新 喹 诺 酮在社区获得性呼吸道感染中的应用价值第四讲

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肺链 流感嗜血杆 克雷白 肺炎支原体 肺炎衣原体 嗜肺军团菌
阳性率 11.7% 可疑阳性率
8.7%
6.8% 3.9%
21.4%
2.9%
2.9%
注:支原体、衣原体、嗜肺军团菌的诊断都按照双份血清IgG抗体4倍增高或减低来确定的;可疑阳 性是指痰或咽拭子支原体PCR阳性,而血清抗体未达到4倍的变化。
肺炎链球菌、非典型致病原(尤其肺炎支原体)可能为我国CAP的主要 致病原。 选择能够同时有效覆盖这些致病菌的抗菌药物,成为治疗成功的关键。
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新喹诺酮-社区获得性呼吸道感染
喹诺酮类药物的作用机制 认识新喹诺酮 新喹诺酮-社区获得性呼吸道感染的经验治疗 新喹诺酮的临床应用
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喹诺酮类药物的作用机制
干扰细菌细胞的DNA复制而呈现杀菌作用 主要作用的靶酶:拓扑异构酶II及IV
传统的喹诺酮作用于拓扑异构酶II(DNA旋转酶) 新喹诺酮既作用于拓扑异构酶II , 也作用于拓扑异构 酶IV
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我们能否采用更有效的方法 快速治愈呼吸系统感染
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新喹诺酮对肺炎链球菌的抗菌活性增强
部分抗菌药物对肺炎链球菌(n=124)的抗菌活性 抗菌药物 莫西 加替 左氧 环丙 头孢克洛 青霉素 红霉素 MIC50 0.063 0.125 0.5 0.5 0.25 0.063 0.25 MIC90 0.5 1 2 8 4 2 4 S I R 96.0% 0.8% 3.2% 94.4% 2.4% 3.2% 91.1% 2.4% 6.5% 68.5% 12.1% 19.4% 75.8% 10.5% 13.7% 62.1% 27.4% 10.5% 51.6% 14.5% 33.9%
注:喹诺酮对卡他莫拉菌的折点是参照NCCLS的流感嗜血杆菌来决定的
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新喹诺酮对非典型致病原的活性
MIC90 环丙 左氧氟 肺炎支原体 肺炎衣原体 嗜肺军团菌 解脲支原体 2 2 0.03 8 0.5 1 0.015 1 曲伐 0.25 1 0.008 0.25 莫西 0.12 1 0.015 0.25
•与大环内酯相比:新喹诺酮对非典型致病原有相似或更强的杀菌作用 •治疗军团菌感染,现已推荐用新喹诺酮代替大环内酯
George G.Zhanel et al. Drugs 2002;62(1):13-59
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新喹诺酮更适于治疗社区获得性呼吸道感染
呼吸道常见 病原菌 新喹诺酮 B-内酰胺类 内酰胺类 大环内酯类 + + + + + ± + + 革兰阳性菌 革兰阴性菌 非典型致病菌病
Source: Joseph M. Blondeau, etc, 2001: Antimicrobial agents and Chemotherapy, Feb. P433-438
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(log10)
C8-methoxy 喹诺酮
MIC Mutant Selection Window
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关闭和缩小突变选择窗(续)
突变的发生频率是10-7~10-8,按现行MIC 测定方法,将接种菌量提高至1010,在此浓度与 抗生素共同孵育,不出现菌落生长的浓度被称 为暂定MPC(Provisional MPC,MPCpr)。以 MPCpr为上界,MIC为下界的浓度范围称为突变 选择窗(Matant selection window)。
主要特点:与环丙沙星相比,新喹诺酮半衰期延长、AUC增大、不良药物 相互作用减少
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能否减少和防止耐药 药动学/药效学(PK/PD)的研究
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喹诺酮-PK/PD
浓度依赖型:Cmax/MIC,AUC/MIC(AUIC)
G+球菌、免疫健全患者:AUIC≥30 G-杆菌、免疫损害患者:UIC≥100(125)
