生长因子

第三节生长因子

生长因子(growth factor)：通过质膜上的特异性受体，将信号传递至细胞内，作用于与细胞增殖有关的基因，以影响细胞的生长或分化，这类调节细胞生长与增殖的多肽类的细胞因子称为生长因子。存在于血小板和各种成体与胚胎组织细胞中，对不同种类细胞具有专一性，肿瘤细胞具有不依赖生长因子的自主性生长的特点。

一、生长因子的作用机制

（一）生长因子的种类

生长因子有多种，如表皮生长因子(EGF)、血小板来源生长因子(PDGF)、转化生长因子(TGFα和TG Fβ)、成纤维细胞生长因子(aFGF、bFGF)、类胰岛素生长因子(IGF)、神经生长因子(NGF)、血小板来源生长因子(PDGF)、促红细胞生长素(EPO)、集落刺激因子(CSF)等。常见类型如表13-？所示

表13-？常见部分生长因子来源及功能

生长因子来源功能

表皮生长因子(EGF) 颌下腺促进表皮与上皮细胞生长

促红细胞生长素(EPO) 肾、尿调节成红细胞发育

促进硫酸盐进入软骨组织促进软骨细胞分

类胰岛素生长因子(IGF) 血清

裂，对多种组织细胞起胰岛素样作用神经生长因子(NGF) 颌下腺营养交感及感觉神经元

血小板来源生长因子

血小板促进间质及胶质细胞生长(PDGF)

转化生长因子α (TGFα) 肿瘤细胞类似于EGF

转化生长因子β(TGFβ) 肾、血小板对某些细胞有促进剂抑制作用

（二）生长因子分泌特点

在分泌特点上，生长因子主要属于自分泌（autocrine）和旁分泌（paracrine）。各类生长因子都有其相应的受体，是普遍存在于细胞膜上的跨膜蛋白，不少受体具有激酶活性，特别是酪氨酸激酶活性(如PDGF受体、EGF受体等)。

（三）生长因子作用机制

最初发现的生长因子具有促进有丝分裂的

作用，实际它的生物学作用非常广泛。生长因子

参与组织形态学变化的调节，并对细胞分化，迁

移及功能性活动具有调节作用。能与特异性质膜

受体结合，启动快速链式反应，导致DNA 复制

和细胞分裂的多肽。生长因子的作用途径可由以

下图表表示：

图13-？表示了生长因子的基本作用机制。下面列举几种

主要的生长因子做详细描述。

1、胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor ，IGF ） （1）概念：结构与胰岛素相似，调节多种细胞和组织

的生长，激活和分化，由IGF-1和IGF-2两个密切相关的

小多肽组成的家族结构相似，功能复杂促进多种细胞生长

激活分化。

（2）合成部位：肝脏合成，内分泌。

（3）作用机制：IGF 转录不同，产生不同因子形式，

其中IGF-1较常见，包含70个氨基酸，3个二硫键，IGF-2有67个氨基酸，3个二硫键，

产生相应第二信使

胞内相关蛋白质磷酸化 酪氨酸激酶活化 蛋白激酶活化

核内转录因子活化 基因转录

与胞内受体结合

生长因子 – 受体复

合物，活化相关基因

与膜受体结合

二者同源性超过60%。IGF是通过酪氨酸激酶途径而发挥作用的，在此途径中，信号分子同细胞外结构域结合（即尾部的酪氨酸残基磷酸化），不同的细胞内信号蛋白同受体尾部磷酸化部位结合后被激活导致信号转导途径传递并扩大信息最终激活细胞内一系列的生化反应。IGF介导生长激素的大部分促生长作用，促进骨生长，刺激成骨细胞分化增殖；促进胚胎，儿童期生长及成年阶段组织更新和修复；刺激全身合成代谢作用。对肾脏和生殖作用能引起肾脏细胞生长和功能变化，促进卵巢及睾丸细胞生长及维持。在神经元和其他方面的作用有：促进神经元群体的生长发育，促进神经营养作用，刺激损伤的外周神经元再生。

