缩合反应药物合成反应

RCH2CR' +RCH CR'
O δ
O
R C H C R ' O
R C HC R '+B H O
R' R
R' R
BH
RCH2CCH CR'
RCH2CC CR'
O
O
OHH O
O
B
OH R'
CR'
CC
+ BH
△ RCH2
R
2
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
O H O H C(C H 2 )3 C HC H O
1 1 50C C 3 H 7
C H O (6 2 % )
C 3 H 7
C H 2C O C H 3
O
K O H
O (9 0% )
3
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
甲醛与含有a-活泼氢的醛、酮之间的缩合
H C H O + C H 3 C O C H 3 N 4 a 0 O - 4 H 2 ( 0 稀 C ) - H 2 O H 2 C C H C O C H 3 ( 4 5 % )
三羟甲基丙烷
4
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
• (a) 烯醇盐法
5
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
• (b) 烯醇硅醚法
O
T M S C l L D A
O T M S O /T iC l4
OO H
6
(c) 亚胺法
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
R CHO R'NH2 R
Li
NR' LDA R
NR'
R"
R
R'" O R"
N R'
R'" O Li
R" R CHO
R'"
7
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
（2）芳醛与a-活性氢的醛、酮的缩合
O 2 N
ON a O H / H 2 O / E t O H
C H O + P h
o r H 2 S O 4 / H O A c O 2 N
C C H C O P h H
第一节 a-羟烷基、卤烷基、氨烷基 资料仅供参考,不当之处，请联系改正。 化反应
一、a-羟烷基化反应 1.醇醛缩合反应(Aldol缩合) (1)含有a-活泼氢的醛或酮的自身缩合 以碱催化剂为主，酸催化剂应用较少
1
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
碱催化机理:
R C H 2 C R '+B
O
δ
δ
δ
35
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
• most often ether solvents are used such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane and dimethoxyethane (DME), but mixtures of these solvents with aromatic hydrocarbons and more polar solvents such as acetonitrile, dimethyl formamide (DMF), dimethyl sulphoxide (DMSO), and hexamethylphosphoric triamide (HMPTA) are also used.
13
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
• （3）分子内的羟醛缩合
14
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
• Robinson环化
15
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
16
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
17
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
18
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
O ZnBr R C CH2COOC2H5
H
H3O+
OH H R C CH
H
CHOOC2H5
H2O △
R CH CH COOC2H5
34
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
metal: Zn, Mg, Cd, Ba, In, Ge, Co, Ni, Ce; metal salt: SmI2, CrCl2, TiCl2, CeX3, Na2Te, R3SnLi, R3Sb/I2, Et2AlCl
• 3. 安息香缩合（Benoin缩合）
25
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
26
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
• 影响因素 • ① 芳醛结构的影响 • 强吸电子、强供电子对反应都不利； • 自身缩合、交叉缩合
27
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
• ② 催化剂的影响 • NaCN剧毒，可用噻唑鎓盐、咪唑鎓盐等代
K 2 C O 3
C H 2 O H
2 H C H O +C H 3 C H 2 C H 2 C H O 1 4 -2 0 0 C ,3 h C H 3 C H 2 CC H O (9 0 % )
C H 2 O H
(1) [H] (2) HCHO+NaOH
CH3CH2
CH2OH C CH2OH CH2OH
8
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
O CHO+ 1 3
H3C CH2CH3
NaOH HCl
C HCHCOCH2CH3 C HC CC HO 3CH3
碱催化下，1位比3位较易形成碳负离子； 而在酸性催化下，取代基多的烯醇式比较稳定。
9
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
• 应用特点 • 制备反式芳丙醛（Claisen-Schmidt）
替
28
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
M e 2 N C H O +
C N - / E t O H
C H O
M e 2 N
O O H
29
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
30
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
Example
31
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
32
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
4.有机金属化合物的a-羟烷基化 (1) Reformatsky反应:
醛或酮与a-卤代酸酯在金属锌粉存在下缩 合而得b-羟基酸酯或脱水得a、b-不饱和羧 酸酯的反应：
33
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
Br CH2COOC2H5 + Zn
Br ZnCH2COOC2H5
O R C H + BrZnCH2CO2Et
19
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
• 2. 不饱和烃的a-羟烷基化（Prins反应）
20
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
21
Mechanism
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
22
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
23
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
24
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
+
R H R ' D M S O ,R TR
R '
COOH N H
R =A r,<7 8 % e e ;R =A lk y l,9 9 % e e , R =4 -N O 2 P h ,7 8 % e e
List, B. et al, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395
10
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
11
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
制备手性b-羟基醛O NhomakorabeaO HO
R C H O+
R 聚 硅 烷 负 载 的 手 性 胺
n
(98% ee) n
12
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
• 制备手性b-羟基醛 有机小分子脯氨酸催化
直接 Aldol 反应
O O C a ta ly s t O HO