根据抗菌药物动学优化给药方案
依据PKPD优化给药方案
依据PK/PD优化给药方案这节课跟大家来学习依据药代动力学和药效学的比值，依据药代动力学和药效学来优化给药方案。
都知道在抗菌药物的优化给药方案里边选择合适的药物、合适的给药的途径、合适的给药时机和合适的给药比例，是优化给药方案最主要的内容。
依据什么来确定给药的时机和给药的方案？每天给几次，给药频率有多少才能达到我最佳的治疗目的？这是这节课主要学习的内容。
跟大家来分享一下临床常用的抗菌药物是怎么分类的？分类有哪几种？药代动力学和药效学，就是PK、PD它是怎么定义的？有哪些分类？然后来学习一下怎么优化抗菌药物的方案？在学习抗菌药物的时候，经常会学到一个“适当”，不管任何药物在使用的时候都要选择适当，在抗菌药物的使用中要再讲一下这个“适当”，要知道抗菌药物它能够对病原微生物全部覆盖到。
另外一个是它是否敏感。
已选择了适当的药物，这个药物它给的剂量是多少，给药的频率是多少，这就是PK、PD主要来解决的。
选了合适的剂量和合适的给药频率以后，还要选择正确的给药途径，来确保药物穿透并进入感染部位，而且在感染部位的浓度要可以达到杀灭或者抑制病原菌的目标。
在必要的时候要联合治疗。
首先来学习抗菌药物的分类，它是治疗全身感染的还是治疗什么的，还有解剖学上它是治疗哪个系统感染的，它是用于治疗哪个部位的疾病的，的抗菌药物分类，一是要根据药物的化学结构分类。
第二个分类，就是PK/PD里边分类。
同一类化学结构的药物，在PK/PD 里是同一类的。
还有的抗菌谱也要分类，因为这个药物是假阳性杆菌的药物，还是铜绿假单的，会把它放在一块，比如说抗铜绿假单的有哪些药物？有碳氢霉素类药物、有氨基糖苷类的药物、有头孢他啶、有哌拉西林等等。
多数是按照抗菌谱来分。
还有PK/PD的分类，是抗菌药物分类中一个特别的分类。
比如按照解剖来分类的话，抗菌药物是不太好来分类的，因为大多数的抗菌药物都是治疗全身感染的，不过就是哪个抗菌药物是治疗头部的感染或者治疗泌尿系感染的。
应用蒙特卡罗模拟评价和优化大肠埃希菌感染时的抗菌药物给药方案
应用蒙特卡罗模拟评价和优化大肠埃希菌感染时的抗菌药物给药方案张芹【摘要】目的根据药动/药效(PK/PD)理论应用蒙特卡罗模拟评价和优化大肠埃希菌(Escherichia coli,E.coli)感染者的给药方案.方法调查笔者所在医院E.coli感染时的应用抗菌药物的情况,将出现频率较高的静脉滴注头孢曲松、阿米卡星、哌拉西林他唑巴坦和美罗培南各给药方案进行蒙特卡罗模拟,以获最佳治疗方案.结果对目标MIC大肠埃希菌的CFR均达标的方案有:头孢曲松3种给药方案2.0 g、1次/d,3.0 g、1次/d和2.0 g、1次/12h;阿米卡星3种给药方案5.0 mg/kg、10.0 mg/kg、18.0 mg/kg(成人每日总量不超过1.5 g);哌拉西林他唑巴坦2种给药方案4.5 g、1次/8 h,4.5 g、1次/6h;美罗培南4种给药方案0.5 g、1次/6h,1.0 g、1次/8 h,0.5 g、1次/6h,2.0 g、1次/6h.结论对时间依赖性抗菌药物采用增加给药频次或对浓度依赖型抗菌药物采用增加给药剂量是对耐药菌的优选用药方案.【期刊名称】《实用医药杂志》【年(卷),期】2017(034)007【总页数】3页(P635-637)【关键词】蒙特卡罗模拟;药代动力学;药效学【作者】张芹【作者单位】458030河南鹤壁,鹤壁市人民医院【正文语种】中文【中图分类】R969.3对目标MIC大肠埃希菌的CFR均达标的方案有：头孢曲松3种给药方案2.0 g、1次/d，3.0 g、1次/d和2.0 g、1次/ 12 h；阿米卡星3种给药方案5.0mg/kg、10.0mg/kg、18.0mg/kg（成人每日总量不超过1.5 g）；哌拉西林他唑巴坦2种给药方案4.5 g、1次/8 h，4.5 g、1次/6 h；美罗培南4种给药方案0.5 g、1次/6 h，1.0 g、1次/8 h，0.5 g、1次/6 h，2.0 g、1次/6 h。
抗菌药物PKPD及给药方案优化
PK/PD 靶点受到挑战
肺炎链球菌对阿奇霉素等大环内酯类抗耐药率高达 70%～80%。循证医学证据显示临床疗效并无明显变 化，CAP和AECOPD等的临床治愈率均保持在90%。 如何理解大环内酯类抗菌药物逐年升高的耐药率与临 床疗效依然良好之间的矛盾？
Infect Med 1999;16:32-36
阿奇霉素 ＞100
肺
中耳渗液 皮肤
组织穿透性更高
0.31
0.15
＞100
＞300 35
Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl):39-50. Omnicef [package insert]. North Chicago, Ill: Abbott Laboratories; 2000.
