最详细的微球与微囊课件

复凝聚法(Complex Coacervation)
本法是在一定条件下,将两种带相反电荷的高 分子囊材交联且与囊心物凝聚成囊的方法
以明胶-阿拉伯胶为囊材采用复凝聚法制备微囊的工艺流程
溶剂-非溶剂法 (Solvent-nonsolvent Method)
本法是在囊材溶液中加入一种囊材非溶剂,使 其溶解度降低引起相分离,将药物包裹成囊或 成球的方法
制备过程中影响微球微囊粒径分布的因素有： ➢ 药物浓度 ➢ 囊材的用量 ➢ 搅拌速度 ➢ 制备温度 ➢ 囊心物的大小、制备方法、附加剂的浓度、乳化功率
与时间、分散相的种类等
微球与微囊中药物的释放
药物在微粒中的分散状态主要分为以 下三种情况: ➢ 溶解在微粒中;
➢ 以结晶状态均匀镶嵌分散在微粒中; ➢ 镶嵌或者吸附在微粒表层
质量评价
形态、粒度及其分布
通过对微粒形态的检测,可以了解微粒的外观形态 及其结构,有利于制剂质量的控制。通常可采用光 学显微镜、扫描电镜、投射电镜观察微球的形态。
微粒的粒径及其分布是一项十分重要的指标,传统 的粒径检查方法采用光学显微镜。近年来，粒径 及其分布多采用激光散射法测定。
载药量(Drug Loading)
系指将两种或以上不相溶的亲水性单体或 亲脂性单体分别溶解在分散相和连续相中, 由于引发剂和表面活性剂的作用在囊心物 的界面处发生单体的缩聚反应,在囊心物的 表层周围形成半透性囊膜,从而制备微囊的 方法。
制备过程的质量控制
微球、微囊的粒径及其分布是微球制剂一项十分重要的 质量指标,它对微球体外和体内的释药模型、释药速度、 含量均匀度、降解时限、通针性等都有相当大的影响
液中干燥法(In-liquid Drying)
➢ 本法系指先把囊材溶液作为分散相分散于不溶 性溶剂中形成乳状液,然后从乳状液中除去分 散相中挥发性溶剂以制备微囊或微球的方法
➢ 干燥工艺包括两个基本过程:溶剂萃取法(液-液 两相之间)和溶剂蒸发法(气-液两相之间)
物理机械法
喷雾干燥法(Spray Drying)
➢减少药物对胃肠道的刺激性及药物在胃肠道内的失活
➢使液态药物固态化,便于应用和贮存
《》
➢减少复方药物的配伍变化
➢控制药物释放速率,延长药物作用时间
➢使药物浓集于靶区,具有靶向性
➢避免包裹活细胞、蛋白多肽等生物活性物质失活或变性
微囊或微球在制剂过程中均属于药物的中间载体 可根据实际需要制备成各种剂型,如散剂、胶囊剂、 注射剂、混悬剂、咀嚼片、含片、洗剂、埋植剂、 软膏剂、涂剂、栓剂等,临床中可通过口服、注射、 透皮、吸入、眼部等多途径给药
• 合成材料：根据体内反应,分为非生物降解 和生物降解两类
非生物降解材料：聚酰胺、硅橡胶等不受 pH 影响,而聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇等受pH 影响,在一定pH 条件下溶解
生物降解材料：物理化学性质稳定，具有 良好的生物相容性和生物降解性，无毒副作用， 成膜性成球性好。包括聚酯类和聚乳酸-羟基 乙酸共聚物
释药速率
微囊与微球常用载体材料根据来源分为：
• 天然材料：蛋白质类和多糖类
➢明胶(Gelatin)：动物结缔组织中的胶原在酸或碱性条件 下水解形成,可生物降解,几乎无抗原性 ➢阿拉伯胶(Acacia Gum)：主要成分为阿拉伯酸及其钙盐、 镁盐、钾盐的混合物 ➢海藻酸盐(Sodium Alginate)：多糖类化合物,可溶于水, 溶液黏度随分子量的不同有所差异 ➢壳聚糖(Chitosan)：天然聚阳离子多糖,酸或酸性水溶液 能够将其溶解,无毒、无抗原性,具有优良的生物降解和成 膜性
单凝聚法中影响高分子囊材固化成微囊或微球 的因素：
