中国分子诊断行业概况研究-外部因素、特征、行业上下游

中国分子诊断行业概况研究-外部因素、特征、行业上下游

（二）外部因素

1、有利因素

（1）国家政策的支持

分子诊断技术能为医疗、保健快速提供有效的信息，近年来，中国政府积极鼓励有助于提高医疗健康水平的体外诊断行业发展，“十三五”规划为生物产业的发展指明了方向。包括分子诊断产品在内的体外诊断行业是国内重点支持发展的产业之一，国务院、发改委等制定了一系列相关政策促进该产业的发展，行业将长期获得政府的政策扶持。在产业形势整体向好的背景下，分子诊断行业也将在产业发展浪潮中获益。

目前，中国对包括体外诊断产品在内的医疗器械实行严格的分类管理政策；对医疗器械产品生产采取注册制度；对医疗器械生产企业实行备案和许可证制度。这一系列的行业监管制度和规范措施提高了进入行业的门槛，有效促进了体外诊断行业的有序发展，并为一批拥有自主知识产权和技术骨干的优秀企业提供了良好的发展平台。

（2）国内外企业技术差距较小

由于技术差距等原因，目前中国的体外检测项目种类与发达国家相比差距仍然巨大，产业化的诊断项目种类远远落后，但随着中国国民经济实力的增强以及医疗器械产业的发展逐步受到重视，政府的大力扶持使得中国体外诊断产业技术

水平取得长足发展，国内外企业的技术差距正逐步缩小，在荧光定量PCR、基因芯片和肿瘤基因检测等先进技术领域都已达到或接近国际先进水平。一批拥有自主知识产权及核心竞争力的国内体外诊断企业已经在市场上崭露头角，并逐步通过产品自主创新进入过去由国外企业垄断的免疫诊断、分子诊断等细分领域。随着中国包括分子诊断企业在内的整个体外诊断企业的不断发展壮大，国内

体外诊断产品的产业化速度必将逐步加快，未来体外诊断市场除了现有存量项目的增长之外，增量项目空白填补将是推动中国诊断试剂行业高速增长的又一动力。

（3）医疗规模的持续增长

随着经济增长、人民收入和生活水平提高，国内医疗支出规模保持较快增长，根据统计，近年中国卫生费用支出增速在10%以上。根据《中国统计年鉴2016》公布的数据，2015 年全国卫生总费用达40,974.64 亿元，占GDP 百分比为5.98%，较2014 年的5.48%提高了0.5%。但与发达国家水平相比仍有一定差距。总体来说，中国卫生总费用投入仍显不足，未来仍将保持快速增长。卫生总费用的增长将带动医疗市场需求和供给增长，增大医疗保健总体支出规模，从而为分子诊断市场快速增长提供内生动力。

（4）医疗保障水平提高

近年来，随着医疗卫生相关改革措施的推进，中国城镇医保和农村医保的覆盖人数和支出水平都得到了显著的进步，基本建立了覆盖各人群的医疗保障网，相当程度上实现了“病有所医”。根据统计，中国城镇医保覆盖人数持续保持增长；同时，国家为实现城乡居民公平享有基本医疗保险权益，推进整合城镇居民基本医疗保险和新型农村合作医疗两项制度，建立统一的城乡居民基本医疗保险，将进一步扩大医疗保险的覆盖面。医疗保险覆盖面的提高将促进人们就诊积极性的提高，分子诊断试剂的市场需求也将随之提升。

（5）人口老龄化的趋势

根据联合国标准，一个地区60 岁以上人口占到总人口的10%，或者是65 岁以上人口占到总人口的7%，该地区就进入了老龄化社会。中国21 世纪初就已经进入老龄化社会，目前65 岁及以上人口稳步增长，已达到1.38 亿人，