78/67
79/71 67/46 75/68 68/53
87/78
88/83 86/54 84/81 81/74
82/67
84/72 79/43 65/52 56/29
49/39
50/42 47/25 59/52 53/43
％ ƒT>MIC (抑菌/杀菌靶值）厄他培南、亚胺培南: (≥20 % / ≥40%）；哌拉西林、替卡西林％ ƒT>MIC(≥30% / ≥50%）
时间依赖性 AUC24h/MIC （长PAE） 浓度依赖性 AUC24h/MIC （长PAE） Cmax/MIC
时间依赖性杀菌模式给药方案优化
（μg/mL）
400 100 25 6.25 1.56
1g,q8h
Serum Concentration
MIC
3g,q24h
0.39 0.1 0 4 8 1 2 1 6 Time 20 24 28 32
优化抗菌药治疗方案
PD/PK理念
治疗细菌性感染时，除根据患者感染部位、感 染严重程度和病原菌种类选用抗菌药物外，还 应参照抗菌药物旳PD/PK参数制定给药方案， 主要参有：Cmax/MIC、AUC24h/MIC、%T>MIC （T>MIC/给药间隔×100）
有效旳抗感染治疗方案需基于药效学和药代动 力学两者相结合旳原则制定，缺一不可
优化抗菌药治疗方案
优化抗菌药治疗方案旳主要内容
合理旳使用指征和时机 最佳旳抗菌效果 最小旳给药剂量 最短旳治疗时间 最佳给药路过 最佳旳治疗依从性
医生旳依从性 患者旳依从性
提升医生旳依从性
认识滥用抗菌药旳劫难性后果
提升医生旳依从性
提升诊治水平：确保医生有能力合理使 用并提供优化旳抗菌药治疗方案
优化临床成果，使抗菌药物所造成旳不 良后果(如毒性、二重感染和病原体耐药 性)降至最低
降低治疗费用
优化抗菌药物治疗方案有关概念
抗菌药物使用强度：是指每100人天中消耗抗 菌药物旳DDD数
抗菌药物
抗菌药物消耗量（合计DDD数）
使用强度 =
同期收治患者人天数
×100
DDD值：按照WHO推荐旳药物限定日剂量计 算（defined daily doses , DDD），同一通用名 旳药物剂型不同DDD值也不同
PK/PD参数
抗菌药物
AUC24/MIC Cmax/MIC
T>MIC
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、 甲硝唑及两性霉素B
β-内酰胺类、 克林霉素、利 奈唑胺及大环 内酯类旳大部 分品种
抗菌药疗效最大化所需要旳%T>MIC
药物 碳青霉烯类
青霉素 头孢菌素
取得很好杀菌活性所需 %T>MIC
根据PKPD优化抗菌药物治疗方案
抗菌药物 氨基糖苷类
杀菌靶值 -
临床疗效靶值 ≥8
喹诺酮类
≥8
≥8
提高Cmax/MIC的方法
2D原则
DRUG DOSE
1. PK具有较高的血药浓度或组织浓度 2. PD优异的抗菌活性（MIC值低的药物）
3. 增加用药剂量（将单日剂量一次给药）
时间依赖性抗菌药物给药方案的优化
提高%T＞MIC
%T＞MIC指血药浓度大于做小抑菌浓度的时间占给药间隔的百分比 %T＞MIC是衡量时间依赖性抗菌给药方案合理性的重要依据
PD参数：可用来描述抗菌药物剂量对疗效的影响
➢ 最低抑菌浓度（MIC） ➢ 抗生素后效应（PAE）
抗菌药物血药浓度曲线及相关PK/PD参数
Concentration Cmax血药峰浓度
AUC 药时曲线下面积
T＞MIC 有效血药浓度维持时间
Time(hours)
MIC 最低抑菌浓度
抗菌药物杀菌曲线
根据PK/PD优化抗菌药物 的治疗方案
抗菌药物不合理使用示例
例1：门诊处方
患者：男性，56岁 诊断：泌尿系统感染 处方：甲磺酸左氧氟沙星片，口服，250mg/次，tid（9-3-9）
例2：住院医嘱
患者：女性，62岁 诊断：肺癌术后，肺部感染伴呼吸衰竭 医嘱：注射用美罗培南，静脉滴注，1g/次，tid（9-3-9）
3. 增加用药次数（一日平均时间多次给药） 4. 增加用药剂量
DURATION 5. 延长每次用药的持续时间
延长每次用药的持续时间
美罗培南2g剂量30min与3h输注的药代动力学比较
结论：与传统的0.5小时输注一致。 3小时输注优化了美罗培南的药效学特征
Mattoes H M , Kuti J L , Drusano G L , et al. Optimizing antimicrobial pharmacodynamics: dosage strategies for meropenem[J]. Clinical Therapeutics, 2004, 26(8):0-1198.