➢囊材溶液的浓度与温度：浓度越高,越易胶凝；温度 越低越有利于胶凝 ➢ 电解质的性质：起胶凝作用的主要是阴离子 ➢ 药物与囊材的亲和力：亲和力强的易被微囊化 ➢ 凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力：改善凝 聚囊的流动性,利于凝聚囊分散呈小球形 ➢ 交联固化：加入交联剂固化微囊,将粘连降至最低
本法系指将囊心物分散在囊材溶液中,混合溶 液经喷嘴形成无数雾滴后喷入干燥室内,干燥 室内的热气流使雾滴中的溶剂迅速蒸发,囊材 收缩成壳将囊心物包裹,制得微球或微囊的方 法
➢若囊心物和囊材都以溶液状态存在或药物以粉 末状态混悬于囊材溶液中,则得到微球;若药物 溶液和聚合物溶液以乳液状态存在,则得微囊
➢ 适用本法的药物可以是水溶性或亲水性固 态或液态药物,但必须对聚合物的溶剂与非溶 剂均不溶解,也不起反应。
➢ 囊材的溶剂多数是有机溶剂,非溶剂可以是 有机溶剂,也可以是水,主要是对囊材而言为不 溶性溶剂,溶剂与非溶剂应该是互溶的。
改变温度法
本法无需加入凝聚剂,而是通过升高或降低 温度使囊材固化成囊或成球
微球与微囊
目录
1 概述 2 常用载体材料 3 制备方法 4 微球与微囊中药物的释放 5 质量评价
概述
• 微囊(Microcapsules)系固态或液态药物被载 体辅料包封成的小胶囊。
• 微球(Microspheres)系指药物溶解或分散在载 体辅料中形成的小球《状》 实体。
粒径
1-250μm之间 0.1-1μm之间 10-100nm之间
流化床包衣法 (Fluidized Bed Coating)
本法系利用垂直强气流使囊心物 悬浮,通过喷嘴将囊材溶液喷射于 囊心物表面,囊材溶液在热气流中 迅速被挥干,在囊心物表面形成薄 膜而得微囊。常用囊材包括多聚 糖、明胶、树脂、蜡、纤维素衍 生物及合成聚合物
化学法
界面缩聚法 (Interface Polycondensation)
相分离法微囊化步骤可分为囊心物的分散、囊材 的加入、囊材的沉积和固化成微囊或微球四步。
微囊化机制包括： ➢界面能的降低、润湿和吸附
➢脱水产生凝聚相
➢固化
单凝聚法(Simple Coacervation)
本法是在高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降 低其溶解度而凝聚成囊或者成球的方法
以明胶为囊材采用单凝聚法制备微囊的工艺流程
释药机制
溶蚀控释系统
当微粒进入体内后,囊壁或骨架可受胃蛋白酶 或其他酶的消化与降解成为体内代谢产物,从 而使药物释放出来,该过程是在体内酶作用下 的生化过程。微粒的释药过程与囊材的降解 方式以及药物在囊材中的扩散行为有关,囊材 的类型是决定微粒载体溶蚀行为、骨架降解 速率、释药机制的重要因素。
影响微球、微囊中药物释放速率的因素： ➢药物的性质：溶解度及药物在囊壁与水之间的 分配系数大小都影响释放速率 ➢载体材料的种类 ➢微粒粒径：粒径越小，释药速率越快 ➢制备工艺 ➢溶出介质的理化性质：溶出介质的pH、离子强 度不同,微粒的释药速率也不同
商品名 Decapeptyl Suprecur MP
Lupron Sandostatin Risperdal Consta
Vivitrol Bydureon
有效成分 曲普瑞林 布舍瑞林 亮丙瑞林
奥曲肽 利培酮 纳曲酮 艾塞那肽
上市时间
1《98》6
1986 1995 1998 2002 2006 2011
突释效应
药物在微囊或微球中的情况一般有三种,即吸附、 包入和嵌入。 在体外释放试验时,吸附在微囊、微球表面的药 物会快速释放,被称突释效应(Burst Effect)。体 外释放开始0.5h内的累积释放量要求低于40%。 若微囊、微球产品分散在液体介质中贮存,应检 查渗漏率。
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制备方法