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关闭和缩小突变选择窗
现行以MIC为根据的抗菌治疗立足于“消除 感染”,为防止突变株出现和进而被选择形成 耐药菌群,在新喹诺酮类药物以及在金葡菌、 肺炎链球菌和分枝杆菌的研究中提出“防突变 浓度”(Mutant Prevention Concentration; MPC)的新概念
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莫西沙星
抗肺炎链球菌活性是环丙的64倍 抗肺炎衣原体活性是环丙的17~33 倍,红霉素的4~8倍
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莫西沙星(续)
抗肺炎支原体活性与司巴沙星相仿 抗厌氧菌活性强于环丙 抗结核分支杆菌活性与利福平相当或略强,尤 其对耐S.H株。
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新喹诺酮-药代动力学改善
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肺炎链球菌应用喹诺酮的PK/PD
药物 环丙沙星 氧氟沙星 左氟沙星 加替沙星 莫西沙星 MIC90 1 2 1 0.25 0.12 标准剂量 750µg bid 400µg bid 500µg qd 400µg qd 400µg qd 24hAUC 40 45 48 33 48 AUIC 40 23 48 132 400
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CALRTIs应用R-喹诺酮趋势
喹诺酮是对细菌和非典型病原体均有高度抗 菌活性的唯一药物
ATS、IDSA、CIDS/CTS、美国急诊学会均 将R-FQ列入指南 在CALRTIs可以有多种药物选择,不主张将 推荐用药限制于少数几种药物,以避免过多 集中使用这几种药物而导致耐药
MPC
Fraction of colonies recovered
C8-hydrogen 喹诺酮
MIC
MPC
Drug Concentration(log10)
新喹诺酮-社区获得性呼吸道感染
喹诺酮类药物的作用机制 认识新喹诺酮 新喹诺酮更适于治疗社区获得性呼吸道感染 新喹诺酮的临床应用
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喹诺酮类药物的作用机制
拓扑异构酶使DNA超螺旋和解旋
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新喹诺酮-社区获得性呼吸道感染
喹诺酮类药物的作用机制 认识新喹诺酮 新喹诺酮更适于治疗社区获得性呼吸道感染 新喹诺酮的临床应用
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喹诺酮的发展阶段
阶段 一代: 品种 萘啶酸 吡哌酸 氧氟沙星 环丙沙星 左氧氟沙星 斯帕沙星 格帕沙星 莫西沙星 克林沙星 加替沙星 作用特点 G-菌,对大肠杆菌敏感, 只用于肠道、尿道感染, 毒性较大 对G-菌效力较强,体内较稳定, 毒性降低,可用于各系统感染 在第二代基础上增加了对G+菌 的抗菌活性 在第三代的基础上增强了 对抗G+菌活性,增加了 对厌氧菌的抗菌活性
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呼吸系统感染日趋增多
主要影响因素: 社会人口老龄化 许多国家低龄、女性吸烟者逐年增多 全球环境污染日益严重 现代都市人机体免疫力逐年下降
繁重的社会工作剥夺了体育运动时间
Keith Klugman South Africa / USA ECCMID 2002
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美国呼吸道感染流行病学情况
二代: 三代:
四代:
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新喹诺酮-抗微生物特点
抗革兰阳性球菌活性明显增强
对肺炎链球菌:
吉米沙星>Sitafloxacin>莫西沙星=克林沙星=曲伐沙星 >加替沙星=斯帕沙星>左氧氟沙星>环丙沙星
抗非典型病原体活性显著增强 显著增强抗厌氧菌活性
对脆弱拟杆菌:
Sitafloxacin>曲伐沙星>莫西沙星=克林沙星=加替沙星 >吉米沙星=斯帕沙星>左氧氟沙星>格帕沙星=环丙沙星
每年患病人数达3-4百万人 就诊人数达1千万人次 60万病人住院治疗 4万5千人死亡 病人日常活动受限达6千4百万天 为感染致死的常见原因 占死亡原因的第6位
Lionel A. Mandell MD FRCPC USA.
