局部麻醉药抗肿瘤机制的研究进展

▪ 还有些学者研究发现，利多卡因抑制人类舌癌细胞株CA 127表皮 生长因子受体的活力是抗增殖作用的机制之一。舌癌患者口腔局 部使用利多卡因能抑制舌癌细胞的增殖。
抗肿瘤细胞增殖
▪ Zhang等研究结果显示，利多卡因剂量依赖性的抑制肺腺癌细胞 A 549和H 1299细胞的增殖。在肺腺癌患者的样本中，GOLT 1 A呈 上升趋势，参与预后不良和恶性程度较高的恶性肿瘤。利多卡因 通过下调GOLT 1 A的表达来抑制肺腺癌细胞的增殖。
小结
▪ 同时还可直接通过影响肿瘤细胞膜作用，改变细胞膜离子的通透， 抑制VGSC的功能，抑制驱动蛋白的能动性和对周围组织的侵袭性， 增加肿瘤细胞抑癌基因脱甲基化的作用，减少阿片类药物的需求 和增强化疗药物的疗效等不同的方式发挥其抗肿瘤作用。
小结
▪ Piegeler等最近发表的一项对于抗转移潜在的酰胺类局部麻醉药的 回顾性分析得出抑制TNF-a构成一个独立的分子机制。
可减少阿片类药物的需求
▪ 另外，许多学者的研究已经证实局部麻醉药可以抑制术后疼痛， 减少阿片类止疼药物的使用，从而减少阿片类止疼药对免疫系统 的有害作用。
▪ 由于发现局部麻醉药具有抗肿瘤的功效，而阿片类药物在使用时 尽管能解除疼痛，但是促进肿瘤细胞的增殖、转移以及对免疫系 统的有害作用，所以，局部麻醉药的使用在肿瘤外科麻醉过程中 显得更有优势。
小结
▪ 总而言之，近年来局麻药抗肿瘤作用的研究逐渐增多，其作用机 制也复杂多样。局部麻醉药不仅能抑制生长信号，特别是ERK 1/2MAPK信号途径，阻遏生长信号对癌细胞生长的促进作用，更为重 要的是，其能通过激活Caspases信号途径，抑制Bcl-2等抗凋亡蛋 白质的表达、释放细胞色素C等诱导癌细胞凋亡的物质，而且也能 促进Bax等抗肿瘤蛋白的表达，上调癌细胞中RASSFFIAmRNA，下 调GOLT1A的表达。
▪ 此外，局部麻醉药导致的神经信号阻滞还能抑制局部疼痛信号。 这一结论也在许多学者的研究中得到证实。Bar-Yosef等在动物体 内注入腺癌细胞后，使用局部麻醉和镇痛能够减少癌细胞的转移。
抗肿瘤细胞转移
▪ Yoon等研究结果显示，丁卡因能抑制人类上皮癌细胞和乳腺癌细 胞驱动蛋白的能动性和对周围组织的侵袭性。这个抑制作用的结 果阻止了肿瘤细胞的聚集和重附着，减少了肿瘤细胞的转移。
诱导肿瘤细胞凋亡
▪ Xuan等研究表明，布比卡因通过激活卵巢癌内在和外在的凋亡通 路而具有直接的抗癌特性，但在前列腺癌中只通过内在凋亡通路。
▪ 这些研究结果显示，局部麻醉药具有诱导癌细胞凋亡的功效，其 诱导癌细胞凋亡，主要通过激活细胞内的凋亡信号途径，同时对 生长信号也具有显著的抑制作用。
抗肿瘤细胞增殖
可减少阿片类药物的需求
▪ Singleton等研究也支持阿片类药物能够影响肿瘤的进展这一假设， 提出致癌信号转导和血管新生与u阿片受体相关。
▪ Zylla等在回顾性分析113例晚期前列腺癌患者的研究中，分析得出 高表达的u阿片受体和更多的阿片类药物的需求与患者更短而无进 展的生存期和转移性前列腺癌患者的整体生存率联系密切。
▪ 细胞凋亡是一个独特的细胞死亡方式，是正常组织中消除功能衰弱或异 常的细胞。这种情况也发生在特定的病理环境下。促进肿瘤细胞凋亡是 有效治疗肿瘤的途径之一，让肿瘤患者的预后得以改善。
