterol)
支气管扩张 Sepracor
临床前 美 国
多沙唑嗪(doxazosin)
1998
1998 1999 2001 2001 2001
2001 2001 2001 2001 2001
表 4 现已用于工业的不对称催化反应
产品
反应类型(金属)
公司(发明人)
L-多巴(L-dopa)