占总人口比重约为10%，未来中国老龄化率将继续提高，老龄人口数量保持增长态势。

根据相关研究，60 岁以上老人慢性病患病率是全部人口患病率的3.2 倍，消耗的卫生资源是全部人口平均消耗卫生资源的1.9 倍，因此老龄化将带来诊疗需求增加，分子诊断试剂的市场需求也将随之提升。

2、不利因素

（1）分子诊断对专业性要求高

分子诊断涉及病原体核酸、人类基因和各种蛋白等大分子的测定，在许多临床疾病的诊断方面，有极为关键的作用。但在日常的使用过程中，相比较于生化诊断与免疫诊断，分子诊断操作的复杂性和对专业人员的要求都较高，部分低级别医院等医疗机构使用意愿不强，阻碍了分子诊断的普及。未来随着自动化检测仪器的推广，这一问题预计将逐步得到有效解决。

（2）企业规模较小，整体竞争力弱

中国分子诊断市场的巨大潜力及较高的利润回报吸引着越来越多的公司进入国内分子诊断市场。中国分子诊断行业起步较晚，年销售额达到亿元级的企业只有少数几家上市公司和行业内领先企业，多数厂家的生产规模化、集约化程度较低，存在同一种产品有众多企业生产、质量参差不齐的情况，低水平重复生产现象较为严重。与分子诊断领域的跨国公司相比，国内企业的整体竞争能力相对较弱。

（三）行业特征

1、行业技术水平

分子诊断的主要技术有分子杂交技术、PCR 技术、基因芯片技术（Gene Chip）和基因测序技术（DNA Sequencing）等，其中PCR 是目前应用最广泛的技术。

（1）分子杂交技术

上世纪60 至80 年代是分子杂交技术发展最为迅猛的20 年，由于当时尚无法对样本中靶基因进行人为扩增，只能通过已知基因序列的探针对靶序列进行捕获检测。其中液相和固相杂交基础理论、探针固定包被技术与cDNA 探针人工合成的出现，为基于分子杂交的体外诊断方法提供了技术储备。分子杂交技术经历了DNA 印迹、反向斑点杂交、荧光原位杂交到多重连接探针扩增等技术阶段。

第一阶段：DNA 印迹技术（Southern blot）。1975 年，Southern 发明了DNA印迹技术，通过将DNA 片段化，再以凝胶电泳将DNA 片段分离，通过虹吸或电压转印至膜上，与探针进行分子杂交，鉴别DNA 片段探针间的同源序列。这一方法同时具备DNA 段酶切与分子探针杂交，保证了检测的特异性，推出后成为探针杂交领域最经典的分子检测方法。1977 年，Alwine 等推出基于转印杂交的Northern blot 技术也成为当时检测RNA 的标准。

第二阶段：ASO 反向斑点杂交（allele-specific oligo-nucleotide reverse dot blot,ASO-RBD）。1980 年建立的样本斑点点样固定技术只需通过1 次杂

交反应，即可筛查待检样本DNA 的数十至数百种等位基因，操作简单、快速，克服了DNA 印迹技术操作繁琐、检测时间长等缺点。

第三阶段：荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）。具有互补碱基序列的DNA 分子，可以通过碱基对之间形成氢键等，形成稳定的双链区，通过核素或者荧光来检测靶序列，由于核素污染，更多采用荧光标记，称为荧光原位杂交。1977 年，Rudkin 首次使用荧光素标记探针进行原位杂交。1980、90年代细胞遗传学和非同位素标记技术的发展推动了FISH 临床诊断实践应用。相比其他分子诊断技术，FISH 结合了探针的高度特异性与组织学定位的优势，可检测定位完整细胞或经分离的染色体中特定的正常或异常DNA 序列；由于使用高能量荧光素标记的DNA 探针，可实现多种荧光素标记同时检测数个靶点。在染色体核型分析、基因扩增、基因重排、病原微生物鉴定等多方面中得到广泛应用。还产生了比较基因组杂交（CGH）与光谱核型分析（SKY）等衍生技术。