抗菌药物的PKPD参数对合理设计给药方案的意义
抗菌药物的PKPD参数对合理设计给药方案的意义首先，PKPD参数可以帮助确定合适的给药剂量。
药物的最佳剂量应该能够在体内达到理想的药物浓度，以对目标病原体具有杀菌或抑制菌的功效。
药物的最佳剂量与其药物消除速率（CL）和药物的分布容积（Vd）密切相关。
比如，对于具有高排泄速率和低分布容积的药物，可能需要更频繁的剂量以维持有效药物浓度。
而对于具有低排泄速率和高分布容积的药物，剂量可能需要减少以防止药物积累和毒性反应。
其次，PKPD参数对于确定合适的给药间隔也非常重要。
给药间隔是药物下一次给药之间的时间间隔。
合理的给药间隔应该能够在给药后维持药物浓度在疗效范围之内。
药物浓度低于疗效范围可能导致治疗失败，而超过疗效范围可能增加药物毒性和耐药性的风险。
确定给药间隔所依据的PKPD参数包括药物的半衰期（t1/2）和最低有效抑菌浓度（MIC）。
理论上，给药间隔应该能够使药物浓度达到或略高于MIC，以提供充足的杀菌作用，从而最大化治疗效果。
此外，PKPD参数可以指导选择合适的给药途径。
药物的给药途径可以影响药物在体内的分布和排泄。
对于特定的疾病和病原体，合适的给药途径将有助于最大化药物浓度在目标组织或感染部位的达到，并减少对其他组织的不必要的暴露。
例如，对于体外感染或广谱抗菌药物，静脉给药可能是一个更好的选择，因为药物可以迅速达到较高浓度。
最后，合理设计给药方案可以减少患者的药物不良反应和相关问题。
根据PKPD参数，可以优化给药方案，使药物处于效益高于毒性的药动学/效应关系。
这意味着，药物的剂量和给药间隔应该能够在有效范围内提供足够的药效，同时最大程度减少不良反应的风险。
合理设计的给药方案可以增加患者的治疗依从性和舒适度，并提高治疗成功的可能性。
总结起来，抗菌药物的PKPD参数对合理设计给药方案具有重要意义。
这些参数可以指导合适的给药剂量、给药间隔和给药途径，以优化治疗效果、减少药物毒性反应和耐药性的风险。
通过合理设计给药方案，可以最大程度提高抗菌药物的疗效，并延长其使用寿命。
以PKPD理念优化抗菌治疗方案
– 除根据患者感染部位、感染严重程度和病原菌种类 选用抗菌 药物外，还应参考抗菌药物的PK/PD参数制定给药方案
– 只有将药代动力学和药效学(PK/PD)两者结合，才能制定有效 的治疗方案，达到最佳的临床和细菌学治疗效果
汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版
根据PK/PD特点优化亚胺培南给药方案
亚胺培南治疗HAP及VAP给药方案 亚胺培南治疗血流感染给药方案 亚胺培南治疗粒缺伴发热给药方案 亚胺培南治疗腹膜炎给药方案
HAP:医院获得性肺炎；VAP:导管相关性肺炎
（一）亚胺培南治疗重症院内肺炎的PK/PD评估
Sakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):3304–3310
抗生素选择需考虑的因素
• Pharmacodynamics（ PD）
– 浓度依赖性:杀菌具有浓度依赖性，血药峰浓度越高，对致病 菌的杀伤力越强，杀伤速度越快。此类抗菌药物有较显著的 PAE，如氨基甙类、喹诺酮类等。
抗生素选择需考虑的因素
• PK/PD是将药动学与体外药效学的参数综合，反 应致病菌-宿主-药物三者间的相互关系。
➢ β内酰胺类药物治疗重症感染(粒 缺伴发热)时，应维持T>MIC时间 达66%-100%
➢ 对于耐药菌感染，当β内酰胺类药 物T>MIC时间达90%-100%时可 获得更好杀菌效应
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ亚胺培南优化给药方案：
增加给药次数或延长静脉滴注时间
1.Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42 2.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版
以药代／药效动力学相关参数为依据优化抗菌药物给药方案(上)
以药代／药效动力学相关参数为依据优化抗菌药物给药方案（上）作者：许恒忠来源：《中国社区医师》2009年第04期随着抗菌药物在临床上的广泛应用，细菌的耐药性已引起人们的高度重视。
临床上如何恰当选择抗菌药物清除病原菌，获得最大疗效，使不良反应降至最低并减少耐药菌的产生，是许多临床医师的困惑。
近年来，随着对药代动力学(PK)及药效动力学(PD)研究的不断深入，研究者发现二者和临床疗效密切相关。
PK/PD基本概念PK和PD是药理学的两个重要组成部分。
PK是机体对药物的作用，其内容为药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄；而PD则是药物对机体的作用，其内容为药物剂量对药效的影响，以及药物对临床疾病的效果。
过去PK与PD被认为是两门分离的学科，如果要了解、评价、判断药代动力学、药效学对药物临床疗效的影响时，用PK与PD分开考虑获得的信息显然并不全面，只有当了解了被测浓度和药效或不良反应之间的关系时，PK研究才有意义；同样，PD研究也只考虑了浓度效应关系，未考虑效应室中药物浓度随时间变化的过程。