▪ 近几年国外学者研究显示，许多局部麻醉药抗肿瘤作用是通过启动肿瘤 细胞的凋亡途径来完成。多种基因与肿瘤细胞的凋亡有密切联系。其中， 促进细胞凋亡的基因家族有p 53、Fas、Bax、Caspase等，抑制细胞凋亡 的基因家族有C-myc、Bcl-2、Survivin、Livin等。
增加肿瘤细胞抑癌基因脱甲基化作用
▪ Li等研究表明普鲁卡因抑制DNA甲基化水平并促进胃癌细胞的增殖 停滞和凋亡，显著降低胃癌基因组甲基化水平。不仅揭示了普鲁 卡因对胃癌DNA甲基化的调控机制，还揭示了普鲁卡因对胃癌特 异性的抗肿瘤潜力，为胃癌的治疗提供新思路。
▪ 这些研究结果显示，局部麻醉药物的抗肿瘤作用，内在的原因可 能是具有促进抑癌基因启动子的脱甲基化。
诱导肿瘤细胞凋亡
▪ Chang等研究证明利多卡因和布比卡因具有浓度依赖方式，可降低 甲状腺癌细胞8505和K 1的生存和克隆形成。利多卡因和布比卡因 可导致线粒体膜蛋白的分裂和释放出细胞色素C，同时激活 Caspase 3和Caspase 7，多聚ADP核糖聚合酶（PARP）断裂和更高 比率的Bax/Bcl-2。
▪ Yardeni等一项对于65例子宫切除术的女性患者的研究表明，术前 和术中利多卡因静脉使用能够直接改善患者的术后疼痛管理和减 少手术引起的免疫改变。
可减少阿片类药物的需求
▪ Marret等Meta分析也证明持续静脉使用利多卡因能够减少术后肠 梗阻的持续时间和手术后的腹部疼痛，减少患者对阿片类药物的 需求，促进患者康复和缩短住院时间。
诱导肿瘤细胞凋亡
▪ 利多卡因和布比卡因可减弱细胞外调节蛋白激酶（ERK1/2）的活 动，通过抑制P 38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和C-jun氨基末端 激酶，促进Caspase 3的激活和PARP断裂。
▪ 该研究首次证明了利多卡因和布比卡因作用于甲状腺癌细胞的细 胞毒性和抑制MAPK通路是局部麻醉药物诱导癌细胞凋亡的重要机 制。
局部麻醉药 抗肿瘤机制 的研究进展
副标题
前言
▪ 恶性肿瘤居高不下的患病率和死亡率是困扰人类生命健康的一大 难题。目前虽然可使用根治手术、放射疗法、化学疗法、免疫学 治疗和新的激素治疗，但癌症的复发和转移仍然是难治的关键问 题。
▪ 手术是治疗恶性肿瘤最主要的方式，越来越多的证据表明，麻醉 技术和其他围术期因素是影响恶性肿瘤手术后长期转归的潜在因 素。
▪ 肿瘤细胞增殖迅速，是导致肿瘤患者恶化速度增加的主要原因， 严重威胁肿瘤患者的生命。抑制肿瘤细胞的增殖是一种有效的抗 肿瘤方式。
▪ 周慧等研究结果表明，普鲁卡因能够抑制鼻咽癌细胞CNE-2 Z的增 殖，此作用呈现出时间依赖关系和剂量-效应关系。
抗肿瘤细胞增殖
▪ 普鲁卡因能够阻滞CNE-2 Z细胞停滞于G 1期，能够使鼻咽癌细胞 CNE-2 Z中的RASSFFIAmRNA表达上调，从而推测普鲁卡因可能通过 此机制抑制CNE-2 Z细胞的增殖。
诱导肿瘤细胞凋亡
▪ 随后Arita等证实二丁卡因在早幼粒细胞白血病细胞HL-60中也具有 促凋亡的作用。二丁卡因可诱导HL-60细胞形成典型的DNA碎片和 DNA梯状条带，并且诱导线粒体膜去极化和释放细胞色素C。
▪ 二丁卡因的这些作用可被Caspase抑制剂阻止，提示Caspase级联反 应在二丁卡因发挥诱导HL-60细胞凋亡的过程中发挥重要作用。
