矮小儿童的病因分类探讨-上海新华医院顾学范教授

• 黏脂病ǁ、 Ⅲ型
软骨发育不全（ACH）/不良（HCH）
• ACH发病率为1:26000~1:40000 • HCH的临床表现和遗传模式与ACH类似，但症状较轻 • 主要临床特征：不成比例的身材矮小，四肢近端短小，是短肢侏儒症最常见类型 • 其他特征包括：巨头、前额隆起、面中部发育不良。腰椎前凸、肘关节伸直受限、膝内翻、 “三叉戟”手。 • 严重并发症（5%~10%的病例）：脑积水、颅颈交界区畸形压迫、上呼吸道堵塞等 • 运动发育迟缓，智力通常正常 • 未经治疗的男性和女性患者平均成年身高122ccm • FGFR3基因突变所致，常染色体显性遗传，呈完全外显率，多为自发突变。ACH中，第1138 位碱基突变（P.G380R）最多见；HCH中，第1620位碱基突变（P.N540k）最多见 • 父原性腺细胞嵌合学说 • rhGH治疗有一定效果，且不会导致四肢与躯体不成比例的程度增大
病例2
• 单卵双生姐妹，就诊时15岁9个月 • 主诉：3岁发现矮小至今 • 患儿自幼发现较同龄儿童身材矮小，生长速率缓慢，平均生长速度约1~2cm/ 年 • 个人史：G2P2，足月自然分娩，无明显产伤及窒息史，出生体重、身长未 测，智力发育正常，学习成绩优良 • 家族史：父母为姑舅近亲婚配，父亲身高170cm（约-1SD），母亲身高 153.5cm（-1SD~-2SD），体健，母孕期无异常
导致GHIS的常见基因缺陷
表型特征 生后生长障碍 IUGR 面中部发育不良 其他面部畸形 小头畸形 智力落后 免疫缺陷 血清GH 血清IGF1 血清IGFBP3 GHR ‘++/+ ‘+/’++ ↑ ↓↓ ↓↓ STAT5B ’++/+ ‘+/’++ ‘++ ↑ ↓↓ ↓↓ IGF1 ’++/+ ‘++ ’++ ‘++ ’++ ↑ ↑/N/↓ ↑/N IGFALS ‘+/’+/N ↓↓ ↓↓ IGF1R ‘++ ’++ ‘+/’+/‘+/↑/N ↑/N ↑/N GH（无活性GH） ’++ ‘+/’+/↑ ↓↓ ↓↓
临床综合征
• 临床表型复杂、遗传学病因已明确（包括染色体病、单基因遗传 病、遗传印记缺陷等）的一系列疾病，临床常见的综合征有： • Turner综合征（TS） • Noonan综合征（NS） • Prader-Willi综合征（PWS） • Russell-Silver综合征（RSS） • 唐氏综合征 发育及智力落后、生长落后、特殊面容。先天性心脏病等， 染色体核型分析或荧光原位杂交揭示21三体（标准型，易位型， 嵌合体型
• TS患者可能有1个SHOX等位基因缺陷或缺失
• rhGH治疗：国际上2006年批准用于SHOX基因缺陷，治疗效果同TS
GHRH-GH-IGF1生长轴相关内分泌疾病
• • • • • • • • • • • 颅内创伤、感染、肿瘤 下丘脑垂体发育异常 神经递质-神经激素功能途径缺陷 GHRH受体缺陷 GH合成和分泌异常 GH分子异常 GH受体缺陷 GH信号转到通路异常 IGF1合成和转运异常 IGF1受体缺陷 IGF1信号转到通路异常
正常生长变异可能是与身高有关的微效基因、常见变异的联合效应，有家族性和散发性
家族性身材矮小
• 生长速率在正常范围内 • 青春发育发动年龄正常 • 成年终身高在遗传靶身高预测范围内 • 父和/或母身材矮小，通常低于正常人身高第10百分位数 • 骨龄与实际年龄相符 • GH和IGF-I水平通常在正常范围 • 无需治疗
• 查体：病人1-1和1-2的身高分别为101.7cm（约-1SD）和103.2cm（约-10SD）， 身材比例正常，脊柱四肢无畸形，第二特征未发育
身材矮小的定义
• 在相似生活环境下，个体身高（或身长）低于同种族、同地区、同年龄和性 别正常健康儿童平均身高（或身长）的2个标准差（-2SD），或正常参考值 的第3百分位数以下 • • • • • 要求准确的 身高（或身长）测量 选择合适的比较量表 -2SD相当于第2.3百分位数 -1.8SD=P3 2.58SD=99%
• Meier-Gorlin综合征
• Seckel综合征 • Bloom综合征 • Cockayne综合征 • Donohue综合征
• IGF1不敏感综合征
• ......
