生长因子

第三节生长因子
生长因子(growth factor)：通过质膜上的特异性受体，将信号传递至细胞内，作用于与细胞增殖有关的基因，以影响细胞的生长或分化，这类调节细胞生长与增殖的多肽类的细胞因子称为生长因子。

存在于血小板和各种成体与胚胎组织细胞中，对不同种类细胞具有专一性，肿瘤细胞具有不依赖生长因子的自主性生长的特点。

一、生长因子的作用机制
（一）生长因子的种类
生长因子有多种，如表皮生长因子(EGF)、血小板来源生长因子(PDGF)、转化生长因子(TGFα和TG Fβ)、成纤维细胞生长因子(aFGF、bFGF)、类胰岛素生长因子(IGF)、神经生长因子(NGF)、血小板来源生长因子(PDGF)、促红细胞生长素(EPO)、集落刺激因子(CSF)等。

常见类型如表13-？所示
表13-？常见部分生长因子来源及功能
生长因子来源功能
表皮生长因子(EGF) 颌下腺促进表皮与上皮细胞生长
促红细胞生长素(EPO) 肾、尿调节成红细胞发育
促进硫酸盐进入软骨组织促进软骨细胞分
类胰岛素生长因子(IGF) 血清
裂，对多种组织细胞起胰岛素样作用神经生长因子(NGF) 颌下腺营养交感及感觉神经元
血小板来源生长因子
血小板促进间质及胶质细胞生长(PDGF)
转化生长因子α (TGFα) 肿瘤细胞类似于EGF
转化生长因子β(TGFβ) 肾、血小板对某些细胞有促进剂抑制作用
（二）生长因子分泌特点
在分泌特点上，生长因子主要属于自分泌（autocrine）和旁分泌（paracrine）。

各类生长因子都有其相应的受体，是普遍存在于细胞膜上的跨膜蛋白，不少受体具有激酶活性，特别是酪氨酸激酶活性(如PDGF受体、EGF受体等)。

（三）生长因子作用机制
最初发现的生长因子具有促进有丝分裂的
作用，实际它的生物学作用非常广泛。

生长因子
参与组织形态学变化的调节，并对细胞分化，迁
移及功能性活动具有调节作用。

能与特异性质膜
受体结合，启动快速链式反应，导致DNA 复制
和细胞分裂的多肽。

生长因子的作用途径可由以
下图表表示：
图13-？表示了生长因子的基本作用机制。

下面列举几种
主要的生长因子做详细描述。

1、胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor ，IGF ） （1）概念：结构与胰岛素相似，调节多种细胞和组织
的生长，激活和分化，由IGF-1和IGF-2两个密切相关的
小多肽组成的家族结构相似，功能复杂促进多种细胞生长
激活分化。

（2）合成部位：肝脏合成，内分泌。

（3）作用机制：IGF 转录不同，产生不同因子形式，
其中IGF-1较常见，包含70个氨基酸，3个二硫键，IGF-2有67个氨基酸，3个二硫键，
产生相应第二信使
胞内相关蛋白质磷酸化 酪氨酸激酶活化 蛋白激酶活化
核内转录因子活化 基因转录
与胞内受体结合
生长因子 – 受体复
合物，活化相关基因
与膜受体结合
二者同源性超过60%。

IGF是通过酪氨酸激酶途径而发挥作用的，在此途径中，信号分子同细胞外结构域结合（即尾部的酪氨酸残基磷酸化），不同的细胞内信号蛋白同受体尾部磷酸化部位结合后被激活导致信号转导途径传递并扩大信息最终激活细胞内一系列的生化反应。

IGF介导生长激素的大部分促生长作用，促进骨生长，刺激成骨细胞分化增殖；促进胚胎，儿童期生长及成年阶段组织更新和修复；刺激全身合成代谢作用。

对肾脏和生殖作用能引起肾脏细胞生长和功能变化，促进卵巢及睾丸细胞生长及维持。

在神经元和其他方面的作用有：促进神经元群体的生长发育，促进神经营养作用，刺激损伤的外周神经元再生。

2、表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）
（1）概念：广泛存在于人或其它动物体内的小分子多肽，极微量即能强烈刺激细胞生长、抑制衰老基因的出现，延缓表皮细胞衰老。

他通
过与其受体相结合发挥作用。

（2）作用位点：皮肤
（3）作用机制：前EGF原水解加工形成可溶
性EGF，包含53个氨基酸，3个二硫键。

EGF受
体通过二聚化而激活，过程首先是配体结合受体
单体后，导致细胞外区域的相互作用形成形成同
源和异源的多种二聚体；不同的二聚体与表皮生
长因子受体的6种配体形成的不同组合可将不同
的细胞外刺激传入胞内。

表皮生长因子可激活多
种下游信号路径，产生多种生物学效应例如
MAPK途径与增殖的激活有关，P13K-PKC-IKK途径与细胞移动性的增强有关。

3、血小板源性生长因子（plateletderived growth factor，PDGF）
（1）概念：主要由血小板合成，对成纤细胞，平滑肌细胞和神经胶质细胞等有促进有丝分裂作用的多肽类生长因子。

（2）分泌方式：旁分泌
（3）作用机制：PDGF含有两条肽链，A链110或125个氨基酸，3个二硫键，B链有109个氨基酸，3个二硫键，两条链来自不同基因的表达，活性PDGF构成二聚体的形式有AA，BB，AB三种，2条链间二硫键的比例不同。

PDGF和靶细胞作用时，与其相应的受体结合后，激活磷脂酶C(PLC-rl)使之发生磷酸化，促使磷脂酰肌醇-4，5二磷酸（PIP2）生成甘油二酯（DG）和三磷酸肌醇（IP3），导致蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)激活和细胞
内Ca2+浓度增加。

与受体结合后定位于细胞核，影响RNA聚合酶Ⅰ，加强核蛋白体基因的转录，以加速细胞由G0→G1和→G1→S期的转换，刺激细胞的DNA合成增强，促进细胞的分裂与增殖。

4、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）
（1）概念：在脑和垂体的抽提物中的一种能够促进成纤维细胞生长的蛋白，1974年该物被分离纯化，并命名为成纤维细胞生长因子。

（2）分泌方式：内分泌方式，也有自分泌和旁分泌。

（3）作用机制：FGF是一种促细胞分裂的肝素结合蛋白，可诱导多种细胞的增殖与分化，对神经系统有重要作用。

具有家族性，从FGF-1到FGF-20，结构上高度同源。

根据氨基酸残基的酸碱性，可分为酸性和碱性两大类其中一类含有较多的酸性氨基酸碱基，故命名为酸性FGF（aFGF），另一类为碱性FGF（bFGF）。

由于每种FGF受体均能和FGF家族每个成员结合，而不同FGF受体的表达存在着组织细胞特异性。

bFGF与受体亲和力显著大于aFGF。

其中bFGF通过与靶细胞上的受体结合而发生作用，因此细胞内合成的bFGF需分泌至细胞外才能发挥生物学作用。

但bFGF的mRNA 翻译产物缺少引导它们向细胞外分泌的信号序列，其分泌途径与经典途径不同，除了可能是细胞受损或死亡后释出，还有自分泌和旁分泌起作用。

bFGF与受体结合后可能通过以下途径将信号传至胞核：（1）激活腺苷酸环化酶（adenylyl cyclase，cAMPase）与鸟苷酸环化酶（guanylate cyclase，cGMPase），使磷脂酶C（PLC-rl）磷酸化，又使磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）分解为甘油二酯（DG）和三磷酸肌醇（IP3），导致蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）激活和Ca2＋内流；（2）与受体结合后定位于细胞核，影响RNA聚合酶Ⅰ，加强核蛋白体基因的转录，以加速细胞由G0→G1和→G1→S期的转换，刺激细胞的DNA合成增强，促进细胞的分裂与增殖；对成纤维细胞、骨细胞、软骨细胞、血管内皮细胞、肾上腺皮质和髓质细胞、神经元和神经胶质细胞等具有很强的促细胞分裂增殖活性。

5、神经生长因子(nerve growth factor，NGF)
（1）概念：存在于感觉神经元周围的微量可溶性蛋白，特异地促进神经元的生长和维持，由神经元的靶细胞产生，且为神经元生长与存活所必需的。