▪ 多重功效包括保护神经、抗感染活性、抗血栓形成、抗炎。Fraser 等研究显示，癌细胞和组织具有表达电压门控钠通道（VGSC）的 特性，在体外，VGSC活动已经被证明可以增加肿瘤细胞的横向能 动性和入侵行为。
抗肿瘤细胞转移
▪ 局部麻醉药能够抑制VGSC的功能，能够在术中或术后阻止VGSC的 活动，因此降低癌症细胞从围术期手术范围逃出和转移的能力。 这些作用减少细胞扩散和间接增加患者的生存率。
▪ 这些研究表明，局部麻醉药也有抑制癌细胞增殖的生物学作用， 其作用通过诱导抗增殖基因和阻滞细胞周期进展，抑制癌细胞增 殖。
抗肿瘤细胞转移
▪ 肿瘤细胞离开原发组织发生了转移，是导致癌症患者死亡的主要 原因。控制肿瘤细胞的转移，是治疗肿瘤的主要途径之一。 Hallmann等研究表明，局部麻醉药的抗癌细胞的转移作用决定于 他们对全身系统的多重功效。
▪ 也有研究表明，在乳腺癌患者中使用局部麻醉和脊椎旁镇痛，与 使用全身麻醉和吗啡比较，能够减少癌症的复发率和增加患者的 生存率。
抗肿瘤细胞转移
▪ Johnson等体内实验最新研究显示，在4T1乳腺癌小鼠模型中，围 术期七氟醚麻醉后，静脉注射利多卡因能减少乳腺癌细胞的肺转 移，但围术期使用氯胺酮和甲苯噻嗪麻醉可增加乳腺癌细胞的肺 转移，表明利多卡因在体内具有抗肿瘤细胞转移的潜力。
▪ 也有研究表明，在乳腺癌患者中使用局部麻醉和脊椎旁镇痛，与 使用全身麻醉和吗啡比较，能够减少癌症的复发率和增加患者的 生存率。
抗肿瘤细胞转移
▪ Yoon等研究结果显示，丁卡因能抑制人类上皮癌细胞和乳腺癌细 胞驱动蛋白的能动性和对周围组织的侵袭性。这个抑制作用的结 果阻止了肿瘤细胞的聚集和重附着，减少了肿瘤细胞的转移。
前言
▪ 近年来，局部麻醉药抗肿瘤的作用及机制正在被现代医学工作者 不断的揭示。研究结果已经证明，局部麻醉药能够对某些肿瘤细 胞的凋亡、增殖、转移、癌基因DNA去甲基化等有影响。但不同 的局部麻醉药对不同的恶性肿瘤的抗肿瘤作用效果有所不同，本 文就局部麻醉药对不同的恶性肿瘤的抗肿瘤作用进行综述。
诱导肿瘤细胞凋亡
诱导肿瘤细胞凋亡
▪ Xing等研究结果显示，利多卡因以剂量和时间依赖方式抑制肝细 胞癌HepG 2细胞的生长，阻滞细胞在G 0/G 1期并诱导细胞凋亡， 通过抑制细胞外信号调节激酶ERK 1/2和p38途径，增加Bax蛋白、 激活Caspase 3和降低Bcl-2蛋白。
▪ 更重要的是，异种移植实验表明利多卡因能抑制肿瘤的生长和增 加顺铂的敏感性。
可减少阿片类药物的需求
▪ 围术期阿片类药物是治疗疼痛的基本药物，对于麻醉诱导和麻醉 维持是必不可少的，能够缓解手术疼痛引起的应激，维持生命体 征的平稳。目前研究阿片类药物与肿瘤的关系越来越多，也得到 了一些结论。
▪ Gupta等研究证实，给予临床相关剂量的吗啡，能够促进人类乳腺 癌转移瘤新生血管的形成，模型小鼠肿瘤加速恶化。这些结果表 明临床使用吗啡对于肿瘤血管生成依赖性的癌症有害。
▪ Furutani等研究证明，局部麻醉药能够抑制N-甲基-D-天冬氨酸诱导 的谷氨酸能在脊髓的传递，防止慢性疼痛的发展和癌细胞的转移， 可以作为N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂。