透析器膜材料的研究进展

新颖 - 3层构造
3-Layer Structure
激活修饰的补体通道 产生 C5a , C3a 以及过敏毒素
激活 缓激肽释放酶
释放缓激肽
低血压
肥大细胞
释放组胺, 白细胞三烯
血管舒张, 支气管收缩
中性粒细胞
粘附受体 LTB4
单核细胞 IL-1,TNF
β2-微球蛋白 低血压,发热
血小板 PG等
血小板 减少症
纤维素膜的基础单元
改良纤维素膜
提高生物相容性-性能最为优越的纤维素膜
通常采用氯甲基化、催化剂、臭氧处理等 利用醇化、酯化等化学反应把目标基团引
入到基膜材料的表面 常引入的高分子材料包括PVP、PEG、人
血白蛋白、壳聚糖、磷脂以及某些具有抗 凝血作用的物质
• 肝素+聚丙烯腈/聚乙烯亚胺膜,透析效果良
好,并可减少透析期间的过敏反应
• 固化壳聚糖+肝素+聚丙烯腈膜显示良好的
血液相容性, 可抑制铜绿假单孢菌活性
• 肝素+聚醚砜,既保持了聚醚砜的力学性能,
又能提高透析膜的抗凝血性能
• 醋酸纤维膜+亚油酸膜或聚丙烯酸+亚油酸
+聚砜膜, 更好的生物相容性和抗凝血效果
3.利用低温等离子体等技术
对聚合物表面改性是赋予膜材料新 性能的常用方法改变膜表面的亲疏 水性
利用SO2 等离子体对涂在血管金属 内支架表层的聚氯二甲苯进行处理, 亲水性和其血液相容性也得到了显 著提高
High-flux vs. low-flux (Koda et al.)
Synth. vs. cell. (Death of infection) (Bloembergen et al.)
Convective vs. diff. Tx (Locatelli et al.)
Synth. vs. cell. (Hakim et al.)
*p<0.05 vs time 0 and 4 weeks
保存残余肾功能
In trin s ic u rea cle aran c e (K r) m l/m in
Renal Function and Dialysis M em branes
8
6
4
2
CA 110
PSu F80
0 B e g in
Patients (No.)
Symmetric membrane structure
对称膜壁薄
为了减少膜 的阻力
会导致膜形 状变成 ‘ 非圆型’
• 溶质通过半透膜需要克服自身的
阻力
• 对称膜有着均一的膜孔大小，因
此降低阻力的唯一办法就是使得 膜壁变薄或者增加膜孔的数量
非对称膜
Open pore size on the outside
91 29
F4
Low Flux Ps
2.8
38.8 8.1
260 42
Acepal1300 Cell Acetate
8.0
10.7 2.3
162 38
Altraflux Cell Acetate
15
11.0 1.3
90 42
Filtral12
AN69
32
12.8 4.7
109 84
F60
血清白蛋白 (g/dl)
4.2
4
* ** **
*
3.8
* P<0.05
3.6
** P<0.01
Low-Fux
3.4
High-Fux
-5 -4 -3 -2 -1 1 2 3 4 5 6 7 8
用 F80之前
用 F80之后
Marcus et al. Am J Kidney Dis 31: 491-494, 1998
通过对多聚体的 物化改变
亲水性强
亲水性弱 较强的疏水性
对称性 超滤率 补体激活
对称 低 多
对称 适中 较多
不对称 高 少
Adapted from Am J Kidney Dis 1998; 13 (s.3) 115
生物相容性
--判定透析膜优劣的主要指标
膜材料与血液接触后的生物反应模式图
激活 XII因子
lipid concentration [mg/dl] ratio LDL/HDL
LDL HDL LDL/HDL
120 100 80 60 40 20
00
4.0
3.5
Leabharlann Baidu3.0
*
2.5
2.0
* * * 1.5 1.0
0.5
4
12
20
28 0
time [weeks]
Modified Cellulose
Polyflux S
Cellulose Hollow Fiber Polysulfone Hollow Fiber
Polyacryronit(rMileatHeorillaolws)Fiber
Polyethylene Hollow Fiber Cellulose diacetate Hollow Fiber Amino acids immobilized PVA Styrene divinyl benzene Column Activated charcoal Column Polyethylene Hollow Fiber
高通量聚砜膜: 内毒素截留能力
透析液侧
血侧
从透析液侧到血侧无内毒素的转移: 透析液侧泡沫状膜，血液侧膜光滑、表面大 吸附能力强 仅有 1/百万单位的内毒素能跨过膜 !!!