而PK/PD结合模型能描述和预测一定剂量方案下药物的效应时间过程，科学地揭示药物剂量、相应时间与机体的效应关系。
目前随着对药物效应时间过程进一步了解，PK/PD的研究已成为现代抗菌药物治疗学的研究热点。
抗菌药物的PK/PD参数在抗感染治疗时，能否获得预期的结果有赖于药物一人体一致病菌三要素，亦与确定给药方案密切相关，而PK与PD又是决定三要素相互关系的重要依据。
最新抗菌药物PK/PD参数的研究，对不同类抗菌药物的合理给药方案具有很好的指导意义。
这些参数主要有药动学参数、药效学参数及PK/PD结合参数。
药动学参数①血浆半衰期(t1/2)：指药物的血浆浓度下降一半所需的时间。
②表观分布容积(Vd)：在假设药物均匀分布于各组织，其浓度与血液中相同的条件下，药物分布所需用的容积。
③清除率(CL)：指单位时间内整个机体或某消除器官能消除相当于多少毫升血中所含的药物，即单位时间消除的药物的表观分布容积。
抗菌药物PKPD专家共识解读
各类抗菌药物PK/PD特点——噁唑烷酮类
利奈唑胺：长PAE时间依赖性抗菌药物， PK/PD指数为AUC0～ 24/MIC>100
MDRAB/PDRAB:首剂200mg，维持剂量50mg q6h。
多西环素： XDRAB/PDRAB呼吸道感染：大剂量舒巴坦+多西环素 100mg q12h/q8h XDRAB/PDRAB中枢/ 血流感染：大剂量舒巴坦+多西环素+美罗培南（参考MIC）
各类抗菌药物PK/PD特点——甘氨酰环素类
替加环素：时间依赖性抗菌药物， PK/PD指数为AUC0～24/MIC 对铜铝假单胞菌和变形菌属无活性 替加环素PB为71%~89%，白蛋白水平<2.6g/L，fAUC0～24/MIC>0.9 抗菌疗 效57%
浓度依赖性。 预测疗效的PK/PD指标主要为Cmax/MIC≥8～10 或者AUC0～24/MIC ≥100 。 耳肾对氨基糖苷类药物的摄取具有“饱和性” 推荐的给药方式每日一次
各类抗菌药物PK/PD特点——大环内酯类
霉素 长：阿奇霉素、克拉霉素）
时间依赖性，受PAE影 响 较 大 （短：红
药效相关主要参数为游离抗菌药物的%T>MIC
抗菌药物PK/PD专家共识解读
共识制定
抗菌药物药代动力学/药效学(PK/PD )理论对于指导临床抗菌药物合理应用的 重要性
抗菌药物PK/PD的研究进展迅速，重症感染患者与健康人的PK/PD数据明显 不同
中国医药教育协会感染疾病专业委员会(IDSC)聚集了国内众多知名专家、多学 科联 合共同从事感染疾病研究与诊治的学术组织，领衔制定并推广了本共识。
以药代／药效动力学相关参数为依据优化抗菌药物给药方案(下)
以药代／药效动力学相关参数为依据优化抗菌药物给药方案（下）作者：许恒忠来源：《中国社区医师》2009年第05期抗菌药物的分类依据不同抗菌药物的PK/PD参数，即抗菌活性与血药浓度或作用时间的相关性，抗菌药物可分为以下几类。
浓度依赖性抗菌药物包括氨基糖苷类、氟喹诺酮类、两性霉素B等，可以通过提高最大药物浓度(C max)来提高临床疗效，但不能超过最低毒性剂量，对治疗窗比较窄的氨基糖苷类药物尤应注意。
主要评价指标：AUC/MIC，G max/MIC。
时间依赖性且PAE较短的抗菌药物包括多数β-内酰胺类、林可霉素类等。
抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，而与峰浓度关系较小，主要评价参数为t>MIC和AUC>MIC。
时间依赖性且PAE较长的抗菌药物如阿奇霉素等大环内酯类、链阳菌素、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。
该类药物虽然为时间依赖性药物。
但由于抗生素后效应(PAE)较长，因此给药间隔时间可以适当延长，也可通过增加给药剂量来提高PK/PD评价指标AUC/MIC。
临床给药方案的制定与优化β-内酰胺类抗生素β－内酰胺类包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、氨曲南等，其药效学参数为t>MIC。
该类抗生素为时间依赖性抗菌药物，当浓度>4倍MIC时，其杀菌作用不再随之增强。
其PAE为部分浓度依赖性，对革兰阳性菌有1～3小时的PAE，对革兰阴性菌除碳青霉烯有最长2小时的PAE外，其余药物缺乏PAE。
对铜绿假单胞菌、大肠杆菌、金葡菌来说。
t>MIC是β-内酰胺药物杀菌效果的最佳指标，当t>MIC占给药间隔的50％～60％时，其杀菌效果最佳，当t>MIC低于给药间隔的40％～70％时，治疗失败。
采用不同的青霉素和头孢菌素类药物治疗肺炎链球菌感染，结果证明t>MIC达到给药间隔时间的40％～50％或更高时，细菌学有效率可达到90％～100％。
但并不是所有β-内酰胺类抗生素都需要通过增加给药次数来提高疗效，对一些半衰期比较长的β-内酰胺抗生素，增加给药次数，并不增加疗效。
抗菌药物PK.PD理论与用药方案优化
肝微粒体细胞色 素P450酶
