逆合成分析法

11.2.1 单官能团化合物 一、醇
R' R R''
R R'
+
R''
主要切断： α-碳与β-碳之间 β-碳与γ-碳之间
R' R OH
OH
OH
R' R
RMgBr
+
RMgBr
R'、R''：H或烃基
R'
R'' C O
OH
R'
R'：H或烃基
O
练习
Ph OH Ph Ph
Ph Ph OH
用苯和少于4C的原料合成
RCH2Br
练习
O
O Ph
四、羧酸
O
O
+
HO
R
HO
CO2
R
主要切断： 羰基碳与α-碳之间 α-碳与β-碳之间 β-碳与γ-碳之间
O R
2R
RMgBr
O
NC
R

CN
+
CH2R
O HO R
HO
O EtO
HO

+CH
NaCN RCH2Br
O OEt
RCH2Br O
O
+
HO
R
HO
O
R
11.1.1 逆合成分析的常用术语 一、切断（disconnection, 简写dis）
切断：人为地将化学键断裂，从而把目标分子骨架拆分为两 个或两个以上的结构单元，达到简化目标分子的目的
OH
OH + CH2HC+
合成子
合成等效体
CH2MgCl
O HC
CH
-
+
HC
+
Br
CH=PPh3

OHC
+

Br
逆合成分析法
【基本要求】
了解逆合成分析法的意义 理解逆合成分析法中几个常用术语的涵义 熟练掌握运用逆合成分析法设计有机化合物 合成路线的基本技能
【重点难点】
逆合成分析法，有机合成路线设计技巧
11.1 逆合成分析法
目标分子（TM） （亚目标） 目标物前体 分子（PM） （中间体） 起始原料分子（SM）
Br
O
NaOCH3 HCOOCH3 O Br CHO O CHO
O
OH
二、保护基的使用
1、活泼C—H键的保护
C CH C CH
Br
COOH
1) OH2) H 3O+
C2H5MgBr C CMgBr
C
CSiMe3 Mg, THF
C
CSiMe3 1) CO2 2) H 3O+
C
CSiMe3
Me 3SiCl
o OH 30-35 C, 57-63 % COOH
OH H2O, 回流,24h Br OH 90-92 % COOH
OH OH
CH3 H2SO4
CH3 Cl2, FeCl3 SO3H
CH3 Cl 稀H SO 2 4 150 oC SO3H
CH3 Cl
三、反应性差异的利用
止痛药扑热息痛（Paracetamol）的合成
11.1.3 逆合成分析的切断原则 一、合理性原则
Ph
O Ph
OH +
OH

Ph
Ph
Ph
Ph
Ph
OH
+
Ph
Ph
BrMg
Br
Ph
?
Br
二、最大程度简化原则
OH
O
MgBr
+
O
+ CH3MgI
三、有效性原则
OH Ph Ph
BrMg HCOOC2H5 +
Ph
Br
Ph
PhBr
PhMgBr +
OH
O
HO
Ph
COOH
CH3
Cl
Cl
除草剂 2,4-滴
3、α-氨基酸
NH2 R COOH
O R
R
NH2
+
NH2 R COOH
Cl R COOH
R
NH
COOH
CN

H R COOH
练习
COOH NH2
4、α-羟基酮
OH R1 R
2
OH
Br
R
OH
+
R R1 R2
H R
R1 2 R
O
O
R1 R2
O
R
1
O
O Ph

通过α-氰醇 进行极性颠倒
O CN Ph CN Ph HO CN Ph O Ph

H CN O O OH Ph CN H
Ph OH O CN Ph O
O
Ph
H CN
O
Ph
OH Ph OH
O H Ph
Ph
Ph
+
Ph O
Ph
O H CN
Ph
H
通过α-氰醚 进行极性颠倒
COOMe
COOMe +
Br2 or NBS
切断的类型： 从键的类型看，有单键的切断、双键的切断 从机理上看，有离子型切断、自由基型切断、协同切断 从切断的键的数目看，有一键切断、多键切断
二、合成子（synthon）
合成子：目标分子中的化学键被切断后产生的结构 单元，可以是正离子、负离子、自由基或 中性分子
NH2 O2N CHCHCH2OH OH Cl2CHCOOCH3, CH3OH 62~65 C, 1 hour
o
NHCOCHCl2 O2N CHCHCH2OH OH
四、潜在官能团的利用
O OH O
O OMe
O
O COOEt
OMe
O Br COOEt
+
O +
OH MgBr Et2O H3O+
O Ph3P=CH2
CH2OH
二、烯
主要切断： α-碳与β-碳之间 烯键与α-碳之间 烯键
CH H CH2 R
R R R R
RBaidu NhomakorabeaR
R R
CH2 R
CH2Br R
+