第四阶段：多重连接探针扩增技术（multiplex ligation dependent probe amplification，MLPA）。2002 年，Schouten 等公布该技术。由于借鉴了扩增探针的原理，MLPA 技术最多可在1 次反应中对45 个靶序列的拷贝数进行鉴定。该技术具备探针连接反应的特异性与多重扩增探针杂交的高通量特性。经过多年发展，已成为涵盖各种遗传性疾病诊断、药物基因学多遗传位点鉴定、肿瘤相关基因突变谱筛查、DNA 甲基化程度定量等综合分子诊断体系，是目前临床常用的高通量对已知序列变异、基因拷贝数变异进行检测的方法。

（2）PCR 技术

PCR是模板DNA、引物和dNTP在DNA 聚合酶作用下发生酶促聚合反应，特异性的合成特定核酸片段并达到富集的目的，实现体外扩增，得到所需数目的DNA，然后通过凝胶电泳或荧光定量等方式实现定性或者定量检测的方法。使用该方法，即使只有微量的病原体DNA，也能够通过大量的体外复制将病原信号加以放大，实现准确的诊断检测。PCR 是目前分子诊断中应用最广泛的技术。1985 年，Kary Mullis 发明第一代PCR 技术，目前已发展到第三代。

第一代PCR 技术：定性PCR 技术，通过凝胶电泳得到定性检测结果，但是有交叉污染的风险。

第二代PCR 技术：实时荧光定量PCR（qPCR），是一种在DNA 扩增反应中，以荧光化学物质为探针，测定每次聚合酶链式反应（PCR）循环后产物总量的方法，极大地简化了定量检测的过程，且实现了定量测定。

第三代PCR 技术：数字式PCR（dPCR），实现了对核酸分子绝对定量的技术，相较于qPCR，数字PCR 可直接读出DNA 分子的个数，是目前PCR 检测中最先进的技术。

PCR 技术的发展历程如下：

PCR因短时间内可获得大量DNA片段，而被广泛应用到传染病检测、遗传病检测、法医鉴定、基因组分析等领域，基因测序、人类基因组计划等也极大地推动了PCR 市场的成长。

目前全球PCR 市场以第二代实时荧光定量PCR（qPCR）技术为市场主导，第三代数字式PCR（dPCR）为未来发展方向。中国的分子诊断市场目前也以实时荧光定量PCR 技术为主。

PCR上游的DNA 聚合酶、引物（DNA 片段）等原料普遍需要进口。上游原料提供企业主要有赛默飞、罗氏等国际PCR 巨头，由于上游原料生产对于生物化学相关技术有较高要求，国内企业目前尚缺乏生产能力，且短期内国内企业难以实现在上游原料领域的技术突破，定价权暂时掌握在外国厂商手中。

PCR 中游的诊断产品已基本国产化。试剂方面，国内企业不断研发创新，在中高端的荧光PCR 领域已实现试剂的国产化。仪器方面，提取仪和扩增仪目前均已实现国产，技术快速追赶国际先进水平。

在高端的dPCR 仪器领域，国内依然为空白，从国外的发展经验看，dPCR 预计将成为PCR 领域未来的主要发展方向之一，引领PCR 技术的进步。国内企业尚需在dPCR 领域取得更多进展。