(CYP450)系统
因遗传多态性和其他影响因素(如年龄、疾 病、营养),酶水平或活性的个体差异较大。
经其代谢的抗菌药物：红霉素等大环内酯类、 酮康唑、氟康唑、咪康唑、伊曲康唑、环丙 沙星及异烟肼等。
酶的诱导药物：苯巴比妥、水合氯醛、苯妥 英钠、卡马西平、利福平、螺内酯等
喹诺酮类
合成抗菌药物，通过阻断细菌DNA复制发挥抗菌作用。 抗菌谱较广，其中环丙沙星和左氧氟沙星对铜绿假单胞菌有很强的活
性，莫西沙星、左氧氟沙星、吉米沙星、奈诺沙星对呼吸道感染常见 致病菌如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等有很好的抗菌作用。 浓度依赖性，有一定的PAE。 PK/PD评价指标为AUC0～24/MIC和Cmax/MIC，其比值大小与这类 药物治疗感染的疗效、细菌清除和防耐药突变密切相关。 左氧氟沙星和莫西沙星采用每日剂量一次给药的方式，而环丙沙星由 于半衰期短，不良反应有一定浓度依赖性，仍然采用每日剂量分2～3 次给药的方式。
性损伤，当药物清除后，
细菌生长仍持续受到抑
制的效应。
防耐药突变浓度（MPC）：防 止耐药突变菌株被选择性富集 扩增所需的最低抗菌药物浓度。
杀菌曲线：抗菌药物的时效曲线。反映 药物浓度与杀菌能力的关系。 浓度依赖性药物，较高浓度范围内，浓 度↑,杀菌能力↑；非浓度依赖性药物， 浓度达到阈值（约4-5倍MIC），再增加 浓度，杀菌能力出现饱和。
抗菌药物PK/PD分类
03 时间依赖性且抗菌作用时间长
替加环素、利奈唑胺、阿奇霉素、四环素类、糖 肽类等。
属为时间依赖性，但由于PAE或T1/2β较长，使 其抗菌作用持续时间延长。
评估此类药物的PK/PD指数主要为AUC0～ 24/MIC。一般推荐日剂量分2次给药方案。
抗菌药物给药方案设计-2
当剂量为400mg时 当剂量为1000mg时 1000mg
t eff =
1 (ln 400 - ln 0.1 × 10) = 5.99h 1.0
t eff =
1 (ln 1000 - ln 0.1 × 10) = 6.91h 1.0
剂量增加10倍时， 增加的百分率为： 剂量增加10倍时，teff增加的百分率为： 10倍时
优点： 优点：评定抗菌药物对感染病原体抗菌活性
制订给药方案的主要依据； 制订给药方案的主要依据； 判断耐药非常重要的参数。 判断耐药非常重要的参数。
组织中游离的药物浓度与血中游离的药物浓度 一般呈平行关系。 头孢类抗生素，组织中游离药物浓度（如肺组 织或肌肉组织中）低于血中药物浓度； 喹诺酮类，某些组织中（如肺组织中）药物浓 度可能高于血药浓度。 对抗生素进行剂量设计时仅基于血中药物的浓 度和最低抑菌浓度（MIC）等信息是不够的，血浆 蛋白结合率和组织分布情况，尤其是组织中游离的 药物浓度才是真正重点关注的内容，要正确认识和 理解血药浓度、血中游离药物浓度和组织游离浓度 三者的关系。
浓度依赖型抗菌药物
其杀菌效应及其后效应与其血浓度峰值有关，只需1/4 其杀菌效应及其后效应与其血浓度峰值有关，只需1/4 时间在MIC以上疗效最佳， 时间在MIC以上疗效最佳，故无需在任何时间都使其血 MIC以上疗效最佳 浓度保持在MIC以上； 浓度保持在MIC以上； MIC以上 这一类药物体内浓度越高，病原体清除越快； 这一类药物体内浓度越高，病原体清除越快； 提倡一日一次给药。此法比分次给药疗效好，不良反 提倡一日一次给药。此法比分次给药疗效好， 应小，如静滴要在2h内滴完。 应小，如静滴要在2h内滴完。 2h内滴完 由于AUC0-24h与每日用药总量平行，调整每日用药量以 由于AUC 与每日用药总量平行， 达到期望的AUC 24h。 达到期望的AUC0-24h。
PKPD为导向的抗菌药物优化治疗答案 (7)
PKPD为导向的抗菌药物优化治疗答案
抗菌药物的药代动力学/药效动力学（PK/PD）优化治疗是一种基于药物在体内的药物浓度和药物对病原微生物的效应之间关系的个体化治疗方法。
下面是一些PK/PD导向的抗菌药物优化治疗策略：
1. 确定最佳剂量和给药方案：根据病原微生物对药物的最低抑菌浓度（MIC）和药物的最低有效浓度（MEC），确定最佳的剂量和给药间隔。
2. 定义药物浓度-时间曲线：通过药物浓度测定技术，确定患者在给药后的药物浓度-时间曲线，以便进一步评估药物的疗效和安全性。
3. 药物剂量调整：根据个体患者的PK特征（如肝功能、肾功能等）和病原微生物对药物的敏感性，进行个体化的剂量调整，以达到最佳的疗效和安全性。
4. 最佳给药途径选择：根据药物的药代动力学和药效动力学特征，选择最佳的给药途径，以便达到最佳的药物浓度在感染部位。
5. 联合用药策略：根据病原微生物对药物的敏感性和药物的抗生谱，选择合适的抗菌药物联合使用，以增加抗菌活性，减少耐药风险。
6. 个体化治疗监测：根据患者的治疗反应和药物浓度-时间曲线，进行个体化的治疗监测和调整，以确保疗效和安全性。
综上所述，PK/PD导向的抗菌药物优化治疗是根据药物在体内的药代动力学和药效动力学特征，以达到最佳的疗效和安全性的个体化治疗策略。
用PK／PD理论优化抗菌药物的给药方案