2、表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）

（1）概念：广泛存在于人或其它动物体内的小分子多肽，极微量即能强烈刺激细胞生长、抑制衰老基因的出现，延缓表皮细胞衰老。他通

过与其受体相结合发挥作用。

（2）作用位点：皮肤

（3）作用机制：前EGF原水解加工形成可溶

性EGF，包含53个氨基酸，3个二硫键。EGF受

体通过二聚化而激活，过程首先是配体结合受体

单体后，导致细胞外区域的相互作用形成形成同

源和异源的多种二聚体；不同的二聚体与表皮生

长因子受体的6种配体形成的不同组合可将不同

的细胞外刺激传入胞内。表皮生长因子可激活多

种下游信号路径，产生多种生物学效应例如

MAPK途径与增殖的激活有关，P13K-PKC-IKK途径与细胞移动性的增强有关。

3、血小板源性生长因子（plateletderived growth factor，PDGF）

（1）概念：主要由血小板合成，对成纤细胞，平滑肌细胞和神经胶质细胞等有促进有丝分裂作用的多肽类生长因子。

（2）分泌方式：旁分泌

（3）作用机制：PDGF含有两条肽链，A链110或125个氨基酸，3个二硫键，B链有109个氨基酸，3个二硫键，两条链来自不同基因的表达，活性PDGF构成二聚体的形式有AA，BB，AB三种，2条链间二硫键的比例不同。PDGF和靶细胞作用时，与其相应的受体结合后，激活磷脂酶C(PLC-rl)使之发生磷酸化，促使磷脂酰肌醇-4，5二磷酸（PIP2）生成甘油二酯（DG）和三磷酸肌醇（IP3），导致蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)激活和细胞

内Ca2+浓度增加。与受体结合后定位于细胞核，影响RNA聚合酶Ⅰ，加强核蛋白体基因的转录，以加速细胞由G0→G1和→G1→S期的转换，刺激细胞的DNA合成增强，促进细胞的分裂与增殖。

4、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）

（1）概念：在脑和垂体的抽提物中的一种能够促进成纤维细胞生长的蛋白，1974年该物被分离纯化，并命名为成纤维细胞生长因子。

（2）分泌方式：内分泌方式，也有自分泌和旁分泌。

（3）作用机制：FGF是一种促细胞分裂的肝素结合蛋白，可诱导多种细胞的增殖与分化，对神经系统有重要作用。具有家族性，从FGF-1到FGF-20，结构上高度同源。根据氨基酸残基的酸碱性，可分为酸性和碱性两大类其中一类含有较多的酸性氨基酸碱基，故命名为酸性FGF（aFGF），另一类为碱性FGF（bFGF）。

由于每种FGF受体均能和FGF家族每个成员结合，而不同FGF受体的表达存在着组织细胞特异性。bFGF与受体亲和力显著大于aFGF。其中bFGF通过与靶细胞上的受体结合而发生作用，因此细胞内合成的bFGF需分泌至细胞外才能发挥生物学作用。但bFGF的mRNA 翻译产物缺少引导它们向细胞外分泌的信号序列，其分泌途径与经典途径不同，除了可能是细胞受损或死亡后释出，还有自分泌和旁分泌起作用。

bFGF与受体结合后可能通过以下途径将信号传至胞核：（1）激活腺苷酸环化酶（adenylyl cyclase，cAMPase）与鸟苷酸环化酶（guanylate cyclase，cGMPase），使磷脂酶C（PLC-rl）磷酸化，又使磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）分解为甘油二酯（DG）和三磷酸肌醇（IP3），导致蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）激活和Ca2＋内流；（2）与受体结合后定位于细胞核，影响RNA聚合酶Ⅰ，加强核蛋白体基因的转录，以加速细胞由G0→G1和→G1→S期的转换，刺激细胞的DNA合成增强，促进细胞的分裂与增殖；对成纤维细胞、骨细胞、软骨细胞、血管内皮细胞、肾上腺皮质和髓质细胞、神经元和神经胶质细胞等具有很强的促细胞分裂增殖活性。

5、神经生长因子(nerve growth factor，NGF)

（1）概念：存在于感觉神经元周围的微量可溶性蛋白，特异地促进神经元的生长和维持，由神经元的靶细胞产生，且为神经元生长与存活所必需的。

（2）分泌方式：内分泌或旁分泌。

（3）作用机制：NGF包含α、β、γ三个亚单位，活性区是β亚单位，NGF与受体结合，通过受体介导的内吞机制进入细胞，形成由轴膜包绕、含有NGF、并保持其生物活性的小