IBD常用的免疫抑制剂

• 服用甲氨蝶呤期间应戒酒
环孢素
• 特异性抑制T淋巴细胞的活化 • 仅用于激素无效的重症UC的治疗 • 短期静脉应用（7-14天）诱导缓解后即改为口服， 最好控制在6个月以内 • 或加用嘌呤类药物或甲氨蝶呤维持缓解，以免发 生严重毒副作用
不良反应
轻微不良反应：发生率31%~51% 多毛症和感觉异常（20%） 高血压（10%） 震颤、胃肠道不适、头痛、齿龈增生以及肝毒性 亦可见头疼、乏力、食欲减退、闭经、皮疹等 较严重的不良反应：发生率约0%-17% 肾毒性（5-10%）：多轻微、可逆 感染和神经毒性 儿童或低胆固醇（＜3.0mmol/L）、低镁（＜0.5mmol/L） 患者可出现惊厥 • 机会性感染（如曲霉菌感染）（3%-5%） • • • • • • • • •
防治对策
• 给药途径：研究表明，低剂量口服甲氨蝶呤的生物利用度为50~90%， 肌肉注射及皮下注射则显示几乎完全的生物利用度，因此考虑到给药 的方便性，皮下注射较好 • 剂量调整：在顽固性IBD患者中比较每周服用甲氨蝶呤15mg或25mg， 疗程16周，未发现两种剂量之间存在疗效和毒性方面的明显差异。通 常开始治疗时，患者每周一次皮下注射甲氨蝶呤15mg或25mg，一但 有满意的效果，剂量每周减为15mg • 外周血白细胞计数及肝功能检查：与硫唑嘌呤相似，开始服药时每周 检查一次，1个月后每月检查一次 • 肝活检：并不推荐定期肝活检，即使患者已经发生肝功能损害。每月 肝功能检查正常的患者，如果甲氨蝶呤使用达到1年，建议进行1次肝 活检
• •
•
中重度复发者，抗-TNF制剂和（或）免疫调节剂
[EL1a, RG B]
频繁复发者，皮质激素＋免疫调节剂的方案
抗-TNF制剂或免疫调节剂治疗前，部分病人可考
wk.baidu.com
虑手术治疗 [EL5, RG D]
小肠广泛性活动性克罗恩病
• 全身应用皮质激素加巯基嘌呤或MTX [EL5, RG D]
•
•
中重度复发者，抗-TNF制剂和（或）AZA [EL5, RG D]
Outpatient Inpatient
5-ASA Agents
Early
Kornbluth A, Sachar D. Am J Gastroenterol. 2004;99:1371. Hanauer SB. Aliment Pharmacol Ther. 2008;27 (Suppl 1):15.
• 新型
• 环孢素（cycloporine，CsA）
• 他可莫司(Tacrolimus) • 吗替麦考酚酯(Mycophenolate mofetil，MMF)
硫代嘌呤
• • • • • 6-巯嘌呤（6-MP） 硫唑嘌呤(AZA) 起效缓慢，多需2-3个月以上 往往合用激素和生物制剂 诱导T细胞凋亡，抑制过强的T细胞免疫反应
强的松0.75 mg/kg/d治疗4周，疾病仍处于活动状态，不能缓解者
免疫抑制剂抵抗型UC
1. 手术治疗：结肠切除术（更合适） 2. Infliximab[EL1b, RG B]：没有其禁忌症时
Immunomodulator-refractory colitis
合适剂量的免疫抑制剂（硫唑嘌呤2–2.5mg/kg/d、6-巯基嘌呤0.75–1mg/kg/d） 治疗满3个月，疾病仍处于活动状态或复发者
免疫抑制剂应用的主要适应症
• 减轻或消除患者对糖皮质激素的依赖 • 糖皮质激素依赖患者诱导及维持缓解 • 氨基水杨酸和糖皮质激素均无效或疗效欠佳的患 者 • 氨基水杨酸维持缓解无效的患者 • 合并瘘管的患者 • 糖皮质激素治疗诱导缓解后复发的CD患者
常用免疫抑制剂
• 传统
• 6-巯嘌呤（6-mercaptopurine, 6-MP） • 硫唑嘌呤(Azathioprine, AZA) • 甲氨喋呤（Methotrexate, MTX）
Infliximab
Aza
Aminosalicylates?
