毒作用机制分解
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第二十八章 毒作用机制
赵素微2013.02.01
主要内容
终毒物的形成和解毒 终毒物与靶分子的反应 细胞功能障碍与毒性 修复和修复失控 毒作用机制研究的一般性讨论
毒作用ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ制
毒物
(1)化学物不与靶分子发生作
用而直接作用于接触的部位，
处置
如某些物质沉积于肾小管；
(2)毒物与靶分子发生作用造 成细胞功能障碍或损伤, 如 河豚毒素进入机体后阻断运 动神经元的钠离子通道,导致 骨骼肌麻痹;
与靶分子 相互作用
毒
生物环境
的改变
作
用
(3)毒物造成细胞损伤后, 机 体出现异常修复(包括分子水 平、细胞水平和组织水平的 修复)。
功能紊乱 损伤
修复失调
化学物引起毒作用的三种途径
第一节 终毒物的形成和解毒
➢ 终毒物：是指与内源靶分子（如受体、酶等蛋白质、DNA、脂质） 反应或严重地改变生物学（微）环境、启动结构和/或功能紊乱，表 现其毒性的物质。 一些外源化学物（如强酸与强碱、烟碱、氨基糖苷、环氧乙烷、甲 基异氰酸盐、重金属离子、HCN、CO等）具有直接作用；而另外一 些化学物，经代谢活化成终毒物，并引起毒性。
解毒过程可因下述几种原因而不够充分： 毒物可能使解毒过程失效，引起解毒酶耗竭，共
底物的消耗或细胞抗氧化剂如谷胱甘肽的耗竭， 这就导致终毒物生成增加，并引起毒性。 偶尔可见某种具有反应活性的毒物使解毒酶失活。 某些结合反应可被逆转。 有时解毒过程产生潜在的有害副产物。如：在自 由基解毒过程中产生谷胱甘肽自由基和谷胱甘肽 二硫化物。
➢脱氢反应 定义： 自由基迅速从内源性化合物去除氢原子，将它们转变为自由基 机制 ： 某些中性自由基由于具有不配对电子的特点，可与内源性化合物 结合，夺取氢原子发生脱氢反应。如Cl·+CH4→ HCl+ ·CH3 脱氢反应实例： ✓自由基与DNA分子通过脱氢反应生成自由基，引起DNA断裂 ✓巯基化合物脱氢形成巯自由基，是其他巯基氧化产物的前身 ✓脂肪酸脱氢产生脂质自由基能启动脂质过氧化作用 ✓单糖易产生自由基，通过氧化脱氢反应可产生多种α-羰醛类产物。
ST
GST
过氧化物酶
毒性作用
肝纤维化 肝脏坏死 肝脏坏死 致癌作用
致癌作用 致癌作用 致癌作用 脑损伤
鉴定终毒物的证据
终毒物应该引起与母体化学物相同性质的毒效应； 终毒物应该不需要代谢活化，具有高度的反应活性，可直
接与靶分子反应； 以相同剂量的母体化学毒物比较有更强的毒性； 鉴定终毒物与靶分子反应产物。
靶分子
➢ 终毒物与靶分子之间的反应类型 非共价结合（noncovalent binding） 共价结合（covalent binding） 脱氢反应 电子转移 酶促反应
➢非共价结合 ✓可能是通过非极性交互作用或氢键与离子键的形成 ✓具有代表性的是毒物与膜受体、细胞内受体、离子通 道以及某些酶等靶分子的交互作用 ✓神经性毒剂的亲电子能力比乙酰胆碱强，对乙酰胆碱 酯酶有更大的亲和力和抑制力，因而竞争性的抑制了胆 碱能神经系统的作用 ✓由于非共价结合的能量相对较低，所以这种结合一般 是可逆的。如：士的宁。
-α-羰醛类产物能与DNA、RNA发生交联，能抗有丝分裂、抗癌；与 蛋白质发生交联使酶失活，使细胞膜变形性下降，导致细胞衰老和死亡 -糖尿病性白内障和毛细血管病也与单糖的自动脱氢氧化有关
➢电子转移 外源性化合物影响机体的电子传递功能，在电子传递过程中产生 自由基，主要影响线粒体呼吸链的电子传递 线粒体内膜上的呼吸链有NADH呼吸链和FADH2呼吸链。 电子传递链有5类电子传递复合体：NAD+、黄素蛋白、铁硫蛋 白、辅酶Q、细胞色素外源性化合物阻断电子传递，抑制磷酸化 的进行，发生供能障碍，造成生物体内窒息死亡 ✓杀虫剂鱼藤酮阻断电子由NADH向CoQ的传递 ✓抗霉素A阻断电子从Cytb到Cytc1的传递 ✓叠氮化物、CO、氰化物阻断电子由Cytaa3到氧的传递 有些化合物能将血红蛋白中的二价铁通过影响电子传递生产三价 铁，形成高铁血红蛋白血症，影响携氧供能 ✓亚硝酸盐能氧化血红蛋白 ✓N-羟基芳胺、酚类化合物和肼类与氧合血红蛋白共氧化， 形成高铁血红蛋白与过氧化氢