（2）分泌方式：内分泌或旁分泌。

（3）作用机制：NGF包含α、β、γ三个亚单位，活性区是β亚单位，NGF与受体结合，通过受体介导的内吞机制进入细胞，形成由轴膜包绕、含有NGF、并保持其生物活性的小
泡，经轴突沿微管逆行转运至胞体，经酪氨酸蛋白激酶（protein tyrosine kinase，PTK）、三磷酸肌醇（IP3）、环腺苷酸（cAMP）等第二信使体系的转导，启动一系列级联反应，对靶细胞的某些结构或功能蛋白基因表达进行调控而发挥其生物效应。

NGF主要分布于脑、神经节、心脏、脾、胎盘等组织及成纤维细胞、平滑肌、骨骼肌、胶质细胞、雪旺氏细胞等。

受体分布于外周神经系统的交感神经元和感觉神经元，中枢神经系统的胆碱能神经元、肾上腺素能神经元、运动神经元等。

二、生长因子与疾病
（一）生长因子及其受体是癌基因编码的产物
生长因子对人体的作用复杂而广泛，涉及到几乎所有的人体组织和器官，生长因子及其受体如果出现变异则会导致包括癌症等诸多疾病的发生，而人体内的原癌基因都是编码这类因子及其受体的，原癌基因一旦发生变异则会导致编码产物氨基酸序列出现错误，因而导致功能紊乱，表13-？列举了一些癌基因编码的生长因子及受体。

表13-？常见癌基因表达产物定位及功能
表达产物
癌基因
定位功能
abl 细胞核DNA结合蛋白
erbB 质膜生长因子受体
fms 质膜生长因子受体
fos 细胞核转录因子
jun 细胞核转录因子
myc 细胞核转录因子
raf 胞质酪氨酸蛋白激酶
ras 胞质GTP结合蛋白
sis 由细胞分泌生长因子
src 胞质酪氨酸蛋白激酶
trk 质膜生长因子受体其中myc、fos的激活能促平滑肌细胞增生，p53低表达或突变导致心血管疾病，能诱发原发性高血压；PDGF过量表达导致动脉粥样硬化，ras、myb、myc、fos等激活，表达过量的IGF、TGF、FGF会导致心肌肥厚。

（二）生长因子的作用
生长因子种类繁多，作用复杂，总结为主要以下几方面的作用：
1、对骨骼系统的作用：促进生成大量的成骨细胞、抑制破骨细胞。

治疗骨质酥松、股骨头坏死、关节炎、风湿病和因钙缺乏导致的疾病。

2、对消化系统的作用：加强胃肠功能，促进消化酶的分解，增进食欲，治疗慢性胃炎。

3、对血液系统的作用：加强骨髓造血功能，促进干细胞生成，进而生成大量红细胞和白细胞。

加强左心室厚度，增强心肌弹性力，高效治疗心脏病。

有效清除血液中低密度蛋白，防止在血管壁沉积，治疗血栓。

4、对呼吸系统的作用：加强肺部细胞功能，修正气血屏障，消除肺部毒素，治疗肺气肿、肺供养不足和呼吸系统疾病。

5、对内分泌系统的作用：促进人体荷尔蒙生长，加强各种酶、荷尔蒙的分泌，增强肾功能，加强水的代谢，帮助体内排毒。

6、对生殖系统的作用：刺激性激素分泌，强壮性器官肌肉组织，加强性器官神经耐力，打开微循环，加快性器官充血。

7、对免疫系统的作用：刺激胸腺再生，加快淋巴T细胞、B细胞、吞噬细胞的生成，提高免疫功能，吞噬病毒病菌和癌细胞，治疗癌症和肿瘤。

8、对神经系统的作用：加快恢复神经系统功能，促进脑神经细胞、树突生成，逆转脑萎缩，加快深度睡眠，治疗老年性痴呆、神经衰弱、记忆力减退、神经性头痛等。

其中几类常见生长因子的具体作用如表13-？所述：
表13-？常见生长因子对疾病治疗作用
注：TGF：转化生长因子，NGF：神经生长因子，EGF：表皮生长因子，bFGF：碱性成纤维细胞生长因子，PDGF：血小板来源生长因子，SCF：干细胞生长因子，HGF：肝细胞生长因子，IGF：胰岛素样生长因子，hGH：生长素。