R
RMgBr
R
R H
R
CH

CH2
CH2 Br
+
R
R
R R C R C R
R R
+
R Ph3P C R or BrMg
R CH R
C
C R
R
R' R''
R N O
R' R''
R
R
+
R' N R''
R'
O
R' N R''
X N O
R''
RCH 2
CH2NH2
RCH2
C
N
RCH2+

CN
RCH2Br NaCN
练习
NH2 Ph
N H
11.2.2 双官能团化合物 一、1,2-二官能团化合物
1、1,2-二醇
R1 R2 R3 R4
R2 R3
OH OH 稀HNO3 H2, Pd NO2 OH (CH3CO)2O NH2 NHCOCH3 OH
麻醉药环甲卡因（Cyclomethycaine）的合成
COOH NaOH OH COOI OCOOH 1) SOCl2 O 2) HOCH2CH2CH2NR2 O COOCH2CH2CH2NR2
氯霉素的合成
EtO
R2CuLi
练习
COOH
Ph COOH
抗风湿药物 Brufen
由丙烯酸甲酯、丙二酸二乙酯和不超过5个碳的原料和试剂合成
.H3C
H3C
C O O COOH
五、胺
主要切断： C—N的切断 α-碳与β-碳之间的切断
R' RCH2+ N R''
RCH2Br
R N
R' R''
R N
练习
Ph
O
O Ph O OH
O
Ph
O
五、1,6-二官能团化合物
O R O R'
R R'
练习
O
COOH HOOC
COOH
Ph
COOH COOH
OH
O H O OMe
MeOOC
练 习
OH COOH COOH
O CO2Et
HO Ph
O
COOH
O O
OH
N
OCH 3
CO 2CH 3
O
O
11.3 有机合成路线设计的其它技巧 一、导向基的使用
COOEt
O
练习
O OH O
O O
OH O
2、γ-羟基羰基化合物 O R 1 R OH
R ：R,OEt
1
O
+
R1
R OH

O R1
O
R
练习
O OH
COOEt
O
O O
四、1,5-二官能团化合物
O
+
O

a
R2
R1
O
a
b
O R2
b
R1
O
+
O R2
R1
O R1 Y
O R2
O R1
Y
O R2
四、创造性原则
OH Ph Ph
Ph
O Ph
+

BrMg
Ph
Ph
+ Br
Ph
11.1.4 逆合成分析的切断技巧
一、优先考虑骨架的形成
CHO Cl OH CHO
+

CHO
OH
CHO
CH2OH OH
O
二、在官能团上或其附近切断
O O
O
三、优先在杂原子处切断
+
O
O
Cl
NaO
+
NaC CH
O
O O
五、极性颠倒
OH R
+ +
OH OH
+ +
OH Ph
+ +
O Ph
+ +
O
OH R
+ +
OH R
O
+
O
OH O
O
OH
+
+
OH
+
O
O
OH
O
O

O
OH Ph
+
+
R
?
OH
+
CN
O
? C CH
O
+ +
Ph
Ph
O
Ph

+
O
?
O
?
O
1、醛羰基碳的极性颠倒
O
+
O X
R Y：R, H, OEt X：R, OEt
R
O X R
练习
Ph
O Ph O Ph
Ph
COOEt Ph
COOEt Ph COOEt
Ph O
COOEt
三、1,4-二官能团化合物
1、1,4-二羰基化合物
O R1 O R1 or R2：R,OEt
R1
O
+
R2
R2 O
R1
O
Br
R2 O
SH + O SH H H
SH + O SH H R
S S
H H
n-BuLi
S S
Li RX H
S
R
n-BuLi
S S
Li R'X R
S S
R' R
S H
H3O+
O H