（3）基因芯片技术

该技术目前主要可分为基于微阵列（micro-array）的杂交芯片和基于微流控（micro-fluidic）的反应芯片两类。

微阵列芯片（micro array chip）。1991 年，Affymetrix 公司的Fordor 利用其研发的光蚀刻技术制备了首个以玻片为载体的微阵列，标志着生物芯片正式成为可实际应用的分子生物学技术。该技术可进一步细分为固相芯片和液相芯片两类。固相芯片是将大量已知序列的DNA 探针集成在同一个基片(如玻片、膜)上，使其与DNA 样本进行杂交，通过检测杂交荧光信号的强度来获取样本的基因序列信息，从而实现对核酸等生物信息的准确、快速、大量检测。液相芯片是通过搭配不同比例的荧光染料，得到具有多种荧光编码的微球，将不同的特异性杂交探针交联至编码微球上，利用探针-微球复合物与待测样本杂交，使微球在流动鞘液的带动下通过检测仪器，检测微球编码和信号强度并获取样本的基因序列信息。微阵列芯片技术的核心原理是分子杂交，但具有高通量的特点。可以一次对十几万甚至几百万条DNA 分子序列进行检测，远高于杂交技术的检测量。因此，该技术在生命科学研究、医学诊断、新药筛选等方面具有广泛的应用。微流控芯片（micro fluidic chip），又称芯片实验室（lab on a chip）。1992 年，Harrison 等首次提出将毛细管电泳与进样设备整合到固相玻璃载体构建“微全分析系统”的构想，通过分析设备的微型化与集成化，完成传统实验室向芯片实验室的转变。其由微米级管道、反应器等元件构成，在微升或纳升尺度操控流体，在芯片微通道网络内形成微液滴，通过精确操控反应中的微液滴，减少反应试剂的用量、同时使用多种技术进行分析，在1张芯片上完成样品进样、预处理、分子生物学反应、检测等分析功能。具有体积小、使用样本量少、反应速度快、可

大量平行处理及即用即弃等优点。目前，该技术在医药方面的应用领域主要包括基因检测、蛋白质分析、细胞学应用等。

中国以基因芯片技术为代表的生物芯片技术相对还处于起步阶段，但仍然保持了较快的发展速度，部分芯片和试剂已经实现国产化。

（4）基因测序技术

基因测序技术是通过血液、其他体液或细胞对DNA 分子信息作检测,从而检查DNA 序列有无缺陷，找到基因层面的发病原因，同时预知身体患疾病的风险、对高危人群进行健康管理的一种技术。基因测序技术经历了几代技术变革，其中测序成本、读长和通量是评估该测序技术先进与否的重要指标。

①第一代基因测序技术

1975 年，Sanger 和Coulson 发表了使用加减法进行DNA 序列测定的方法；1977 年，马克西姆（Maxam）和吉尔伯特（Gilbert）提出了化学修饰降解法（链降解）；同年，Sanger 提出了末端终止法（Sanger 测序法），开启了核酸测序时代。

1986 年，Appied Biosystems 公司在Sanger 测序法的基础上推出了首台商业化DNA 测序仪，并以荧光信号接收和计算机信号分析代替了核素标记和放射自显影检测体系。该公司于1995 年推出的首台毛细管电泳测序仪使测序的通量大大提高。Sanger 测序是经典的测序技术，目前仍是获取核酸序列常用的方法之一。

第一代测序技术的主要特点是测序读长可达1,000bp，准确性高达99%，但由于其测序成本高、通量低，影响了大规模应用。

②第二代基因测序技术

其一是焦磷酸测序（Pyro Sequencing），是由Ronaghi 于1996 年和1998 年分别提出在固相与液相载体中通过边合成边测序的方法，其原理是利用引物链延伸时所释放的焦磷酸基团激发荧光，通过峰值高低判断与其相匹配的碱基数量。由于荧光报告原理不同，其对于序列变异的检测灵敏度从Sanger 测序的20%提高到了5%。但由于该技术成本较高，目前未得到大规模应用。其二是高通量第二代测序，以Roche 公司的454 技术、Illumina 公司的Solexa 技术和ABI 公司的Solid（连接酶测序法）技术等为代表。均为通过DNA 片段化构建DNA 文库、文库与载体交联进行扩增、在载体面上进行边合成边测序反应，使得第1 代测序中最高基于96 孔板的平行通量扩大至载体上百万级的平行反应，完成对海量数据的高通量检测。第二代测序技术在大幅降低了测序成本的同时，还提高了测序速度，并且保持了较高的准确性。但其缺点是需要DNA 扩增过程（PCR），该过程可能会增加错误率；并且由于测序反应读长较短，需要对数据进行大规模拼接，因此对分子诊断工作者掌握生物信息学知识提出了更高要求。

