肿瘤发生的分子机制

肿瘤发生的分子机制

肿瘤

从正常细胞转化成癌细胞，再从单个或少量癌细胞发展成为具有临床意义的肿瘤，是一个漫长的过程。肿瘤的发生是环境因素与机体因素相互作用、多基因参与、经多阶段发展的结果。

第一节肿瘤发生发展概述

一、肿瘤发生的多阶段性学说

化学致癌过程是一个多阶段的过程，多阶段理论认为肿瘤的发生发展可分为启动（initiation）、促进（promotion）、进展（progression）和转移（metastasis）等阶段。

二、肿瘤的克隆源性和肿瘤异质性

克隆（clone）是指单个细胞经无性繁殖而形成具有相同基因型的细胞群体。多数研究表明人类肿瘤为单克隆起源，也存在肿瘤的多克隆起

源。

肿瘤的异质性（heterogeneity）是指肿瘤发生发展过程中产生在形态、核型、免疫表型、生化产物、增殖能力、分化程度、侵袭和转移能力以

及药物敏感性等方面具有各自细胞学特征的肿瘤细胞亚群。

第二节肿瘤病因学

肿瘤的病因包括环境因素（外因）和机体自身因素（内因）两大方面。环境致癌因素可分为化学致癌因素、物理致癌因素、以及生物致癌因素三大类，机体自身因素包括遗传、免疫、内分泌和代谢以及精神神经等因素。

一、化学致癌因素

化学致癌物（chemical carcinogen）引起肿瘤约占人类肿瘤病因的80％，是最主要的导致肿瘤发生的环境因素。

共同特点：①化学致癌物的致癌作用具有剂量和时间效应；②不同化学致癌物同时或先后作用于机体可出现累积、协同或拮抗等不同效应；③化学致癌物所造成的细胞遗传性损伤可通过细胞分裂遗传到子代细胞；④大多数化学致癌物本身并不直接致癌，在体内经过生物转化，所形成的衍生物具有致癌作用的，称为间接致癌物（indirect carcinogen）。

（一）化学致癌物的分类

1. 芳烷化剂（aralkylating agents）：其代表性的是多环芳烃类（polycyclic

aromatic hydrocarbons，PAH)，多环芳烃类是迄今已知致癌物中数量最多、分布最广、对人类健康威胁最大的一类环境化学致癌物。如图。

多环芳烃类属于间接致癌物。广泛存在于汽车废气、香烟烟雾、厨房油烟、焦油、煤烟、沥青、工业废气及薰烤食物中。多环芳烃类侵入途径有吸入、食入、经皮吸收。与该类物质经常接触者易除患皮肤癌和肺癌等肿瘤，还可能患食道癌和胃癌。

2.芳基异羟肟胺类（arylhydroxylamines）。具有代表性的是芳香胺（aromatic amines，AA）（如联苯胺、2-萘胺）和芳香酰胺（如2-乙酰氨基芴），是一类含有苯环与氮原子的化合物。致癌芳香胺化合物是一种间接致癌物。广泛存在于各种染料、杀虫剂、除草剂、塑料和橡胶之中。易诱发泌尿系统的癌症（膀胱癌、输尿管癌、肾癌）。

3、烷化剂（alkylating agents）

（1）亚硝胺类（nitrosamines，NA）。亚硝胺类致癌作用强，包括亚硝胺和亚硝酰胺两类。亚硝酸盐是亚硝胺类化合物的前体物质。亚硝酸盐主要来源于食物中。摄入较多的亚硝胺能引起消化系统、肾脏等多种器官的肿瘤。如食管癌、胃癌、肝癌等多器官肿瘤。

（2）黄曲霉毒素（aflatonxin，AF）。一些植物和真菌毒素也属于烷化剂。其中最著名的是黄曲霉毒素。AF主要诱发肝癌，胃癌、肾癌、泪腺癌、直肠癌、乳腺癌，卵巢及小肠等部位的肿瘤，还可出现畸胎。

（3）氯乙烯：氯乙烯化学式为CH2CHCl，是卤代烃的一种，工业上大量用作生产聚氯乙烯（PVC）的单体。氯乙烯是一种间接致癌物。主要表现为神经系统、骨骼和肝脏的毒性反应。

（4）苯：苯是一种略带芳香味的有机溶剂，做皮鞋用的胶、多种油漆和装修涂料中的溶剂，都含有苯。也可作为有机化学合成中常用的原料，用来制造农药、塑料、洗涤剂等。

（5）丁二烯：1,3-丁二烯简称丁二烯，是分子式为C4H6的有机化合物，一种重要的化工原料，可用于制造合成橡胶（丁苯橡胶、顺丁橡胶、丁腈橡胶、氯丁橡胶、ABS树脂）。可引发肺癌。

4. 有机农药：有机氯主要诱发肝癌，有机磷可致乳腺和卵巢癌，有机氮与淋巴癌有关。

5. 无机致癌物无机化合物（inorganic componds）包括铬、镉、砷、镍、

铍等金属元素及其化合物等，可通过职业性暴露、环境污染或食物摄人等途径进入人体。

（二）化学致癌物作用机制

1、DNA损伤

（1）DNA加合物的形成：化学致癌物与DNA形成加合物是启动致癌作用的一个重要特征，鸟嘌呤是最常见受到攻击的部位。

（2）与癌基因和抑癌基因的作用

（3）诱导表观遗传学改变

2. 蛋白质加合物的形成

二、物理致癌因素

（一）物理致癌因素分类

1、电离辐射

电离辐射是一切能引起物质电离的辐射总称。人工辐射已遍及各个领域，如核工业系统、农业照射、医学诊断治疗等。主要可导致造血障碍、白血病和各种实体瘤、以及胎儿死亡和畸形等。

2、非电离辐射

紫外线（ultraviolet，UV）照射及日光长期暴晒可引起人或动物的皮肤癌，且肿瘤发生率与累积暴露剂量有关。着色性干皮病患者在紫外线照射下更易导致皮肤癌。

3、长期的热辐射

可导致皮肤癌和软组织肿瘤。

（二）物理致癌机制

电离辐射致癌的主要机制包括对DNA的直接解离或形成氧自由基间接破坏DNA结构，造成DNA断裂、缺失以及异位等，诱导一系列癌基因的活化或抑癌基因的失活而导致细胞癌变。

三、生物致癌因素

（一）肿瘤病毒分类

肿瘤病毒分为DNA肿瘤病毒（DNA oncovirus）和RNA肿瘤病毒（RNA oncovirus）两大类。

1. DNA肿瘤病毒与人类肿瘤发生密切相关的DNA病毒主要有以下3种。

①Epstein-Bar病毒（EBV）：EB病毒（epstein-barr virus，EBv），又称人类疱疹病毒（Human herpesvirus 4 (HHV-4)）。它主要感染人类口咽部的上皮细胞和B淋巴细胞。主要与人类四种肿瘤有关：Burkitt's淋巴瘤、鼻咽癌、免疫缺陷患者（如HIV感染患者）中的B-细胞淋巴瘤、霍奇金病(Hodgkin’s disease)。②