静滴 ， １次／ （ ｄ ２人 次 ） 因青 霉 素抗 菌 效 能 与 体 内 血 ： 药浓 度在 Ｍ Ｃ以上 时 问成 正 比 ， Ｉ 而不 与最 高浓 度 有
关 ， 药 Ｐ Ｅ时 间 很 短 。 又 加 之 Ｔ ／ 该 Ａ １２＝０ ５ｈ 用 药 ． ，
殖期 和静 止期 细 菌 均有 强 大 杀 菌 活 性 ， 显 示较 长 又 的 Ｐ Ｅ 因此 ， Ａ 。 临床应 用该 类药 物时 ， 可适 当延长药
通过增 加给药 次 数 来提 高临 床 疗 效 ， 一 些 半 衰期 对
比较 长 的 ８一 内 酰 胺 类 抗 生 素 ， 加 给 药 次 数 并 不 增 增 加 疗 效 ， 头 孢 曲 松 半 衰 期 为 ８ ５ｈ １ ～２ 如 ． ，２ ４ ｈ给 药 １ 就 能持 续 维 持 血浆 药 物 浓 度 而 不 降低 疗 效 。 次 碳 青 霉 烯 类 抗 生 素 中 的 亚 胺 培 南 、 洛 培 南 等 对 繁 美
２ ２４ ｌ ８ ｌ
注 射 给 药
口 服 给 药
口服
３ ６
３ ２
３ ３
４２
—
１６ ５
７ ６ １１
ｌ ｌ １ ８
２ ２
ｌ ４
氟 喹 诺 酮 类
大 环 内 酯 类
７
７
１ ６ ３ ９
５ ２ １ Ｏ７
６ ０
３６
１ Ｏ
氨 基 糖 苷 类
４
３ ９ ２ ｌ ２ ６ ３ ６ ２ ６ — ３ ｌ １ ７
林 可 霉 素 类 其 他 类
２ ８
４９
５ Ｏ
２１
１ ２
２９
８
３ 分 析
6类抗菌药物优化给药方案综述
２４
时即可暂停，此为一般治疗量。最高单次剂量不超过１ ｍｇ／ｋｇ， 每日或隔１～２天给药１次，总累计量１．５～３．０ ｇ，疗程ｌ～３ 个月，也可长至６个月，视病情及疾病种类而定。氟胞嘧啶属 于时间依赖性药物，而眯唑类属于时间依赖性且ＰＡＥ较长的药 物。应用氟康唑治疗真菌感染时，应使ＡＵＣ ０～２４ ｈ／ＭＩＣ＞ ２０，其对真菌的ＭＩＣ≤８ ｍｇ／Ｌ时，只需日剂量为２００ ｍｇ的氟 康唑即可达到该比值，而当其对真菌的ＭＩＣ在１６～３２ ｍｇ／Ｌ 时，则所需氟康唑的日剂量为４００～８００ ｍｇ。 抗菌药物给药方案的优化，首先根据各类不同药物ＰＫ／ＰＤ 参数为基础，制定合理、安全、有效的给药方案，降低临床药 物不良反应的发生率，为广大患者安全有效、合理用药，降低 医疗费用，尽职尽责。 参考文献
１
ＡＵＣ
和２６％，而当ＡＵＣ ０～２４ ｈ，ＭＩＣ＞１２５时，临床有效率和细菌 清除率分别为８０％和８２％。总之氟喹诺酮类抗菌药物为浓度依 赖性药物，其对致病菌的杀菌作用取决于Ｃｍｎ／ＭＩＣ和ＡＵＣ Ｏ～
２４
ｈ／ＭＩＣ，而与作用时间关系不密切。给药间隔时间可参考
Ｄ一内酰胺类抗生素 包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、氨曲南等，为
（本文编辑：方文贤收稿日期：２００９－０３—２０）
万方数据
ａ１．Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ ａｍｉｎｏｇｌｙｅｏｓｉｄｅ
ｂｙ ｇｌｌｌｉｌ【卜ｎｅｇａｔｉｖｅ
ｂａｅｅｍＩｊ］．
ｈ／ＭＩＣ比值为３０～４０时即可获得较高的细菌清除率和治愈
Ａａｔｉｍｉｅｒｏ Ａｇｅｎｔ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，１９９９，４３（５）：１６２３．
率。有关资料报道，环丙沙星治疗院内获得性Ｇ菌肺炎时，当
抗菌药物PKPD给药优化
40 0
10 0
2 5
6.25 MIC
1.56
Serum Concentration
0.39
0.1
0 4 8 1 1 2 2 2 3 hour
2
6
0
4
8
2
16
美罗培南0.5g, q6h及1g, q8h给药时的临床 效果比较
MIC: 4mg/L 0.5g, q6h
%T>MIC
43.91%
铜绿假单胞菌
82.5 85.1 89.1 93.4
21
获得美罗培南%T＞MIC 达到40%的TA% 1g, q8h, 0.5、1、2或3小时点滴
n 甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌 （MSSA）
n 肺炎克雷白氏杆菌
各给药方 法均同等
n 阴沟肠杆菌
n 粘质沙雷菌 n 鲍氏不动杆菌
3小时点滴给药有 显著性优势
抗菌药物PKPD给药优化
PK/PD理论的应用
根据PK/PD原理制定给药方案， 可以达到更有效的清除病原菌， 提高临床治疗效果；
防止或降低在治疗过程中出现细 菌产生耐药性
2
什么是PK?什么是PD？
抗菌药物的药代动力学(PK)是研究药物在体内 的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程及人 体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影 响。
1gⅣ Q6-8h 3.375g Q4h滴注4h；4.5g Q6h滴注 4h 2g负荷量30min，此后6.0g持续滴注
2g负荷量30min，此后6.0g持续滴注