病理性生长障碍常见病因
生长缓慢、极度矮小，提 示由于疾病所致，多为单 基因遗传病 不同研究表明，1%~40% 的身材矮小儿童可以明确 病因
ǀA
GH1
AR
生后严重生长障碍，血清GH不可测得，GH治疗后 生成抗GH抗体 生长障碍程度较ǀA型较轻；血清GH水平低，但可 测得；GH治疗后不会产生抗GH抗体 生长障碍程度不一；垂体正常或发育不良
ǀB
GH1 ，GHRHR
AR
ǁ
GH1
AD
Ⅲ
BTX SOX3
X-linked
GHD伴无丙种球蛋白血症 GHD伴智力落后
GHD伴有一种或多种其他垂 体激素缺乏的患儿，除生长 迟缓外，尚有其它伴随症状， 如： • 伴有ACTH缺乏者容易发生 低血糖 • 伴有TSH缺乏症可有食欲不 振、活动较少等轻度甲低症 状 • 伴有FSH、LH缺乏症者性腺 发育不良，至青春期无第二 特征发育等
IGHD按遗传方式分为三种
类型 基因 遗传方式 表型


国际上2001年批准使用于SGA
国内建议的治疗指症：出生体重和/或身长低于同龄胎正常参考值第10百分位数，≥4岁 身高低于同年龄、同性别正常儿童平均身高-2SD 推荐剂量为0.1~0.2u/(kg.d)
导致生后生长迟缓的疾病
• Russell-Silver综合征 • 3M综合征 • IMAGe综合征 • MOPD ǀ • MOPD ǁ • Kenny-Caffey综合征 • Nijmegan breakage 综合征 • Schimke免疫-骨发育不良 • Smith-Lemil-Opitz综合征 • IGF1缺乏症
FGF8
FGFR1 IGSF1
AD
AD X-linked
前脑无裂畸形；垂体机能减退
垂体及胼胝体发育不良；眼缺陷；垂体机能减退 TSH缺乏；可有GH和PRL缺乏；大睾丸
生长激素不敏感百度文库状（GHIS）
• 大部分不明原因者归于ISS • GHR基因突变所致GH受体缺陷（Laron综合征）是最早被报道的GHIS，现已 在GHIS患者中发现其他基因的致病突变，这些基因编码的蛋白质分别参与 GH信号传导通路、IGF1受体及其后信号转到通路等过程 • 由于病因不同，突变所致缺陷严重程度不同，临床表现具有异质性，身材矮 小为其共同特征，但程度有差异 • 血清GH水平正常或增高，IGF1水平通常降低（除IGF1R基因突变） • rhGh干预无效（除GH1突变导致无活性GH的Kowarski综合征），国际上已批 准IGF1用于IGF1缺乏而GH正常的患儿
骨发育异常
• 2010版“Nosology and classification of genetic skeletal disorders”总结456种遗传 性骨病，其中316种骨病致病基因明确，共涉及226种不同基因，其中与身材 矮小相关且临床常见的骨发育异常有： • 软骨发育不全/软骨发育不良 • 肢中骨发育不良（SHOX基因缺陷型） • 低磷性佝偻病（主要为PHEX基因突变） • 成骨发育不全ǀ~Ⅵ型（COL1A1或COL1A2基因） • 黏多糖病IH、IS、ǁ~Ⅶ型
其它内分泌疾病
• 甲状腺功能低下 • Cushing综合征 • 先天性肾上腺皮脂增生症 • 部分性早熟 • ......