+
Hg2+ H R
H3O + Hg2+
O

+ R'
O
R
O
R' R
R
2、羰基α-碳的极性颠倒
O R CH2 R O CH3 X2 R O CH2 X R O CH2
R R O
练习
Ph
Ph
三、酮
主要切断： 羰基碳与α-碳之间 α-碳与β-碳之间 β-碳与γ-碳之间
O O
O
+
O
+
R
R
Ar
R'
O R' Cl
Ar
ArH
R'
R
R'
O R' Cl
R2CuLi or R2Cd
O R' R
O
+
O R
O
O

+CH 2R
R'
O R'
R
R2CuLi
O OEt
O
O
+
O
O OEt ONa
O
O
O
+ OEt
O
四、添加辅助官能团后再切断
COOH
O
COOH
O
O O O +
五、将目标分子回推到适当阶段再切断
O
OH
2 O
HO
六、利用分子的对称性来考虑切断
O O
O +
HO HO
HC CH
O
HO
OH
2 HCHO + NaC
CNa
Br
+
HC
CH
11.2 常见有机化合物的逆合成分析举例
C
R
2

O
CH
R1 2 R
O
练习
O
Br O O
O
O
OH
O
二、1,3-二官能团化合物
1、β-羟基羰基化合物
OH O R R' R R'
OH R R'
O R R'
+
O R
O R
OH O R R' OEt R' R R'
O R R'
OH
+
O OEt
O
R'
R'
BrZn R' OEt
R'
练习
Br
Br
MgBr
COOH
2、芳环某些位置的占据
OH (CH3)2C=CH2, H2SO4 OH Cl2, FeCl3 C(CH3)3 Cl OH Cl 蒸气通过275-350oC Cl Attapulgus白土 OH Cl
C(CH3)3
OH CO2, KHCO3 OH 57-60 %
OH Br2, CH3COOH Br
O R Me3SiCN H ZnI2 OSiMe3 OSiMe3 LDA Cl R R H CN CN O + H 3O OSiMe3 R
R
O

OSiMe3 R CN
O R H
H CN
O R
+
O R

+
R
O R
Cl
(n-C4H9)2CuLi or (n-C4H9)2Cd
Cl
通过硫代缩醛进行极性颠倒
R
R
R
R
R
R
2
R1 R4
HO
OH
HO
OH
O
练习
OH OH Ph
Ph Ph Ph C C Ph
O O
H COOMe
OH OH
2、α-羟基酸
OH R1 R2
R1 R
2
OH
OH
Cl
COOH
R1
+
R1 R
2
COOH
COOH
CN


R2
COOH
H R1 R
2
O R1 R2
COOH
练习
Ph
OH
O
COOH
+
5、重排（rearrangement, 简写rearr） 重排：按重排反应的反方向把目 标分子拆开或重新组装， 以此来简化目标分子
O NH
rearr
N
OH
11.1.2 逆合成分析步骤
根据分子的结构特点对化学键进行切断，得到合成子 找出对应于合成子的合成等效剂或试剂 按照逆合成分析写出合成路线及各步的反应条件
Br Br
HNO 3 H2SO4 NO2
Fe HCl Br NH2 NH 2 Br2 Br
Br
H3PO2
Br NaNO2 Br H2SO4
N2+HSO 4 Br
Br
NH 2
HNO3 H2SO 4 NO 2
Fe HCl NH 2 (CH 3CO)2O NHCOCH 3 Br2
Br
OH H 2O NHCOCH3
三、合成等效剂（synthetic equivalent，合成等价物、试剂）
合成等效剂 ：能起合成子作用的相应试剂
四、官能团转化
1、官能团互变（functional group interchange，简写 FGI）
OH OH CH3 FGI
OH O CH3
O H + H3C
O CH3
2、官能团添加（functional group addition，简写 FGA）
O FGA
+
O Cl
3、官能团消除（functional group removal，简写 FGR）
O Br FGR O
O Cl + CuLi CH2 2
4、连接（connection, 简写 con） 连接：把目标分子中两个适当的碳原子连接起来，使之 形成新的化学键，获得便于进一步拆分的合成子
HOOC COOH con. HOOC COOH
OH COOEt
OH CHO
O O
HO
O O Ph NMe2
扩瞳剂（Cyclopentolate）
2、α, β-不饱和羰基化合物
R2 R1 O X
R1 R2 + O R3 O X
R3 X：R, OH, OEt
练习
O
O
O OH
COOH
O
O
O
3、1,3-二羰基化合物
O Y O X
Y
O Y OEt