31
常用抗生素剂量和给药时间
药物 氨苄西林舒巴坦 青霉素G 亚胺培南 哌拉西林他唑巴坦 头孢曲松 苯唑西林 头孢唑林 氨曲南 头孢吡肟 头孢氨苄 头孢他啶 双氯西林
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PK/PD参数优化抗菌药物给药方案
根据T>MIC理论，时间依赖性抗菌药物对临床常见 细菌感染T>MIC期望值应为青霉素类20%～35%， 头孢菌素类35%～55%，碳青霉素烯类20%～25%。 对于此类药物，临床经验用药最简单的方案就是每 日多次给药或持续静脉滴注，以使T>MIC的时间尽 可能长。
四、应用PK/PD参数优化抗菌药物 给药方案
氟康唑、伊曲康唑等咪唑类和氟胞嘧啶等抗真菌药 呈时间依赖性，T>MIC最能反映疗效，因此，在临
床上应考虑采用静滴或每日多次给药方式，例如氟 胞嘧啶每日剂量分2-3次静滴。不过，应用氟康唑 治疗真菌感染时，因该药有较长的PAE，预测参数 可采用AUC0-24/MIC，并且应使用AUC024/MIC>20，氟康唑1次/日给药。
抗菌药物根据PK/PD分类及评价指 标
一般喹诺酮类药物的药效学参数更倾向于AUC024/MIC，氨基糖苷类药物的药效学参数偏向于 Cmax/MIC。研究表明，氨基糖苷类Cmax/MIC最 好在10以上，喹诺酮类AUC0-24/MIC必须高于125， 疗效最佳。临床应用该类药物时应注意保证每日给 予量，而给药次数在药量足够时尽可能减少，最好 每日1次给药。
全被压抑。当然，对于不同的抗生素、不同的细菌种 类，其PK/PD参数值的大小在与细菌耐药性的发展也 是有所区别的。
四、应用PK/PD参数优化抗菌药物
根据抗菌药物药动学/药效学 （PK/PD），优化给药方案
题纲
一、前言 二、基本概念 三、根据PK/PD，抗菌药物分类及特点 四、根据PK/PD，优化给药方案 五、小结
一、前言
抗菌药物(antimicnobial agents)在控制人类感染 性疾病中起着举足轻重的作用。评价抗菌药物的临 床疗效，通常采用体外获得的静态数据如最低抑菌 浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC)为指标。但这些参 数仅仅说明药物抗菌活性的高低，不能反映其抗菌 活性的时间长短，即不能说明抗菌药物在体内的变 化规律。
PK/PD参数优化抗菌药物给药方案
2、氨基糖苷类属于浓度依赖性抗菌药物。因其具 有较长的PAE,在设计给药方案时还应考虑到PAE对 预测抗菌药物的PK／PD参数有很大的影响。因此， 此类抗生素在不增加其毒副作用的前提下，可适当 增加给药剂量，延长给药间隔时间，减少给药次数， 这样既保证疗效又降低了不良反应。目前国内外很 多学者推荐氨基糖苷类药物每日1次给药取代传统 的每日多次给药方案，但对于严重感染患者、新生 儿及妊娠妇女，每日1次的给药方案的适用性尚未 确定。
一、前言
近年来将药物浓度，作用时间和抗菌活性进行整合， 研究提出药动学(PK)与药效学(PD)相关参数，可以 更准确的反映药物在体内抗菌作用的时间过程，根 据PK/PD原理制订的给药方案可以达到更高的疗效 和清除病原菌的作用，并能防止治疗过程中细菌产 生耐药性，对指导临床合理用药具有重要意义。
抗菌药物PK/PK概念及其相指 标
而另一些时间依赖性抗生素如：阿奇霉素、四环素 类、糖肽类等，其杀菌作用呈现出明显的PAE。研 究发现，AUC0-24/MIC是与其临床疗效相关的主要 参数。如当AUC0-24/MIC<125时，临床用万古霉 素对敏感菌株治疗成功率公为50%；而当AUC024/MIC>125时，治疗成功率为97%。
抗菌药物的药动学(PK)是研究药物在体内的吸收、
分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生理 病理状态下对这一动力过程的影响。
涉及PK的参数有：(1)药物峰浓度(Cmax)：血药峰
浓度，给药后达到的最高血药浓度，与单次用药剂 量平行，可通过调整每次用药剂量来达到最佳 Cmax；(2)AUC0-24：24h内稳态血药浓度时间曲 线下的面积，与每日用药总量平行，调整每日用药 量可达到期望的AUC0-24。
不过临床上应用万古霉素是否持续静滴还值得进一步 研究。
四、应用PK/PD参数优化抗菌药物 给药方案
6、抗真菌药物：制霉菌素、两性霉素B为浓度依赖 性药物，AUC0-24/MIC或Cmax/MIC是其预测疗
效的参数，这类药如果给药能获得最大峰值浓度但 减少给药频率，药物疗效不仅可能相同或提高，而 且可能降低毒性。两性霉素B可以使用静滴每日1次 给药方案。
四、应用PK/PD参数优化抗菌药物 给药方案
7、预防耐药菌株的出现：合理的给药方案不仅是清
除感染菌的关键，而且在抑制耐药菌株的出现中也同 样起着重要的作用。左氧氟沙星治疗铜绿假单细胞小 鼠感染模型，测量各种参数与细菌耐药的关系发现， 当AUC0-24/MIC等于52时，突变体的变异现象加强， 而AUC0-24/MIC的值大于157时，细菌突变现象完
抗菌药物根据PK/PD分类及评价指 标