透析器膜应用情况：
100 %
高通量/低通量 合成膜
13 %
60 %
低通量 纤维素膜
87%
1990
高通量 合成膜
低通量 合成膜
低通量 纤维素膜
合成膜
聚砜(PS)—费森、贝朗、威高、 旭化成、朗生等
聚酰胺 (PA)—金宝
聚丙烯晴 (PAN)—AN69（金宝） 聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)—东丽
聚醚砜 (PES) —贝尔克、尼普洛等
膜材料的特性
原材料 特性
亲水性
再生纤维素 改良纤维素
合成膜
纤维素 纤维素的衍生物 高分子聚合物
带有大量的羟基
通过对羟基的各 种改性
• 低通量（LOW FLUX）-Kuf <20ml/hr.mmHg
Cuprophan, Hemophan, Cellulose Acetate, LF Polysulfone, LF PMMA, EVAL, LF PES
Hemodialyser Plasma Therapy Products
Leukocyte Reduction Filter
Non-woven polyester sheet
透析器 / 膜的筛系数
Low-Flux
Urea
1
Creatinine
1
Vitamin B12
0.65
Inulin
0.05
ß2-microglobulin
0
Albumin
0
HighFlux
Urea
1
Creatinine
1
Vitamin B12
1
Inulin
High flux Ps
40
55.5 7.1
567 80
Polyflux110 Polyamide
42
61.1 10.8
352 123
Source: Weber et al. Int J Artif Organs 1997, 20: 144-152
高通量透析器的吸附功能不完全相同：
• 聚甲基丙烯酸甲酯膜（PMMA)、AN69膜吸
Tight pore size in the inside (blood contact)
• 非对称膜的主要阻力是最内层
膜的壁厚度，其余的膜是起到 支撑的作用
• 因此当膜的形状接近标准的圆
形，膜的本身阻力就非常小
亲水－疏水微区域限制了血液中蛋白质 细胞与膜表面的相互作用
疏水性和表面电荷使其能吸附炎症介质
Polysulfone (F80) 50 Cellulose Acetate 5 0
(CA 110)
4-9
10-15
Therapy month
16-21
22-24
45
46
43
39
40
43
39
36
Mc Carthy et al, Am J Kidney Dis, 29: 576-583 (1997)
1057
40%
2000
65 % 35 %
透析膜材料的未来发展方向
• 传统透析膜的改进 • 研发新型透析膜 • 发展生物活性膜
透析膜的制造工艺
聚砜膜纤维内壁的比较
透析器的封装与切割
切割工艺比较
基于通透性的膜的分类
• 高通量（HIGH FLUX）-KUF>20 ml/hr.mmHg
用于HDF/HF 和HIGH FLUX HD CTA/TRICEA, AN69, Nephral ST, Polyflux, DIAPES, Xenium, Polysulfone, PMMA.
• 传统透析膜的改进 • 研发新型透析膜 • 发展生物活性膜
1.利用几种高分子材料物理共混
聚醚砜膜+聚乙烯基类的聚合物或共聚物 /纤维素及其酯类
磷脂聚合物+醋酸纤维素 聚砜膜+乙烯乙二醇 具有较好的亲水性和渗透性 表现出较好的蛋白吸附能力
2.利用化学反应
通过化学反应在基膜材料中引入其它基团. 激活基膜材料
附能力最强
• 聚酰胺膜（PA)和聚砜膜（PS）次之 • 铜仿膜的吸附能力最差
临床益处
透析膜和死亡率
Krane V et al. Am J Kidney Dis (2007); 49:267-275
透析膜和死亡率
High-flux vs. low-flux (Hornberger et al.)
新型高通量血滤器
独特膜结构
具有微孔梯度结构的第三代聚砜膜。 与血液直接接触的内表面具有细小精密的 薄层，保证了优秀滤出特点和性能。
高清除率
能高效清除达66000道尔顿的分子
内表 面平 滑： 减少 血膜 激活
透析液侧泡沫状膜 ：吸附内毒素
合成膜的结构 聚醚砜膜
纯聚碸
聚胺 + 聚碸+PVP
均一海绵体构造
Modified cellulose versus Polyflux S
43 patients
Polyflux:
Improvements in lipid profile may help to reduce the lipid lowering medications
Pitone J et al, ISBP, 2003
Inflammatory markers and dialysis membrane
randomized cross-over study in 18 patients, 3 x 8 weeks
Ref: Schindler et al, 2000
白蛋白水平
生存率 死亡率
对血清白蛋白的影响 (Hemo study)
透析膜材料的研究进展
武汉大学中南医院 肾内科 & 血液净化中心
司晓芸
什么是透析膜
一种以浓度差为推动力的分离膜 根据分离的溶质的粒径，要求透析 膜上有相适应的孔径均匀的微孔
透析膜的原理
纳米级微孔
透析器膜的历史
1940
膜 形状
蟠管型
“旋转式鼓桶”
膜 材料
纤维素
治疗 方式
低通量血液透析
50s
0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1
RR of death (Ref=1)
(Woods et al.)
High-flux Low-flux
0%
20%
40%
60%
80%
5-year probability of survival
100%
膜通量和膜材料对淀粉样变性的影响 (Hemo Study)
1
ß2-microglobulin
0.65 & 0.8
Albumin
< 0.001
提高的中大分子清除能力
透析膜的吸附能力
-脂蛋白A和脂多糖
透析器 E3
膜材料 Cuprophane
UF coeff
ml/hr/mmHg
5.8
Adsorbed LpdA g/m2
4.5 3.4
Adsorbed LPS ng/m2
生物相容性与膜表面性质有关 控制膜表面的粗糙程度
高倍镜下的膜表面对比
透析膜的结构
--溶质的清除率和超滤系数
完美膜结构的优点
血液接触层光滑 “减少凝血”
厚度均一, 膜壁的完整性好
“减少渗漏”
“内毒素屏障 ”
分隔层“最 小的阻力”
180 – 200 μm 40 μm
对称膜
Thin wall（薄壁）16-18μm
平板型
“金属板”
60s
70s
80s
平板型 空心纤维
“盘卷”
透析器
90s
2000之后
醋酸 纤维素
PAN
血液 滤过
三醋酸 纤维素
修饰 纤维素
FMC 低通量 聚砜膜
其他 合成膜
血液
-
透析滤过
联机
血液
-
透析滤过
高通量
血液透析
透析膜材料分类
纤维素膜 再生纤维素膜
铜仿膜 铜氨膜
改良纤维素膜
血仿膜—海蒂妮娜
双醋酸及三醋酸膜— 尼普洛、百特
4 3.5
3 2.5
2 1.5
1 0.5
0
淀粉样变性
囊性骨病
腕管综合症
低通量，纤维膜 低通量，合成膜 高通量，合成膜
关节病
b2m MD=11,800D
Schiffl et al. Nephrol Dial Transplant 15:1399-1409, 2000
Improvement of lipid profile