Mdm2和p53关系
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人类的PUMA是定位于线粒体上的，PUMA可 与Bcl-2和Bcl-xl相互作用。
PUMA在体外能强烈的诱导细胞凋亡， 这可能与细胞色素c释放和caspase-9作 用的结果 。
puma的缺失可以使细胞抵抗一些不依赖 于P53凋亡机制的细胞毒素诱导的细胞凋 亡，如细胞分裂素的缺乏、肾上腺皮质 激素、激酶抑制因子和佛波醇酯诱导的 细胞凋亡。
在Mdm2的自身降解与促p53降解实现平衡之 间，可能是一类泛肽的蛋白SUMO－1在其中 发挥作用，SUMO－1与泛肽都可以共价连接 在Mdm2 446位的lysine上，如泛肽连接则 Mdm2被降解，如SUMO－1连接则Mdm2稳 定存在，促使p53降解。另外，放射性压力可 使SUMO－1失活，这也解释了p53遇放射性 压力稳定性增强的可能原因。
p53基因改变分为缺失和突变
缺失，完全缺失是指细胞中在染色体 17p13上的两个p53等位基因均缺失；杂 合型缺失即两个p53等位基因中缺少一个， 但存在的p53是野生型的。
突变，根据突变的原因可分为错义突变 、 无意义突变和终止码突变、插入突变、 重排等位基因的缺失；根据突变的结果 可为显性正突变和显性负突变。
无意义突变
突变并不改变氨基酸序列：简并密码子第三 位碱基的突变
蛋白质非功能区段编码序列的改变
终止密码子突变
终止密码子：UAA UAG UGA 突变影响到终止密码子，可形成截短的或延
长的p53
插入突变
重排
等位基因缺失
p53基因的突变具有如下特点
突变好发于外显子5区和外显子8区，有三个突 变热点，分别在第175、248和273位密码子。
Mdm2与p53的关系
mdm2扩增多见没有p53基因突变的瘤细胞内 ， 如在缺乏p53基因异常的骨肉瘤中常有mdm2 基因的 扩增，可能是由于mdm2的过度扩增 和表达而使恶性肿瘤细胞逃脱p53调 节生长 的控制作用，而并不是非要肿瘤抑制基因p53 的突变和功能丧失.
没有mdm2基因扩 增的星形细胞瘤中有p53蛋 白的积聚
上皮源性的癌组织中，p53基因突变大多数是 点突变，点突变中多数为错义突变，少数为无 义突变或终止密码改变。
肉瘤中，以重排、插入突变为主，错义突变非 常罕见。
遗传性p53基因的缺失或突变可产生LiFraumeni综合征（LFS）。此征的特点为显性 遗传，由于生殖细胞内p53基因发生改变，患 者可同时患骨肉瘤、脑瘤、乳腺癌、结肠癌和 白血病等多种肿瘤。
不同肿瘤的P53突变位点分布和频率具 有一定的特征性：
肺癌：273密码子
T
肝癌：249密码子
GT
P53基因的突变差异与不同的致癌因素 有关系：
皮肤鳞状细胞癌：
紫外线------P53基因双嘧啶部位
原发性肝癌：
黄曲霉毒素B1------P53基因第249密码子的GT点突变。
由于PUMA在p53介导的细胞凋亡中起着 重要的作用，可以预见在癌症的治疗中， 这将是一个很有希望的药物靶点。
NOXA和p53
Noxa是Bcl-2家族成员，凡含有Bcl-2 homology(BH)的均被划分入Bcl-2家族，包括 抗凋亡Bcl-2蛋白，促凋亡的Bax类因子及仅 含BH3的亚家族，Noxa属于第三类。
MDM2和p53的作用机制
泛肽化是蛋白质代谢中的一个广泛应用 的降解手段。Mdm2是泛肽化所涉及的 E1、E2、E3三类酶中的E3，同属于泛 肽连接酶。而E3家族中包括Mdm2在内 的一些酶具有可自身泛肽化的特性而使 自身被蛋白酶降解。
Mdm2可将p53泛肽化，而使其被蛋白酶 体降解。
可能的机制
显性正突变是指两个野生型p53均变为突 变型p53基因，全部功能丧失；
显性负突变是是指存在一个突变型p53基 因，突变型p53基因产物不仅本身无活性， 而且能与另一野生型p53基因产物结合形 成多聚体，使野生型p53的功能也丧失。
错义突变
核苷酸的突变改变了氨基酸的编码
蛋白质发生改变 功能的改变/结构的改变
PUMA和p53
PUMA，p53（上调的凋亡调控因子，the p53 upregulated modulator of apoptosis)
PUMA的启动子含有两个保守的p53结合位点， BS1和BS2，其中BS2是p53的主要反应元件。 PUMA还包含一个Bcl-2同源3结构域(BH3)，这 个结构域在Bcl-2家族中的许多凋亡因子中都存 在。
细胞凋亡
P53
调节
－
DNA复制
P21
Rb-E2F
－ －
Rb-P+E2F
CyclinA-CDK2 CyclinB-CDC2
G1期阻滞 DNA合成
S期
M期G2期
五、P53 基 因 异 常 与 肿 瘤
P53基因缺失和突变是许多肿瘤发生的 原因之一。
突变频率50～60％。 突变热点（hot spots)：5~8外显子
p53可以直接激活Noxa转录激活并促使细胞 凋亡，不需要Bax的存在。免疫共沉淀实验 表明Noxa与Bcl-2, Bcl-XL之间存在相互作用。
P53与其上、下游事件 的关系如下
细胞
DNA损伤
P53