根据抗菌药物体内杀菌动力学过程不同，将其分为 两类，即浓度依赖性抗菌药物和时间依赖性抗菌药 物。另外，根据抗菌药物PAE，时间依赖性抗菌药 物又细分为短PAE及长PAE两个亚类。具体参见表1。
PK/PD参数相关的抗菌药物分类和 特点
抗菌药物类别 PK/PD参数
要指标，是指细菌与抗生素短暂接触，当药物清除 后细菌生长仍然受到抑制的效应，PAE的存在使血 药浓度即使低于MIC仍可持续受到抑制，目前已将 PAE作为评价新的抗菌药物药效动力学合理给药的 重要依据。
抗菌药物PK/PK概念及其相关的参 数
MPC和MSW的概念：PK/PD纵使起来得到的参数可 以量化抗生素抗菌活性，并评价抗生素对敏感细菌 的累积杀伤力，但它们只是从浓度上反映了抗菌活 性，其指导策略是治愈感染，却没有涉及到临床上 另一个很重要的问题——耐药，简单地认为血药浓 度低于MIC就可能导致耐药菌的出现是远远不够的， 于是科学家们提出了防突变浓度（MPC）和耐药选 择窗（MSW）理论，理论认为MIC以上还存在1个 临界浓度，只有当血药浓度高于这个临界浓度时， 病原菌才会被完全杀灭，这个浓度为MPC。而MIC 和MPC之间的差异即为MSW。
抗菌药物根据PK/PD分类及评价指 标
时间依赖性抗生素作用特点是，大多数此类抗生素 通常无明显的抗生素后效应(PAE)。杀菌活性主要
取决于细菌与抗生素接触的时间，而与浓度关系不 大。当血药浓度达4~5倍MIC时，达到最大杀菌活
性，继续增加血药浓度其杀菌活性无明显改变。属 于此类药物有β内酰胺类、部分大环内酯类，林可 霉素类等。评价参数是T>MIC，通常当T>MIC占 给药间隔的40%～50%时与临床疗效具有较好的相 关性。
四、应用PK/PD参数优化抗菌药物 给药方案
5、糖肽类抗菌药物万古霉素属于时间依赖性抗菌药 物，对金黄色葡萄球菌的杀菌作用在最初的4h内最为
明显，以后菌量维持在一恒定水平且与药物浓度无关， 其最佳杀菌浓度为MIC的4—5倍，对金黄色葡萄球菌 的清除率与Cmax/MIC无关，而与t>MIC有关。万古 霉素有较长t1/2和PAE，用法为每6-12小时静滴一次。
抗菌药物PK/PK概念及其相关的参 数
根据MIC衍生PK/PD参数：（1）AUC0-24/MIC (24h曲线下面积)；（2）Cmax/MIC；（3）药物 浓度高于MIC的时间（T>MIC）占给药间歇的百分 比。
抗菌药物PK/PK概念及其相关的参 数
抗生素后效应(PAE)是评价抗菌药物疗效的一个重
PK/PD参数优化抗菌药物给药方案
4、大环内酯类属于时间依赖性抗菌药物。大环内 酯类从分类上基本属于时间依赖性抗菌药物，该类 药物在组织与细胞内浓度常较同期血浓度高，不能 以血药浓度为分析基础，应将感染部位药物浓度或 细胞内药物浓度结合MIC进行分析。
PK/PD参数优化抗菌药物给药方案
老一代大环内酯类（如红霉素）的PK/PD参数为 T>MIC，其期望值为40%～50%，临床经验用药应 每日多次给药。但新一代大环内酯类（如阿奇霉 素），由于其组织分布快，组织半衰期长，血清浓 度低，有较长PAE，其抗菌疗效的PK/PD参数为 AUC0-24/MIC，期望值应大于30.，临床只需每日1 次给药即能取得理想疗效，持续静脉滴注并无必要。
PK/PD参数优化抗菌药物给药方案
1、β-内酰胺类属于时间依赖性抗菌药物。合理、 科学地使用该类抗生素的关键在于：优化细菌暴露 于药物的时间。药物使用后24h内，有40%～60% 的时间体内血药浓度超过致病菌MIC抗菌疗效最佳。
PK/PD参数优化抗菌药物给药方案
对于β内酰胺类，要求T>MIC较长，注射给药应采 用静脉滴注，口服药T>MIC时间短者，应缩短给药 间隔，每日多次给药。但对半衰期较长的可以1次 /d或2次/d给药，如头孢曲松t1/2为8.5h，12～ 24h给药1次就可能持续维持药物浓度而不降低疗 效。碳青霉类烯类抗生素药物中的亚胺培南、美罗 培南较为特殊，有较长的PAE，故临床上用该类药 物可适当延长给药间隔，采取1～2次/d的给药方 案。
PK/PD参数优化抗菌药物给药方案
3、氟喹诺酮类属于浓度依赖性抗菌药物。此类抗 生素作用特点为杀菌活性取决于峰浓度，与在体内 作用时间关系不大。其给药方案的目的是使药物在 感染部位达到最大浓度，评价参数是AUC0-24/MIC， AUC0-24/MIC期望值应大于125.研究环丙沙星治疗 重症感染时发现，AUC0-24/MIC<125时，细菌清 除率和临床治愈率分别为26%和42%，而当AUC024/MIC>125时，细菌清除率和临床治愈率分别为 80%和82%。
抗菌药物PK/PK概念及其相关的参 数
抗菌药物药效学(PD)是研究药物作用机制与效能。
由于抗菌药物作用于靶位的浓度无法测定，常用 MIC和MBC代表药效学参数，MIC、MBC是指抑制
（或杀灭）细菌的抗菌药物最低浓度，是抗菌活性 的重要指标，可比较不同药物的药效强度，MBC与 MIC值 比较接近时说明该药可能为杀菌剂。
药物
时间依赖性（短 T>MIC PAE）
青霉素类、头孢菌素类、氨曲菌、碳青霉烯 类、部分大环内酯类、克林霉素、氟胞嘧啶