乙醇 丙烯醇 对乙酰氨基酚 苯并（a）芘
阳离子亲电物
1.碳鎓离子 苯甲基碳鎓阳离子 2.氮鎓离子 芳基氮鎓离子 3.锍离子 表锍离子 4.金属离子 二价汞离子
7,12-DMBA AAF,DMBA，HAPP 1,2-二溴乙烷 汞元素
催化活化酶
ADH ADH P450，过氧化物酶 p450
P450
ST
P450
➢共价结合 ✓一般是不可逆的，能永久地改变内源性分子的结 构，故这类反应具有重要的毒理学意义。共价结合 也称不可逆结合
✓毒物或其具有活性的代谢产物与机体的一些重要 的大分子发生共价结合，从而改变核酸、蛋白质、 酶、膜脂质等分子的化学结构与其生物学功能。
✓共价结合多见于亲电毒物，如非离子和阳电子亲 电物以及自由基阳离子等。 ✓共价结合具有选择性，由电荷/半径比决定。一般 而言，软亲电物较易与软亲核物反应，而硬亲电子 较易与硬亲核物反应。 ✓中性自由基·OH 、·NO2 、Cl3C·等也可以共价结 合的形式与生物大分子反应
➢ 终毒物分4类：亲电物、自由基、亲核物、氧化还原性反应物。 其中最多见的是亲电物。对这4类终毒物的生成和解毒在第4章（机 体对毒物的作用-生物转化）已有介绍。
亲电代谢物产生的毒性
亲电子代谢物
原毒物
非离子亲电物
1.醛、酮：乙醛 2.α，β-不饱和醛、酮：
丙烯醛 3.苯醌，苯醌亚胺：
N-乙酰基-p-苯醌亚胺 4.环氧化物，芳烃氧化物： BP-7，8-二醇-9,10-环氧化物 5.亚砜：硫代乙酰胺S氧化物 6.亚硝基化合物 7.膦酸酯 8.酰卤化物 9.硫羰乙酰卤化物 10.硫乙烯酮
第二节 终毒物与靶分子的反应
➢ 靶分子属性
与终毒物有合适的反应性和亲和性 与终毒物有相互接近的条件和结构 在体内是否有重要的功能
➢ 毒理学上的靶分子
膜脂质、核酸（特别是DNA）、蛋白质
➢ 确认毒物靶分子的条件
终毒物与靶分子反应并对其功能产生不良影响 终毒物在靶部位达到有效的浓度 终毒物以某种机制与所观察的毒性相关的方式改变
赵素微2013.02.01
主要内容
终毒物的形成和解毒 终毒物与靶分子的反应 细胞功能障碍与毒性 修复和修复失控 毒作用机制研究的一般性讨论
毒作用ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ制
毒物
(1)化学物不与靶分子发生作
用而直接作用于接触的部位，
处置
如某些物质沉积于肾小管；
(2)毒物与靶分子发生作用造 成细胞功能障碍或损伤, 如 河豚毒素进入机体后阻断运 动神经元的钠离子通道,导致 骨骼肌麻痹;
与靶分子 相互作用
毒
生物环境
的改变
作
用
(3)毒物造成细胞损伤后, 机 体出现异常修复(包括分子水 平、细胞水平和组织水平的 修复)。
功能紊乱 损伤
修复失调
化学物引起毒作用的三种途径
第一节 终毒物的形成和解毒
➢ 终毒物：是指与内源靶分子（如受体、酶等蛋白质、DNA、脂质） 反应或严重地改变生物学（微）环境、启动结构和/或功能紊乱，表 现其毒性的物质。 一些外源化学物（如强酸与强碱、烟碱、氨基糖苷、环氧乙烷、甲 基异氰酸盐、重金属离子、HCN、CO等）具有直接作用；而另外一 些化学物，经代谢活化成终毒物，并引起毒性。
解毒过程可因下述几种原因而不够充分： 毒物可能使解毒过程失效，引起解毒酶耗竭，共
底物的消耗或细胞抗氧化剂如谷胱甘肽的耗竭， 这就导致终毒物生成增加，并引起毒性。 偶尔可见某种具有反应活性的毒物使解毒酶失活。 某些结合反应可被逆转。 有时解毒过程产生潜在的有害副产物。如：在自 由基解毒过程中产生谷胱甘肽自由基和谷胱甘肽 二硫化物。
➢脱氢反应 定义： 自由基迅速从内源性化合物去除氢原子，将它们转变为自由基 机制 ： 某些中性自由基由于具有不配对电子的特点，可与内源性化合物 结合，夺取氢原子发生脱氢反应。如Cl·+CH4→ HCl+ ·CH3 脱氢反应实例： ✓自由基与DNA分子通过脱氢反应生成自由基，引起DNA断裂 ✓巯基化合物脱氢形成巯自由基，是其他巯基氧化产物的前身 ✓脂肪酸脱氢产生脂质自由基能启动脂质过氧化作用 ✓单糖易产生自由基，通过氧化脱氢反应可产生多种α-羰醛类产物。