• 物理化学方法（相分离法）
在药物与囊材的混合溶液中,囊材溶解度降低,包裹着 药物从原溶剂中沉淀出来,在体系中产生一个新的凝聚相
• 物理机化的方法,适用多 种药物的微囊化
• 化学法
溶液中单体或高分子通过聚合反应或缩合反应产生囊 膜而制成微囊的方法
物理化学方法（相分离法）
系指微囊、微球中所含药物的质量百分数。 其检测方法一般采用合适的有机溶剂将微球 的骨架材料或微囊的囊壁溶解,再将药物分 离或提取出来进行检测。
包封率(Entrapment Efficiency)
系指微球中的药物占理论投药量的质量百 分数,它是考量药物微囊化工艺好坏的一项 重要指标，包封率一般不得低于80%
生产公司 辉凌
赛诺菲－安万特 日本武田制药
诺华 强生 法隆 艾米林
应用 前列腺癌 前列腺癌 前列腺癌 肢端肥大症 精神分裂 阿片受体拮抗剂 Ⅱ型糖尿病
国外已批准上市的微球产品
常用载体材料
载体材料的种类、用量等决定了微囊或微球的特性
微囊与微球对载体材料的要求：
《》
• 性质稳定,不与药物相互作用 • 不影响药物的含量测定及药理作用 • 无毒、无或低刺激性,不对人体产生损害作用 • 能有效包载药物,以最少的用量包载最多的药量;有适宜的
• 半合成材料：纤维素类衍生物
➢羧甲基纤维素盐（CMC）：阴离子型高分子电解质，常 与明胶配合作复合囊材 ➢乙酸纤维素酞酸酯(CAP)：不溶于酸及水,是一种肠溶包 衣材料,可用于制备肠溶性微囊 ➢乙基纤维素（EC）：化学稳定性好,适用于多种药物的 微囊化 ➢甲基纤维素（MC）：在水中溶胀，可与明胶、聚维酮、 羧甲基纤维素钠等配合作复合囊材 ➢羟丙甲基纤维素（HPMC）：溶于冷水可形成黏性胶体 溶液,长期贮存稳定,有表面活性,成膜性好，无毒副作用
➢影响喷雾干燥的因素包括混合液的黏度、药物 及囊材的浓度、喷雾的均匀性、雾化压力、喷 雾方法及速度、干燥速度等
➢微囊或微球在干燥过程中由于静电作用容易引 起粘连,加入抗黏剂可降低其带电而减少粘连
喷雾冷凝法(Spray Congealing)
本法系指将囊心物分散于熔融的囊材中,再 将熔融的囊材溶液喷于冷气流中,凝固而形 成微囊的方法,常用囊材在室温下均为固体, 在较高温度下能熔融,如蜡类、脂肪酸和脂 肪醇等
释药速率
微球、微囊的释药速率应符合具体的临床要求, 因此必须进行释药速率的测定,测定方法可采用 《中国药典》2015年版四部通则0931项下释放 度测定法测定。 若微球、微囊制成缓释、控释、迟释制剂，则 应符合缓释、控释、迟释制剂指导原则的要求。
有机溶剂残留量
制备微球、微囊过程中,一般都使用有机溶剂, 如果在制备过程中未能完全除去,可能残留在 微粒内部。因此,凡生产过程中引入有害有机 溶剂时,应采用《中国药典》2015年版四部通 则0861项下残留溶剂测定法测定,残留量不得 超过《中国药典》规定限度,凡药典中未规定 规定限度者,可参考ICH。
释药机制
扩散控释系统
微粒进入体内后,水分子透过囊壁逐渐向囊 心渗入,药物在水分子的作用下溶解形成饱 和溶液,再通过扩散作用慢慢从骨架空隙和 囊壁中渗出,从而释放药物。部分镶嵌或者 吸附在微粒表层的药物能快速地扩散释药, 被称为突释效应。
释药机制
溶胀、溶解控释系统
当水分渗透进入亲水性囊材时,囊材分子链 舒展膨胀,体积增大,囊壁或骨架受到囊材挤 压破裂,同时囊壁或骨架也可溶解于体液中, 两者均增加了药物的扩散,该过程属于物理 化学过程。
微囊和微球 亚微囊或亚微球 纳米囊或纳米球
• 微囊是由囊心(Core Materials)和囊 材(Coating Materials)组成,囊心包 括药物和附加剂,囊材是高分子载 体材料。
• 微球是由高分子载体材料和药物均 匀混合而形成的骨架型球状实体。
微囊与微球的特点：
➢掩盖药物的不良气味与口味，提高药物的稳定性