建设药品研发质量体系与研发数据可靠性管控

•药药品品研研发发质质量量体体系系的的建建设设与实施
什么是GMP-like？（2/2）
范围
可以比商业化生产的GMP管理范围小
力度
可以比商业化生产的GMP管理力度小
记录
可以比商业化生产的GMP记录简单
审核
可以比商业化生产的GMP审核要少
批准
可以比商业化生产的GMP批准简化或权利下放
•药药品品研研发发质质量量体体系系的的建建设设与实施
•药药品品研研发发质质量量体体系系的的建建设设与实施
实施最佳的三阶段控制策略的理由 • 从中试批作为GMP-like的理由 ✓ 可注册； ✓ 一般正式用于分析方法验证批次； ✓ 开始正式的稳定性实验； ✓ 有适当的批生产和检验记录的控制。
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什么是GMP-like？（1/2）
•药药品品研研发发质质量量体体系系的的建建设设与实施
GMP-like实施策略讨论？ • 某公司已完成小试开发，且进行了中试确认批的生产，非常成功。现想
进行正式的中试批样品生产，用于样品的稳定性考察以及药理毒理实验 等，因此按照管控的要求，需要进行最终的产品放行，但分析方法还没 有进行验证。问，放行的分析检验和分析方法验证怎样协同？
•药药品品研研发发质质量量体体系系的的建建设设与实施
如果是创新药，从临床Ⅰ期为分界点，前面为 非GMP管理，后面为GMP管理； 如果是仿制药，就从中试批开始为分界点 ， 前面为非GMP管理，后面为GMP管理；
建议实施最佳的三阶段控制策略
•药药品品研研发发质质量量体体系系的的建建设设与实施
什么是最佳的三阶段控制策略
•药药品品研研发发质质量量体体系系的的建建设设与实施
GMP-like实施策略讨论？ • 某公司已完IND申报，且被批准，准备进行临床样品生产，问，临床样
品批次生产时需要进行清洁验证吗？
•药药品品研研发发质质量量体体系系的的建建设设与实施
如何深度的理解与应用CPP和CQA • CQA（关键质量属性）：经评价有可能影响产品质量和工艺有效性的属
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GMP-like与商业化生产GMP的异同点
•药药品品研研发发质质量量体体系系的的建建设设与实施
GMP-like与商业化生产GMP的异同点
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GMP-like与商业化生产GMP的异同点
•药药品品研研发发质质量量体体系系的的建建设设与实施
放区域不相关人员不可见等； • 进入系统或区域的用户权限管理； • 电子系统的时间修改权限的控制； • 配置自动获取或打印数据的设施； • 控制记录数据所用的空白记录或模板；
•药药品品研研发发数质据量可体靠系性的管建控设
保证药品研发数据可靠性的管理措施
• 高层管理层的参与与重视； • 关键数据的第二人复核要求； • 数据备份管理； • 记录设计合理，便于记录； • 对员工进行数据可靠性原则和良好的记录规范培训。
Drug Substance（治疗用蛋白质药用物质研发中与阶段相适当的质量体系和CGMP应用） • 欧盟GMP第13个附录（Annex 13 Manufacture of Investigational Medicinal Products）
•药药品品研研发发质质量量体体系系的的建建设设与实施
GMP-like与商业化生产GMP的异同点
异常发生，因此它们并不是一定要延伸到失败的边缘。也就是说超出关 键工艺参数的上下限不代表产品一定不合格。 • 当一个CQA涉及多个关键工艺参数时，这些可接受范围的组合就成为了 设计空间。 • CQA=f（CPP1+CPP2+CPP3+……CPPn）。
•药药品品研研发发质质量量体体系系的的建建设设与实施
•药药品品研研发发质质量量体体系系的的建建设设与实施
研发质量管理体系设计的顶层原则 • 药品质量是逐步构建和形成的，研发质量
体系建立和设计时必须要考虑到（知识积 累）；研发过程中失败越多，商业化生产 时失败就越少； • 研发质量体系谁来建立——共同建立，各 自发挥其优势。 • 研发的不确定性和不可预见性是与商业化 生产比较大的区别，所以研发中的偏差管 理、变更控制和CAPA等的推动也应区别 对待。
如何深度的理解与应用CPP和CQA
•药药品品研研发发质质量量体体系系的的建建设设与实施
如何深度的理解与应用CPP和CQA（CPP的评估标准）
工艺参数的 稳定性
参数控制的 技术能力
参数测量的 不确定性
可接受范围 宽窄（范围 越宽工艺参 数越稳定）
控制能力（受 工艺成熟度和 设备先进性共
同决定）
能否被准确测 量（决定于测 量方法的精确
• 药品研发质量体系的建设与实 施
研发质量管理体系设计的顶层原则
• 药品研发的不同阶段应遵守不同的法规要求， 防止过度与不足；过度会束缚研发创新和进 度，不足会出现质量管理失控与数据不可靠；
• 研发质量管理的力度应基于风险进行考虑， 而风险应从患者的角度思考；
• 药品研发质量体系与商业化生产的质量体系， 从质量管理的角度来看有很多地方理念很相 似，这就是构建研发质量体系思考的基本模 式；（但不能完全照搬，这会导致无法操作 和严重脱节）
• 序3：理念创新
在建立制药质量管 理体系时，这四个 要素Βιβλιοθήκη Baidu个最重要？
合规
风险 管理
设计 科学
合规是要求； 设计是方法； 风险管理是工具； 科学才是标准。
•药药品品研研发发质质量量体体系系的的建建设设与实施
建立药品研发质量体系的重大意义 • 保证研发的质量，保证成功的注册； • 保证研发人员与分析人员迅速的上手； • 保证大幅度的提高研发工作效率； • 建立与完善研发平台，形成技术积累； • 满足质量法规与注册法规的要求； ✓ （药品管理法第三十一条、药品注册管理办法第十五条、ICH Q10等）
3、GMP-like是研发企业实施GMP的内控标准。