有效的控制和维持 良好的临床过程 减少并发症 减少药物的副作用 减少外科手术率
难治性直肠炎和远段结肠炎
• 静脉应用类固醇激素，研究发现对于难治性直肠炎和远段 结肠炎，静脉应用类固醇激素明显快于且优于口服药物或 局部药物治疗
• 静脉应用类固醇激素疗效不佳时，可以尝试应用CsA、 tacrolimus或 infliximab
服引起的组织学变化包括巨大囊肿脂肪变性，肝细胞坏死、脂肪肝，进一步发展为纤 维化甚至肝硬化
• 骨髓抑制：主要变现为白细胞减少和血小板减少，长期服用发生率较高。与硫唑嘌
呤相比，骨髓抑制的发生率相对较低
• 对妊娠的影响：甲氨蝶呤可以导致闭经和精子减少或缺乏并致畸，因此禁用于准备
生育的女性和男性，3-6月以上才能怀孕。不建议母乳哺乳 • 对肿瘤发生的影响：长期服用有潜在的导致继发性肿瘤的危险
甲氨蝶呤(MTX)
• 二线免疫抑制剂，用于对6-MP和AZA抵抗或不耐 受的IBD患者
• 干扰核酸的合成与修复，导致细胞死亡
• 导致T淋巴细胞被丝裂原激活后发生凋亡， • 抑制淋巴细胞活化，抑制细胞因子和类花生酸的 合成，从而发挥体内抗炎作用
不良反应
• • 发生率达27%-49%，约10%-25%的患者因可预料的毒性而停药 早期有恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，食欲减退常见，偶见假膜性或出血性肠炎等， 可用5mg/d的叶酸预防，无效则停用。此外，还有口腔炎、口腔溃疡、咽喉炎等
激素(口服)抵抗型UC
1. 应用免疫抑制剂：硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤[EL1b, RG B] 2. 静脉应用激素、infliximab[EL1b, RG B] 或 calcineurin 抑 制剂[EL3, RG C]也可考虑使用 3. 手术治疗也应列入考虑范围
Steroid-refractory colitis
炎症性肠病常用免疫抑制剂
李 瑾 武汉大学中南医院 湖北省肠病医学临床研究中心
新的IBD治疗目标
↑长期缓解率
粘膜修复
↓手 术 率
↓住院率
改 变 自 然 病 程
Traditional Bottom-Up Therapy in IBD Induction
Late
Surgery
Cyclosporine IV steroids Infliximab Oral steroids
Refractory distal colitis
口服激素6-8周治疗后仍存在症状，病变部位局限在直肠或左半结肠者
激素依赖型活动性UC
1. 首选硫唑嘌呤（2mg/kg/d） 2. Infliximab 和手术治疗可考虑
Steroid-dependent colitis
停用激素3个月内复发者，或在维持疾病不复发的前提下，3个月内激素用量 不能减量至相当于10 mg/d强的松的水平
合适的营养辅助支持治疗 [EL4, RG C]
•
临床表现提示预后不佳者，尽早应用巯基嘌呤、
MTX或抗-TNF制剂 [EL5, RG D]
•
疾病早期，可考虑手术治疗
食管、胃十二指肠性活动性克罗恩病
• PPI制剂[EL5, RG D]，必要时加用皮质激素[EL4, RG C]、
巯基嘌呤或MTX [EL4, RG C]
•
特异性过敏或超敏反应：包括皮疹和肺炎，应重视其导致的肺损害，据报道发生率
约为3~11%，有时会导致死亡。其引起的肺炎特征为：咳嗽、呼吸困难、发热、低氧 血症、限制性通气障碍、气体交换困难及放射影像图像显示弥漫性间质改变，停药后 可改善
• 肝毒性：最值得担忧，表现为黄疸，丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶等增高，长期口
防治对策
• 监测血药浓度：静脉用药期间，需每天检测血药浓度，直到达到一个 稳定的剂量，口服用药期间，起初每周检测2次血药浓度，达到稳定 的剂量后，1-2周检测一次。环孢素A能够产生临床效应的药物浓度是 150-300ng/ml（高效液相法），他可莫司有效血药浓度3-8ng/ml，需 根据血药浓度调整剂量，维持血药浓度<250 ng/ml时较安全。目前尚 缺乏我国患者适宜剂量及血药浓度的资料
• • 重度或激素抵抗者，抗-TNF制剂 [EL4, RG D] 伴梗阻症状者，可考虑内镜下扩张术或手术治疗
[EL4, RG C]
术后复发-CD
• 预防是关键 [EL1, RG A]，术后2周开始，持续时间≧2年
[EL1b, RG B] ，所有患者术后应戒烟 [EL1a, RG B]
• 预防内镜下或临床复发，巯基嘌呤优于5-ASA和咪唑类抗 生素 [EL1, RG A] • • • • 有早期复发危险因素者，应选用AZA或MP [EL3, RG C] 回肠切除者，高剂量5-ASA治疗有效[EL1b, RG B] 回结肠切除者，咪唑类抗生素有效[EL1a, RG A] 类克术后1月开始，高危患者（无禁忌症）
Severe Surgery Cyclosporine Infliximab Infliximab Systemic Corticosteriods Oral Steroids Topical Steroids AZA/6-MP
Moderate
Mild
Aminosalicylates
Reversing the Therapeutic Pyramid Severe Ulcerative colitis
Top-Down Therapy in IBD: Invert the Pyramid?