ST
GST
过氧化物酶
毒性作用
肝纤维化 肝脏坏死 肝脏坏死 致癌作用
致癌作用 致癌作用 致癌作用 脑损伤
鉴定终毒物的证据
终毒物应该引起与母体化学物相同性质的毒效应； 终毒物应该不需要代谢活化，具有高度的反应活性，可直
接与靶分子反应； 以相同剂量的母体化学毒物比较有更强的毒性； 鉴定终毒物与靶分子反应产物。
靶分子
➢ 终毒物与靶分子之间的反应类型 非共价结合（noncovalent binding） 共价结合（covalent binding） 脱氢反应 电子转移 酶促反应
➢非共价结合 ✓可能是通过非极性交互作用或氢键与离子键的形成 ✓具有代表性的是毒物与膜受体、细胞内受体、离子通 道以及某些酶等靶分子的交互作用 ✓神经性毒剂的亲电子能力比乙酰胆碱强，对乙酰胆碱 酯酶有更大的亲和力和抑制力，因而竞争性的抑制了胆 碱能神经系统的作用 ✓由于非共价结合的能量相对较低，所以这种结合一般 是可逆的。如：士的宁。
-α-羰醛类产物能与DNA、RNA发生交联，能抗有丝分裂、抗癌；与 蛋白质发生交联使酶失活，使细胞膜变形性下降，导致细胞衰老和死亡 -糖尿病性白内障和毛细血管病也与单糖的自动脱氢氧化有关
➢电子转移 外源性化合物影响机体的电子传递功能，在电子传递过程中产生 自由基，主要影响线粒体呼吸链的电子传递 线粒体内膜上的呼吸链有NADH呼吸链和FADH2呼吸链。 电子传递链有5类电子传递复合体：NAD+、黄素蛋白、铁硫蛋 白、辅酶Q、细胞色素外源性化合物阻断电子传递，抑制磷酸化 的进行，发生供能障碍，造成生物体内窒息死亡 ✓杀虫剂鱼藤酮阻断电子由NADH向CoQ的传递 ✓抗霉素A阻断电子从Cytb到Cytc1的传递 ✓叠氮化物、CO、氰化物阻断电子由Cytaa3到氧的传递 有些化合物能将血红蛋白中的二价铁通过影响电子传递生产三价 铁，形成高铁血红蛋白血症，影响携氧供能 ✓亚硝酸盐能氧化血红蛋白 ✓N-羟基芳胺、酚类化合物和肼类与氧合血红蛋白共氧化， 形成高铁血红蛋白与过氧化氢
乙醇 丙烯醇 对乙酰氨基酚 苯并（a）芘
阳离子亲电物
1.碳鎓离子 苯甲基碳鎓阳离子 2.氮鎓离子 芳基氮鎓离子 3.锍离子 表锍离子 4.金属离子 二价汞离子
7,12-DMBA AAF,DMBA，HAPP 1,2-二溴乙烷 汞元素
催化活化酶
ADH ADH P450，过氧化物酶 p450
P450
ST
P450
➢共价结合 ✓一般是不可逆的，能永久地改变内源性分子的结 构，故这类反应具有重要的毒理学意义。共价结合 也称不可逆结合
✓毒物或其具有活性的代谢产物与机体的一些重要 的大分子发生共价结合，从而改变核酸、蛋白质、 酶、膜脂质等分子的化学结构与其生物学功能。
✓共价结合多见于亲电毒物，如非离子和阳电子亲 电物以及自由基阳离子等。 ✓共价结合具有选择性，由电荷/半径比决定。一般 而言，软亲电物较易与软亲核物反应，而硬亲电子 较易与硬亲核物反应。 ✓中性自由基·OH 、·NO2 、Cl3C·等也可以共价结 合的形式与生物大分子反应
➢ 终毒物分4类：亲电物、自由基、亲核物、氧化还原性反应物。 其中最多见的是亲电物。对这4类终毒物的生成和解毒在第4章（机 体对毒物的作用-生物转化）已有介绍。
亲电代谢物产生的毒性
亲电子代谢物
原毒物
非离子亲电物
1.醛、酮：乙醛 2.α，β-不饱和醛、酮：
丙烯醛 3.苯醌，苯醌亚胺：
N-乙酰基-p-苯醌亚胺 4.环氧化物，芳烃氧化物： BP-7，8-二醇-9,10-环氧化物 5.亚砜：硫代乙酰胺S氧化物 6.亚硝基化合物 7.膦酸酯 8.酰卤化物 9.硫羰乙酰卤化物 10.硫乙烯酮
第二节 终毒物与靶分子的反应
➢ 靶分子属性
与终毒物有合适的反应性和亲和性 与终毒物有相互接近的条件和结构 在体内是否有重要的功能
➢ 毒理学上的靶分子
膜脂质、核酸（特别是DNA）、蛋白质
➢ 确认毒物靶分子的条件
终毒物与靶分子反应并对其功能产生不良影响 终毒物在靶部位达到有效的浓度 终毒物以某种机制与所观察的毒性相关的方式改变