③第三代基因测序技术

第三代基因测序技术是以单分子为目标边合成边测序的技术，以Pacific Biosciences 公司的SMRT 技术、Helicos 公司的Heliscope 技术和Oxford Nanopore Technologies 公司的纳米孔单分子测序技术为代表。与前两代技术相比，其最大特点在于单分子测序，测序过程无需进行PCR 扩增，从而有效避免因PCR 偏向性而导致的系统错误，同时提高读长，并保持了第二代技术高通

量、低成本的优点。

与其他分子诊断技术相比，基因测序技术具有成本低、高通量、准确性高等明显的综合优势，是未来分子诊断的主流方向。相比而言，PCR 技术、基因芯片技术只能检测已知的基因信息，而基因测序则可以发现未知的基因信息，从而打开解码生命的大门。

基因测序技术壁垒较高，主要被Illumina、罗氏、赛默飞等国外巨头垄断；中国的基因检测设备和试剂的技术实力相对较弱，但自主研发和创新也取得了一定成果，部分产品和技术达到国际先进标准。

2、行业的经营模式

分子诊断产品主要包括分子诊断试剂及分子诊断仪器。因此除单独销售试剂之外，也存在试剂和仪器产品的共同销售。在共同销售的情形下，试剂厂商将分子诊断仪器提供或销售给直接客户或经销商，从而建立稳定的合作关系。

分子诊断产品的销售主要有直销和经销两种模式。直销模式下，企业直接向医疗机构等直接客户销售，优点是可以使企业减少销售成本，快速获得市场信息，及时了解客户需求，有助于公司的经营和研发决策；缺点是账期较长、资金压力较大、拓展客户速度较慢。经销模式下，企业通过经销商销售，优点在于开拓市场的速度较快、账期较短、资金压力小，能够在资金、人员、渠道等方面克服企业发展初期阶段、营销网络薄弱区域的市场限制。

3、行业区域性、季节性、周期性特征

（1）区域性

分子诊断产品在医疗诊断等方面的普及程度与当地的经济发展程度、人民生活水平、健康意识和医疗条件等因素密切相关，从全球范围看，美国、欧洲、日本等发达国家和地区是分子诊断产品的最大市场；就国内而言，经济相对发达的东部沿海地区及区域中心城市是分子诊断产品现阶段的主要市场。

（2）季节性

从季节性分布来看，整体上行业内企业下半年的销售一般要高于上半年。由于传染病的爆发具有一定的季节性，不同的传染病有不同的发病高发期，例如流感、手足口等常见传染病高发期在春、秋冬季，因此面向传染病检测的分子诊断试剂销售具有一定的季节性。

（3）周期性

分子诊断行业与人类的生命、健康直接相关，属于刚性需求，不存在明显的周期性特征。

（三）行业上下游

1、行业上游

分子诊断试剂的上游主要是相关的化学和生物原材料的供应商；分子诊断仪器的上游主要是电子器件和模具生产商等。

因技术难度高，能提供分子诊断试剂原材料的厂商较少，主要是由赛默飞、罗氏等少数国外巨头企业掌握；国内企业在短期内较难取得突破，因此在上游原材料方面需要依赖国外企业。

尽管部分原材料可以国内自产，但是质量与进口产品相比仍有差距，核心原材料大部分依靠进口，因此，国内分子诊断厂商在原材料方面的议价能力相对较低，缺乏定价权。

2、行业下游

分子诊断产品的客户主要包括各种医疗机构、疾控中心、疫控中心等。其中医院是中国分子诊断试剂的主要下游市场。

分子诊断产品的销售通过厂家直销和经销商分销，受到两票制、营改增等因素的影响，经销商渠道的结构也出现转变，预计行业集中度将有所提高。

分子诊断行业的上下游产业链如下图所示：