• 注意区别正常生长变异和病理性生长障碍
生长速率
生长缓慢—一年生长速率<7cm/yr（3岁以下）；<5cm/yr（3岁~青 春期前）；<6cm/yr（青春期）
正常生长变异
• 家族性身材矮小 • 体质性生长发育延迟（CDGP） • 小于胎龄儿（SGA）实现追赶生长 • 非病理性发育提前，伴骨骺成熟加速并提早闭合
肢中骨发育不良 （SHOX基因缺陷型）
• 临床特征：以肱骨和股骨等长骨中部短缩为特征的不成比例身材矮小，马德隆畸形（通常 发展于儿童中晚期）
• 仅轻度影响出生身长，生长障碍多出现于儿童早期
• 女性更常见，且症状更为严重 • SHOX基因（矮小同源盒基因）位于X和Y染色体短臂的假常染色体区，在调节软骨细胞分化 过程中起重要作用，其突变/缺失最初是在ISS和TS人群中研究中发现 • SHOX基因单倍剂量不足——Leri-Weill综合征；SHOX基因纯合突变——Langer肢中骨发育不良， 表型更为严重。由于突变类型和基因表达量的差异，患者表型高度异质 • X染色体上的SHOX基因缺失比Y染色体常见
器官系统慢性疾病
根据临床表现、常规实验室检查和其他相关辅助检查，一般不难鉴 别： 心脏疾病
肺部疾病（如囊性纤维化） 肝脏疾病 肠道疾病（如乳糜泻、克罗恩病） 肾脏疾病（如肾小管酸中毒） 慢性贫血 骨骼肌肉疾病（如杜氏肌营养不良） 结缔组织病（如幼年型特发性关节炎、肾病、SLE）
体质性生长发育延迟
• 出生时体重体长正常，通常在3~5岁时生长速率减慢，而儿童期生长速率正 常 • 正常青春期年龄其生长速率可能减缓至4.5~5cm/yr，青春期前身高可能低于 同龄人身高第5 百分位数 • 生长加速延迟出现，青春期自动偏晚，成年身高大多正常或符合遗传靶身高 • 骨龄延迟、身高符合骨龄发育 • 父和/或母、或家族其他成员有晚发育史 • GH激发试验、IGF-I水平通常在正常范围 • 正常青春期年龄测定其性激素水平可能有助于诊断 • 不需治疗，或给予适当雄/雌激素促发育治疗
矮小儿童的病因分类探讨
上海交通大学医学院附属新华医院 上海市儿科科学研究所 顾学范 2015.4.27--上海
病例1
• 患儿：女，壮族，9岁（就诊时） • 主诉：身材极度矮小
• 现病史：患儿2-3岁时发现较同龄儿明显矮小，生长缓慢，生长速率不详。现就读小学二年级，学习 成绩中上。曾行rhGH治疗3个月，无显著增高效果。
小于胎龄儿
• 诊断标准：出生体重和/或身长低于同龄胎正常参考值第10百分位数的新生儿；或低于同龄 胎正常平均值的2个标准差（-2SD）或正常参考值的第3百分位数的新生儿。目前国内缺乏 统一诊断标准 • 85~90%SGA至2岁时（早产儿至4岁）实现追赶生长 • GH和IGF-I水平通常在正常范围 • 追赶生长失败儿童，可能随年龄增长持续生长障碍 • • -SGA追赶生长失败的原因：导致宫内及生后生长迟缓的疾病（见后），母亲妊娠期感染、 用药、吸烟、饮酒等，或特发性 -rhGh治疗
可导致MPHD的相关基因缺陷
基因 HESX1 PROP1 POU1F1 RIEG LHX3 LHX4 GLI2 GLI3 OTX2 SOX2 SOX3 遗传方式 AR AR AR，AD AD AR AD AD AD AD AD X-linked 表型 视隔发育不良；可有一种或垂体激素缺乏 GH、PRL、TSH、LH及FSH缺乏；可有ATCH缺乏 GH和PRL缺乏；TSH不用程度缺乏 Rieger综合征 GH、PRL、TSH？LH及FSH缺乏；短颈，旋转受限 GH、TSH及ACTH缺乏；垂体前叶小 前脑无裂畸形；垂体机能减退 Pallister-Hall综合征；垂体机能减退 双侧无眼畸形；GH、TSH？LH及FSH缺乏，可有PRL和ACTH缺乏 双侧无眼畸形；发育迟缓；食道闭锁；垂体发育不良；低促性腺激素性性腺功能减退 GHD，智力落后；或全垂体机能减退
• 既往体健，无低血糖、抽搐及明显呼吸道感染史 • 出生史正常，G2P2，BW3.5kg，BL 48cm。母孕史无殊。 • 家族史：非近亲婚配，父169cm,母145cm,姐160cm（16岁） • 查体：H 84.8cm(-8.2SDS),W 11.5kg,HC 47cm。幼稚面容，声音高尖，四肢匀称，皮下脂肪厚度约8mm， 头发稀疏，颅顶有黄豆大小区域骨缝未愈合，前额突出，鼻梁塌陷，牙齿发育良好，尚无第二特征。 • 检查： • • 血常规及生化片正常；甲状腺功能正常 左手正位X片显示骨龄7岁，垂体MRI未见异常