Early
Infliximab
5-ASAs
AZA/6-MP
Oral steroids
Late
Data currently available for Crohn’s disease only
?
Therapeutic Pyramid for Active UC
他可莫司 –不良反应
• 最常见的不良反应为震颤，其发生率高于环孢素
• 主要副作用是肾毒性，肾功能损害发生率为35%~42% • 肝毒性远小于环孢素 • 机会性感染率小于环孢素 • 可引起糖尿病，甚至引起酮症酸中毒，多发生在用药后不 久，适当减量可能不发生糖尿病，停药后血糖迅速恢复正 常 • 致命性不良反应罕见，如机会性感染和恶性肿瘤
•
• •
防治对策
• 6-TGN浓度检测：低TPMT活性导致6-TGN浓度增高与白细胞减少症 的发生有关，因此在服药期间，检测细胞6-TGN浓度来指导IBD治疗 有一定的帮助。但目前缺乏我国IBD患者的资料 • TPMT的检测：TPMT是AZA及6-MP药物代谢途径中重要的代谢酶， 竞争性抑制6-TGNs的生成，并与AZA类药物毒副作用及疗效有着重 要关系。鉴于国人中TPMT基因突变率低及低活性者极少，其检测在 国内IBD患者中预测AZA副作用的应用可能有限 • 外周血白细胞和血小板的检测：外周血白细胞和血小板的变化不能反 应治疗效果，但可以及早发现骨髓抑制。当白细胞计数下降<3x109/L 时，应该停用此类药物。建议开始服药前8周内每2-4周检查一次，达 到目的剂量或者患者能够耐受的剂量，外周血白细胞和血小板没有异 常变化后，每4-8周一次 • 减少日晒，加强防晒：嘌呤类药物可能增加非黑色素瘤皮肤癌的风险， 建议正在接受嘌呤类药物治疗的IBD患者避免强日晒并加强防护
复发的治疗-UC
1. 对于复发的患者，通常使用初次诱导缓解的治 疗方案[EL5, RG D]
2. 对于早期复发者（<3月），最好开始应用硫唑 嘌呤或6-巯基嘌呤
回盲部局限性活动性克罗恩病
结肠活动性克罗恩病
• 轻度者选用5-ASA [EL1b, RG A]或全身应用皮质激素
[EL1a, RG A]
不良反应—较常见，高达28％
• • 过敏反应：最常见，常发生于治疗早期（治疗2-3周），表现为：发热、皮疹、 关节痛、恶心、腹泻、肝炎等，发生率约为5% 剂量相关毒性：如骨髓抑制，常见，表现为外周血白细胞减少、贫血、血小 板减少，其中白细胞减少多见。血小板下降可单独或与白细胞下降同时发生。 肝功能损害中部分属于剂量相关性副作用，发生率低，表现为碱性磷酸酶升 高，转氨酶多轻度升高。亦有报道导致胰腺炎，但少见（低于5%） 肿瘤：淋巴瘤的发生报道不一。一些大样本的病例对照研究显示应用6-MP和 AZA治疗的IBD患者其淋巴瘤风险并未增加。但一项大宗病例的前瞻性研究 （近20000例病例随访超过3年）显示，接受6-MP和AZA治疗的IBD患者，其 淋巴瘤风险增加5倍，但其绝对风险实际上非常低（应用超过10年风险增加＜ 1%）。还有报道增加非黑色素瘤皮肤癌的风险 对妊娠的影响：能否在妊娠后继续应用目前尚未统一。一些资料显示6-MP和 AZA不增加流产、胎儿发育异常及感染的几率 目前对于IBD的患者是否长期应用6-MP和AZA的观点是：利大于弊，应鼓励 应用，但应严密监测