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社区获得性呼吸系统感染的主要致病原
(病毒感染除外)
金黄色葡萄球菌
5%
肺炎衣原体
5%
慢性支气管炎急性发作
卡他莫拉氏菌
15%
肺炎链球菌
15%
流感嗜血杆菌
60%
肺炎支原体
25%
流感嗜血杆菌
10%
社区获得性肺炎
肺炎衣原体
14%
肺炎链球菌 金黄色葡萄球菌
5% 46%
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呼吸道感染趋势-多种病原菌的混合感染
301医院最近103例CAP致病原调查结果
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新喹诺酮对流感嗜血杆菌增强
抗菌药物对流感嗜血杆菌(n=41)抗菌活性
抗菌药物 莫西 加替 左氧 环丙 头孢克洛 阿奇 MIC50 ≤0.0313 0.063 0.125 0.125 1 1 MIC90 0.125 0.25 1 1 4 4 S 100% 97.6% 97.6% 100% 97.6% 90.2% I 0 0 0 0 2.4% 0 R 0 2.4% 2.4% 0 0 9.8%
新喹诺酮与B-内酰胺类相比抗非典型致病菌活性增强 新喹诺酮与大环内酯类相比抗细菌谱更广、活性更强
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国际指南-门诊患者部分
IDSA Macrolide or Doxycycline or Fluoroquinolone COPD – new macrolide COPD – recent antibiotic Rx – fluoroquinolone CP disease or Risk Factors - β-lactam + macrolide/doxycycline or Fluoroquinolone CIDS-CTS no modifiers – macrolide or doxycycline ATS no modifiers – new macrolide or doxycycline
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新喹诺酮 MPC与药代动力学参数
MPC90 ug/ml 莫西 加替 曲伐 革帕 左氧 2 4 4 8 8 Dose mg 400 400 200 600 500 Cmax ug/ml 4.5 4.2 3.1 <2.7 5.7 t1/2 h 12 8 12 14 8
莫西沙星的MPC值最低,防细菌变异能力最强
口服单剂量氟喹诺酮的药代动力学参数 药物 剂量 C max t max AUC t1/2 是否要调整剂量 否 是 是 是 否 否 不清 否
名称 (mg) (ug/ml) (h) (mg/L.h) (h) 肝损害 肾损害 莫西沙星 环丙沙星 左氧氟沙星 斯帕沙星 400 500 500 200 3.34 2.30 5.08 0.77 1.0 1.2 1.7 4.4 33.8 10.1 48.0 20.8 12.1 3.5 6.9 18.7
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新喹诺酮对卡他莫拉菌活性增强
抗菌药物对卡他莫拉菌(n=27)的抗菌活性
抗菌药物 莫西 加替 左氧 环丙 头孢克洛 MIC50 ≤0.0313 ≤0.0313 0.25 0.125 1 MIC90 0.125 0.25 1 0.5 16 S 100% 100% 96.3% 96.3% 85.2% I 0 0 0 0 11.1% R 0 0 3.7% 3.7% 3.7%
抗革兰阴性杆菌活性与环丙沙星相似
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呼吸喹诺酮(续)
药物: 莫西沙星 加替沙星 吉米沙星-FDA特批 司巴沙星-退市 左氧氟沙星
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因安全性问题被限制使用的几种喹诺酮
替马沙星 格帕沙星 曲伐沙星 斯帕沙星 洛美沙星 依诺沙星
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CROTC
中国呼吸道感染门诊治疗 学术讨论会
主办单位: 中华结核和呼吸杂志 中华医学会继续教育部 承办单位: 中国呼吸道感染门诊治疗协作组(CROTC) 协办单位: 拜耳医药保健有限公司
CROTC
第四讲 新 喹 诺 酮在社区获得性呼吸道 感染中的应用价值
XXX XXX医院 XX科
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CROTC门诊治疗学术讨论会
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疗效佳, > MPC 疗效佳,无突变 MSW 疗效可,易突变 疗效可,
Serum or tissue drug concentration
无效, < MIC 无效,亦无Leabharlann Baidu变 MPC
Mutant Selection Window
MIC
Time post-administration CROTC门诊治疗学术讨论会
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