•药药品品研研发发质质量量体体系系的的建建设设与实施
GMP-like包括的具体范围 • 《临床试验用药品生产质量管理规范》 • 《药品生产质量管理规范》的总则、原则（包括GMP正文与附件中的） • 中试的生产与检验 • 中试批的稳定性研究 • 用中试批样品进行的分析方法验证
• FDA：Guidance for Industry CGMP for Phase 1 Investigational Drugs（适用于临床1期药物研究的CGMP行业指南） • PDA TR 56： Application of Phase-Appropriate Quality Systems and CGMP to the Development of Therapeutic Protein
CPP和CQA在研发过程中的位置
QTPP
CQA
产品和
工艺开 发
CPP和 MA
设计空
间（可 选择）
控制策 略
持续改 进
QTPP：质量目标产品概况 CQA：关键质量属性 CPP：关键工艺参数 MA：物料属性
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如何深度的理解与应用CPP和CQA
•药药品品研研发发质质量量体体系系的的建建设设与实施
药品研发数据可靠性保证的基本知识
•药药品品研研发发数质据量可体靠系性的管建控设
药品研发数据可靠性保证的基本知识
•药药品品研研发发数质据量可体靠系性的管建控设
保证药品研发数据可靠性的管理措施
• 自控系统代替人工系统； • 采用具有审计追踪功能的仪器或设备； • 采取数据保护措施，如加密、防删除设置、设定用户无法退出操作软件界面、设置数据存
药品研发质量体系建设与 研发数据可靠性管控
• 序1：如何理解与应用法规
GXP要求你做的，就 必须做。
GXP没有要求你做的， 就不需要做。（可能）
GXP没有阻止你做的， 就可以做。（可能）
GXP阻止你做的，就 不能做。
• 序2：解决思维障碍
请从下图竖的一列中拿出一个硬币重组（除交叉的那个硬币之外 的任何一个），使每行都有六个硬币。
性或特征。如：纯度、外观、含量等。 • CPP（关键工艺参数）：经评估有可能影响产品质量或工艺有效性的工
艺参数。简单来说就是影响药品CQA的工艺参数。
•药药品品研研发发质质量量体体系系的的建建设设与实施
如何深度的理解与应用CPP和CQA • CPP参数范围制定的意图是给生产提供一个适当的范围，以减少可控的
•药药品品研研发发质质量量体体系系的的建建设设与实施
请找出非GMP与GMP-like（商业化生产GMP）的相同点 • 偏差或者OOS的处理相同吗 • 文件和记录管理与控制基本相同吗？ • 实验室基本要求如试剂有效期管理、标准品管理等相同吗？ • 主要仪器设备使用登记相同吗？ • 主要仪器设备维护与校验基本相同吗？ • 主要仪器设备的确认（DQ/IQ/OQ/PQ）相同吗 • 数据可靠性要求相同吗？ • 对物料来源的可跟踪性要求相同吗？ • 对物料的管理与控制相同吗 • 记录规范性要求相同吗？
GMP-like与商业化生产GMP的异同点
•药药品品研研发发质质量量体体系系的的建建设设与实施
GMP-like与商业化生产GMP的异同点
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GMP-like与商业化生产GMP的异同点
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GMP-like与商业化生产GMP的异同点
药品研发数据可靠性保证的基本知识
•药药品品研研发发数质据量可体靠系性的管建控设
药品研发数据可靠性保证的基本知识
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药品研发数据可靠性保证的基本知识
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药品研发数据可靠性保证的基本知识
•药药品品研研发发数质据量可体靠系性的管建控设
•药药品品研研发发数质据量可体靠系性的管建控设
讨论？
管理权限不得授予与数据有直接利益的个人。若一个人即是管理者又是操作 者，可给予双账户管理。
GMP-like：在药品研发中 不需要全部遵守GMP中的 所有条款，有些条款对研 发不适用或不存在，只遵 守相关的、适用的条款
GMP-like：也可以用 ICH Q7的第19章去理解， 类似Appropriate GMP （适当的GMP）
GMP-like：是企业标准，非 官方标准。GMP-like标准可 参考《临床试验用药品生产 质量管理规范》去制定
度）
确定标准：三个因素中 只要有一个A就是CPP
A.限度窄—关键 B.限度宽—非关键
A.难控制—关键 B.易控制—非关键
A.不能被准确测量—关键 B.能被准确测量—非关键
•药药品品研研发发质质量量体体系系的的建建设设与实施
如何深度的理解与应用CPP和CQA • 问，三批工艺验证的时候是不是一定要涵盖各关键工艺参数的上下限呢？
•药药品品研研发发数质据量可体靠系性的管建控设
《药品管理法》第七条
从事药品 研制 生产 经营 使用活动 ，应当遵守法律、法规、规章、标准和规范， 保证全过程信息真实、准确、完整和可追溯。
•药药品品研研发发数质据量可体靠系性的管建控设
药品研发数据可靠性问题的检查和识别
•药药品品研研发发数质据量可体靠系性的管建控设
临床试验用药品GMP和GMP-like与商业化生产GMP三者的区别和联系
临床试 验用药 品GMP
≤
＜ GMP-like
商业化生 产GMP
1、GMP-like略大于临床GMP，而小于商业化GMP； 2、大于等于的解释：当用中试批进行分析方法验证、稳定性 研究、甚至注册时，尽管这时样品还没有用于临床使用，但 是这些R&D过程是非常关键和重要的，因此也要按照临床样 品的GMP管控要求进行严格控制，所以GMP-like比临床GMP 的范围还要略大一点；