突变P53
G1期停滞
无G1期停滞
细胞凋亡
修复
S期
复制受损DNA 变异
细胞死亡
恶化
DNA损伤
PUMA在体外能强烈的诱导细胞凋亡， 这可能与细胞色素c释放和caspase-9作 用的结果 。
puma的缺失可以使细胞抵抗一些不依赖 于P53凋亡机制的细胞毒素诱导的细胞凋 亡，如细胞分裂素的缺乏、肾上腺皮质 激素、激酶抑制因子和佛波醇酯诱导的 细胞凋亡。
在Mdm2的自身降解与促p53降解实现平衡之 间，可能是一类泛肽的蛋白SUMO－1在其中 发挥作用，SUMO－1与泛肽都可以共价连接 在Mdm2 446位的lysine上，如泛肽连接则 Mdm2被降解，如SUMO－1连接则Mdm2稳 定存在，促使p53降解。另外，放射性压力可 使SUMO－1失活，这也解释了p53遇放射性 压力稳定性增强的可能原因。
p53基因改变分为缺失和突变
缺失，完全缺失是指细胞中在染色体 17p13上的两个p53等位基因均缺失；杂 合型缺失即两个p53等位基因中缺少一个， 但存在的p53是野生型的。
突变，根据突变的原因可分为错义突变 、 无意义突变和终止码突变、插入突变、 重排等位基因的缺失；根据突变的结果 可为显性正突变和显性负突变。
无意义突变
突变并不改变氨基酸序列：简并密码子第三 位碱基的突变
蛋白质非功能区段编码序列的改变
终止密码子突变
终止密码子：UAA UAG UGA 突变影响到终止密码子，可形成截短的或延
长的p53
插入突变
重排
等位基因缺失
p53基因的突变具有如下特点
突变好发于外显子5区和外显子8区，有三个突 变热点，分别在第175、248和273位密码子。
Mdm2与p53的关系
mdm2扩增多见没有p53基因突变的瘤细胞内 ， 如在缺乏p53基因异常的骨肉瘤中常有mdm2 基因的 扩增，可能是由于mdm2的过度扩增 和表达而使恶性肿瘤细胞逃脱p53调 节生长 的控制作用，而并不是非要肿瘤抑制基因p53 的突变和功能丧失.
没有mdm2基因扩 增的星形细胞瘤中有p53蛋 白的积聚
上皮源性的癌组织中，p53基因突变大多数是 点突变，点突变中多数为错义突变，少数为无 义突变或终止密码改变。
肉瘤中，以重排、插入突变为主，错义突变非 常罕见。
遗传性p53基因的缺失或突变可产生LiFraumeni综合征（LFS）。此征的特点为显性 遗传，由于生殖细胞内p53基因发生改变，患 者可同时患骨肉瘤、脑瘤、乳腺癌、结肠癌和 白血病等多种肿瘤。
不同肿瘤的P53突变位点分布和频率具 有一定的特征性：
肺癌：273密码子
T
肝癌：249密码子
GT
P53基因的突变差异与不同的致癌因素 有关系：
皮肤鳞状细胞癌：
紫外线------P53基因双嘧啶部位
原发性肝癌：
黄曲霉毒素B1------P53基因第249密码子的GT点突变。
由于PUMA在p53介导的细胞凋亡中起着 重要的作用，可以预见在癌症的治疗中， 这将是一个很有希望的药物靶点。
NOXA和p53
Noxa是Bcl-2家族成员，凡含有Bcl-2 homology(BH)的均被划分入Bcl-2家族，包括 抗凋亡Bcl-2蛋白，促凋亡的Bax类因子及仅 含BH3的亚家族，Noxa属于第三类。
MDM2和p53的作用机制
泛肽化是蛋白质代谢中的一个广泛应用 的降解手段。Mdm2是泛肽化所涉及的 E1、E2、E3三类酶中的E3，同属于泛 肽连接酶。而E3家族中包括Mdm2在内 的一些酶具有可自身泛肽化的特性而使 自身被蛋白酶降解。
Mdm2可将p53泛肽化，而使其被蛋白酶 体降解。
可能的机制
显性正突变是指两个野生型p53均变为突 变型p53基因，全部功能丧失；
显性负突变是是指存在一个突变型p53基 因，突变型p53基因产物不仅本身无活性， 而且能与另一野生型p53基因产物结合形 成多聚体，使野生型p53的功能也丧失。
错义突变
核苷酸的突变改变了氨基酸的编码
蛋白质发生改变 功能的改变/结构的改变
PUMA和p53
PUMA，p53（上调的凋亡调控因子，the p53 upregulated modulator of apoptosis)
PUMA的启动子含有两个保守的p53结合位点， BS1和BS2，其中BS2是p53的主要反应元件。 PUMA还包含一个Bcl-2同源3结构域(BH3)，这 个结构域在Bcl-2家族中的许多凋亡因子中都存 在。
细胞凋亡
P53
调节
－
DNA复制
P21
Rb-E2F
－ －
Rb-P+E2F
CyclinA-CDK2 CyclinB-CDC2
G1期阻滞 DNA合成
S期
M期G2期
五、P53 基 因 异 常 与 肿 瘤
P53基因缺失和突变是许多肿瘤发生的 原因之一。
突变频率50～60％。 突变热点（hot spots)：5~8外显子
p53可以直接激活Noxa转录激活并促使细胞 凋亡，不需要Bax的存在。免疫共沉淀实验 表明Noxa与Bcl-2, Bcl-XL之间存在相互作用。
P53与其上、下游事件 的关系如下
细胞
DNA损伤
P53
突变P53
G1期停滞
无G1期停滞
细胞凋亡
修复
S期
复制受损DNA 变异
细胞死亡
恶化
DNA损伤