简述仿制药的研发流程

简述仿制药的研发流程

（1）产品信息调研：1、参比制剂的采购：2、原料采购：3、色谱柱及对照品采购：4、辅料采购5、包材的采购

（2）前期准备：1、原辅料及参比制剂的检验：2、处方工艺摸索3、初步验证工艺4、中试生产及工艺验证

（3）处方工艺研究：1、中试批量：2、中试生产3、工艺验证

（4）质量研究：1、质量研究项目的选择及方法初步确定2、质量标准的方法学验证3、质量对比研究（稳定性研究期间）

（5）稳定性研究：1、影响因素试验2、包材相容性试验3、加速试验4、长期试验

5、稳定性研究结果的评价

（6）药理毒理研究：1、药理毒理资料进行整理归纳总结2、试验委托

（7）申报资料的撰写、整理：1、综述资料2、药学研究资料3、药理毒理研究资料4、临床试验资料

（8）申报现场审核：1、将资料和电子申报表报省局，准备现场核查。2、动态三批现场工艺核查，抽样送检省药检所复检。

（9）临床研究：1、固体口服制剂做生物等效性2、溶液剂一般可免临床3、局部用制剂一般需做临床试验

（10）申报生产：临床试验完成后，整理资料，申报省局。

试述申报资料撰写要求：

申报资料项目：

一、综述资料包括：

1.药品名称。

2.证明性文件。

3.立题目的与依据。

4.对主要研究结果的总结及评价。

5.药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。

6.包装、标签设计样稿。

二、药学研究资料

7.药学研究资料综述。

8.药材来源及鉴定依据。

9.药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）

技术、产地加工和炮制方法等。

10.药材标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。

11.提供植物、矿物标本，植物标本应当包括花、果实、种子等。

12.生产工艺的研究资料、工艺验证资料及文献资料，辅料来源

及质量标准。

13.化学成份研究的试验资料及文献资料。

14.质量研究工作的试验资料及文献资料。

15.药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。

16.样品检验报告书。

17.药物稳定性研究的试验资料及文献资料。

18.直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。

三、药理毒理研究资料

19.药理毒理研究资料综述。

20.主要药效学试验资料及文献资料。

21.一般药理研究的试验资料及文献资料。

22.急性毒性试验资料及文献资料。

23.长期毒性试验资料及文献资料。

24.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性、依赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料

和文献资料。

25.遗传毒性试验资料及文献资料。

26.生殖毒性试验资料及文献资料。

27.致癌试验资料及文献资料。

28.动物药代动力学试验资料及文献资料。

四、临床试验资料

29.临床试验资料综述。

30.临床试验计划与方案。

31.临床研究者手册。

32.知情同意书样稿、伦理委员会批准件。

33.临床试验报告。

根据现有的注册管理办法，申报制剂产品时，需要提交原料相关性文件，包括哪些？

P213页第二十五条

简述一个立项不当的例子，并简要分析。

有一脑功能改善药,1987年在日本上市,1998年6月日本发布再评价结果,说明疗效不确切,厚生省下令厂家停止生产,并收回已销售产品。而国内的研制单位尚未掌握此信息,盲目开发,造成大量资金的浪费。另有一治疗帕金森病的品种,1997年上市;但近期在欧洲发现3例帕金森病患者在服用过程中,发生急性暴发性肝功能衰竭而死亡,因此欧盟已建议14个成员国暂停使用该药1年,待调查清楚肝功能衰竭与该药的关系后再作定论;ＦＤＡ也发出通告,建议严密监测肝功能,国内的研制单位对此重要信息却是一无所知

2010年3月，全球最大的制药公司辉瑞宣布，该公司同Medivation联合研制的阿兹海默症候选药物Dimebon第三期临床试验失败，未能达到任何主要和次要的功效目标。

说明：三期临床数据证明该药物几乎没有任何的疗效，但该药物在小规模的患者试验中，具有很好的疗效，受到了部分医生及投资人的质疑。如今科学家还是无法确定Dimebon的作用机理，说明该新药在立项上药效不确切，表明其在临床方面对药物的用法用量、疗程和临床周期等方面并不清楚，临床研究单位提供的临床方案、指导原则仍需要验证。

药品生产企业的基本法则是什么？它主要从哪几个方面来保证药品质量，请举例说明？

基本法则：药品生产质量管理规范（GMP）GMP主要从人员、厂房、设备、物料、卫生、验证、文件、生产管理、质量管理、产品销售与回收、等多方面来保证药品质量

P9

以制剂仿制为例，简述小试、中试过程，应分别关注哪些内容？

小试就是根据实验室效果进行放大，中试就是根据小试结果继续放大

小试：小量试制剂段

小量试制阶段新药苗头确定后，应立即进行小量试制（简称小试）研究，提供足够数量的药物供临床前评价。其主要任务是：对实验室原有的合成路线和方法进行全面的、系统的改革。在改革的基础上通过实验室批量合成，积累数据，提出一条基本适合于中试生产的合成工艺路线。小试阶段的研究重点应紧紧绕影响工业生产的关键性问题。如缩短合成路线，提高产率，简化操作，降低成本和安全生产等。

一条比较成熟的合成工艺路线应该是：合成步骤短，总产率高，设备技术条件和工艺流程简单，原材料来源充裕而且便宜。大规模生产应尽量采用化工原料和工业级溶剂。小试阶段应探明，用工业级原料和溶剂对反应有无干扰，对产品的产率和质量有无影响。通过小试研究找出适合于用工业级原料生产的最佳反应条件和处理方法，达到价廉、优质和高产。溶剂中可能含有反应副产物，反应不完全的剩余原料，挥发性杂质，或溶剂的浓度改变，应通过小试研究找出回收处理的办法，并以数据说明，用回收的原料和溶剂不影响产品的质量。原料和溶剂的回收套用，不仅能降低成本，而且有利于三废处理和环境卫生。

中试：中试生产阶段

中试生产阶段中试生产是从实验室过渡到工业生产必有可少的重要环节，是二者之间的桥粱。中试生产是小试的扩大，是工业生产的缩影，应在工厂或专门的中试车间进行。中试生产的主要任务是：１. 考核小试提供的合成工艺路线，在工艺条件、设备、原材料等方面是否有特殊要求，是否适合于工业生产。２. 验证小试提供的合成工艺路线，是否成熟、合理，主要经济技术指标是否接近生产要求。３. 在放大中试研究过程中，进一步考核和完善工艺路线，对每一反应步骤和单元操作，均应取得基本稳定的数据。４. 根据中试研究的结果制订或修订中间体和成品的质量标准，以及分析鉴定方法。５. 制备中间体及成品的批次一般不少于３~５批，以便积累数据，完善中试生产资料。６. 根据原材料、动力消耗和工时等，初步进行经济技术指标的核算，提出生产成本。７. 对各步物料进行步规划，提出回收套用和三废处理的措施。８. 提出整个合成路线的工艺流程，各个单元操作的工艺规程，安全操作要求及制度。天然药物有效单体的实验研究，小试研究和中试生产基本与合成药物相似，只是用提取、分离、纯化等工序代替各步化学合成反应。中试生产的原料药供临床试验，属于人用药物。中试生产的一切活动要符合《药品生产质量管理规范》（ＧＭＰ），产品的质